專利名稱：作為jak受體和蛋白酪氨酸激酶抑制劑的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶的抑制劑的化合物，以及涉及用于治療的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、包括給需要其的患者施用有效量的所述化合物的治療治病的方法以及所述化合物在制備藥劑中的用途。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及作為蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶、還稱為JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2 的抑制劑的新化合物。所述化合物可用于治療與Janus激酶活性相關(guān)的疾病，包括例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、酒渣鼻、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、哮喘、癌癥、自身免疫性甲狀腺病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性以及其它自身免疫性疾病和其中免疫抑制將被期望(例如在器官移植中)的適應(yīng)癥。蛋白酪氨酸激酶是催化三磷酸腺苷的末端磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物中的酪氨酸殘基的酶家族。蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸殘基的磷酸化導(dǎo)致調(diào)控各種細胞內(nèi)過程如免疫系統(tǒng)細胞的生長、分化和活化的細胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于T-細胞和B-細胞以及其它免疫系統(tǒng)細胞如單核細胞和巨噬細胞的活化在很多炎性病癥和其它免疫系統(tǒng)障礙(如自身免疫性疾病) 中有牽涉，所以蛋白酪氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)顯示是一種吸引人的管理炎性疾病的途徑。已經(jīng)識別了大量蛋白酪氨酸激酶，它們可以是受體蛋白酪氨酸激酶如胰島素受體或非受體蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2在免疫應(yīng)答中所涉及的細胞的增殖和功能的細胞因子依賴性調(diào)控中起重要作用。它們在響應(yīng)于經(jīng)由受到白細胞介素受體的刺激所進行的酪氨酸磷酸化的活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中是關(guān)鍵的。雖然JAK1、JAK2和 Κ2是遍在表達的，但是JAK3在造血細胞中優(yōu)勢表達。JAKl在生物應(yīng)答的介導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，JAKl是廣泛表達的，其與數(shù)種主要的細胞因子受體家族相關(guān)聯(lián)。它在通過IL-2受體家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和 IL-21R)、IL-4受體家族(IL-4R、IL-13R)、gpl30受體家族的成員和II類細胞因子受體進行的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中有牽涉。JAK2在通過數(shù)種單鏈受體(包括Epo-R、GHR、PRL-R)、IL_3受體家族、gpl30受體家族和II類受體細胞因子家族進行的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中有牽涉。因此，JAK2在Ep0、IL-3、GM-CSF、
的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。JAK2敲除小鼠顯示出胚胎致死表型。JAK3在通過采用I型細胞因子受體家族(例如IL-2、IL_4、IL_7、IL_9、IL-15和 IL-21)的共有γ鏈的受體進行的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中有牽涉。XSCID患者群體已經(jīng)被識別出具有降低水平的JAK3蛋白質(zhì)或具有共有γ鏈的遺傳缺陷，這提示免疫抑制應(yīng)當起因于經(jīng)由JAK3 途徑的信號阻斷。動物研究已經(jīng)提示，JAK3不僅在B和T淋巴細胞成熟中起關(guān)鍵作用，而且JAK3對于維持T細胞功能是組成性需要的。經(jīng)由這種新機制的免疫活性的調(diào)控可證明在治療T細胞增殖性障礙如免疫系統(tǒng)疾病、特別是自身免疫性疾病中是有用的。TYK2在I型干擾素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中有牽涉。已經(jīng)記載了具有 Κ2缺陷的人類患者，該患者患有特征為高-IgE-樣綜合征的原發(fā)性免疫缺陷疾病并具有病毒、細菌和真菌所致的多個機會致病菌感染。因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)11-23在很多慢性炎性病癥中起重要作用，所以 Κ2抑制劑理所當然地在治療受IL-23影響的疾病中可以是非常有效的。因此，Janus激酶的抑制劑被預(yù)期在治療其中牽涉這些激酶的炎性和非傳染性自身免疫性疾病中顯示出功效。