專利名稱：Raf抑制劑化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，用于制備所述化合物的方法以及所述化合物在治療中的用途。更具體地來說，本發(fā)明涉及適用于抑制Raf激酶和用于治療由Raf激酶介導(dǎo)的病癥的某些取代的化合物。
背景技術(shù)：
Raf/MEK/ERK通路對于細胞存活、生長、增殖和腫瘤發(fā)生而言是關(guān)鍵性的。Li，Nanxin 等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment. ” Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三種同工型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在這三種同工型中，研究顯示B-Raf起主要的MEK激活劑的作用。B-Raf是人類癌癥中最常突變的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于臨床前靶標確認、流行病學(xué)和成藥性的抗癌治療的一種優(yōu)良靶標。正在開發(fā)用于抗癌治療的B-Raf的小分子抑制劑。Nexavar (甲苯磺酸索拉非尼)是一種多激酶抑制劑(包括抑制B-Raf)，且被批準用于治療患有晚期腎細胞癌和不可切除的肝細胞癌的患者。其它Raf抑制劑也已被公開或已進入臨床試驗，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制劑也是已知的，參見例如，美國專利申請公布2006/0189627、美國專利申請公布2006/0281751、美國專利申請公布2007/0049603、美國專利申請公布2009/0176809、國際專利申請公布WO 2007/002325、國際專利申請公布WO 2007/002433、國際專利申請公布WO 2008/028141、國際專利申請公布WO 2008/079903、國際專利申請公布WO 2008/079906和國際專利申請公布WO2009/012283。國際專利申請公布WO 2006/066913、國際專利申請公布WO 2008/028617和國際專利申請公布WO 2008/079909也公開了激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面中，本發(fā)明涉及的化合物是Raf激酶的抑制劑，特別是B-Raf抑制劑。某些過度增殖性病癥是以Raf激酶功能的過度活化為特征，例如，以蛋白突變或過度表達為特征。因此，本發(fā)明化合物適用于治療過度增殖性病癥，諸如癌癥。更具體來說，本發(fā)明的一個方面提供式I化合物
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X是CR7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素或C1-C3烷基；R4是任選被0H、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C3-C4環(huán)烷基或任選被0H、鹵素或C3-C4環(huán)烷基取代的C1-C6烷基；R5是氫或C1-C3烷基；R6是氫或NRwR11 ；R7是氫；RW是氫；并且Rn是氫、C1-C3烷基、(Ctl-C3烷基)C3-C6環(huán)烷基、(Ctl-C3烷基)苯基、(Ctl-C3烷基)3-6元雜環(huán)基或(Ctl-C3烷基)5-6元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基和雜芳基任選被Cj-3燒基或齒素取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素或C1-C3燒基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中式I的殘基
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1、R2和R3是F。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1是F且R2是Cl并且R3是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1是Cl且R2是F并且R3是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1是F且R2是甲基并且R3是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1是甲基且R2是F并且R3是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基、乙基、丙基、丁基、異丁基、-CH2C1、_CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、環(huán)丙基甲基、苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣代-3- 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3^ -NHCH2CH2CH3^ -N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的化合物，其中R4是環(huán)丙基、丙基、丁基、異丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、_CH2CH2CF3、環(huán)丙基甲基、_NHCH2CH2CH3、-N (CH3) CH2CH3^-N (CH3) 2或吡咯烷。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2F15
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的化合物，其中R4是丙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項所述的化合物，其中R5是氫或甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的化合物，其中R5是氫。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R6是氫或NRiqR11；R10是氫；Rn是氫、C1-C3 烷基、(Ctl-C3 烷基)OR13、(C0-C3 烷基)C3-C6 環(huán)烷基、(Ctl-C3 烷基)苯基、(Ctl-C3 烷基)3-6元雜環(huán)基或(Ctl-C3烷基)5-6元雜芳基，任選被CV3烷基或齒素取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項所述的化合物，其中R6是NRkiR11;R1(I是氫；并且R11是氫、C1-C6 烷基、(Ctl-C3 烷基)OR13、(C0-C3 烷基)C3-C6 環(huán)烷基、(Ctl-C3 烷基)苯基、(Ctl-C3 烷基)3-6元雜環(huán)基或(Ctl-C3烷基)5-6元雜芳基，所述基團任選被CV3烷基或齒素取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項所述的化合物，其中R6是氫、NH2、-NHCH3>-NHCH2CH.3、-NHCH2CH2CH3^ -NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2OH, -NH(環(huán)丙基)、-NH (環(huán)丁基)、-NHCH2 (苯基)、-NH (4-氟苯基)、-NH (4-氯苯基)、_NHNH2、-NH (I-甲基-IH-吡唑-3-基)、-NH (四氫呋喃-3-基)或-NHCH2CH2 (6-嗎啉代)。
26.根據(jù)權(quán)利要求I或3-25中任一項所述的化合物，其中R7是氫。
27.選自以下的式I化合物
28.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
29.預(yù)防或治療由b-Raf調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
30.預(yù)防或治療癌癥的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物單獨施用或與具有抗癌性質(zhì)的一種或多種其它化合物組合施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是肉瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是癌。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌是鱗狀細胞癌。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌是腺瘤或腺癌。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣疾病、淋巴樣疾病、毛細胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸_直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金氏病或白血病。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物，其用于治療。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物，其用于治療過度增殖性疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物作為b-Raf抑制劑在制備用于治療進行癌癥治療的患者的藥物中的用途。
40.用于治療過度增殖性疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物。
41.用于治療癌癥的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的化合物。
全文摘要
式I化合物適用于抑制Raf激酶。本申請公開了使用式I化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽進行體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細胞的此類病癥或相關(guān)病理學(xué)病狀的方法。
文檔編號A61P35/00GK102666498SQ201080038238
公開日2012年9月12日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者I.阿利亞加斯, J.岡茲納, J.魯?shù)婪? R.普爾克, S.格拉德爾, S.馬蒂厄, 文朝陽 申請人:健泰科生物技術(shù)公司