還可以理解，本發(fā)明的化合物可用作其它激酶如負責T、B和其它免疫細胞中受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的 Src 家族激酶(Src, Yes、Fyn、Lyn, Fgr、Blk、Lck 和 / 或 Hck) ；Raf-I/ Ras ；MAP激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；負責免疫細胞活化的Syk和ZAP70激酶的抑制劑。W01999065908A1、W01999065909A1 和 W02001042246A2 公開了作為蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3的抑制劑和可作為免疫抑制劑用于治療的吡咯并[2，3_d]嘧啶化合物。W02003022214A3公開了用于治療血栓形成的哌嗪和高哌嗪化合物。W02004035740A3公開了調(diào)節(jié)IL-12生成的芳香族雙雜環(huán)。W02004099205A1公開了作為激酶抑制劑的氮雜吲哚化合物。WO 2005112938A3公開了 IL-12生成的二鹽氮-雜芳基抑制劑。W02005051393A1公開了通過施用吡咯并[2，3_d]嘧啶化合物來治療動脈粥樣硬化的方法。W02005060972A2公開了采用吡咯并[2，3_d]嘧啶化合物來治療或預(yù)防慢性、急性或超急性器官移植排斥的方法。W02006096270A1公開了可用作蛋白激酶抑制劑的吡咯并嘧啶。W02006069080A2公開了可用于治療與Janus激酶活性相關(guān)的疾病的吡咯并[2， 3-d]吡啶-4-基胺和吡咯并[2，3b]嘧啶-4-基胺。W02006127587A1公開了可用作蛋白激酶抑制劑的吡咯并嘧啶。W02007077949A1公開了可用于治療或預(yù)防各種免疫疾病的雜環(huán)Janus激酶3抑制劑。W02007117494A1公開了可用作Janus激酶抑制劑的脫氮雜嘌呤。W02007104944A1公開了具有HSP90抑制活性和可用于治療尤其是癌癥的吡咯并嘧啶衍生物。W02008128072A3公開了作為AXL激酶抑制劑可用于治療癌癥或過度增殖性障礙的雜環(huán)化合物。W02009021169A2公開了可用作激酶抑制劑的雜環(huán)化合物。US2004/0058922A1公開了作為蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3的抑制劑和可作為免疫抑制劑用于治療的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。US2005/0130954A1公開了用于治療過度增殖性疾病如癌癥的AKT蛋白激酶抑制劑。US2006/0189638A1公開了 4_哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物以及它們用于例如治療過度增殖性障礙的用途。發(fā)明_既述本發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，一類新化合物對Janus激酶受體JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2中的一種或多種呈現(xiàn)出高的抑制活性。還可以理解，本發(fā)明的化合物可用作其它激酶如負責T、B和其它免疫細胞中受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的 Src 家族激酶(Src, Yes、Fyn、Lyn, Fgr、Blk、Lck 和 / 或 Hck) ；Raf-I/ Ras ；MAP激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；負責免疫細胞活化的Syk和ZAP70激酶的抑制劑，照此在治療其中牽涉這些激酶的炎性和非傳染性自身免疫性疾病中顯示出功效。與已知的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物相比，本發(fā)明的化合物可以具有改善的藥物動力學性質(zhì)如改善的溶解性和吸收、減少的有害副作用和降低的代謝穩(wěn)定性。一些本發(fā)明的化合物的特定優(yōu)點是它們顯示出高的系統(tǒng)清除率。因此，本發(fā)明涉及通式I化合物
權(quán)利要求
1.通式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rto和Ra在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基_、鏈烯基_、炔基_、環(huán)烷基_、雜環(huán)基_、芳基-和雜芳基-；其中所述的烷基_、鏈烯基_、炔基_、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基-或雜芳基-任選被取代一次或多次，其中取代基選自鹵素、氰基、羥基、三氟甲基和-NH2。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中A是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項的化合物，其中A是，其中&是H、氰基、-CONH2、C1^6-烷基、C3_6-環(huán)烷基、C2_6_雜環(huán)基和R6a-O ；其中R6a是氫；或者R6a選自CV6-燒基、C3_6-環(huán)烷基、C2_6-雜環(huán)基、C6_1(1-芳基-和C2_8-雜芳基_，它們各自可以任選被一個或多個R6b取代；R6b選自氰基、羥基、氧代基、-SO2NH2, -CONH2, C1^6-烷基、C3_6-環(huán)烷基、C2_6_雜環(huán)基、 R6bl0-、R6blS-、(R6bl) 2N-、R6m-C ( = 0)-、(R6bl) 2N_C( = 0)-, R6bl-C ( = 0) N (R6bl)-、R6blO-C (= 0) N (R6bl)-, (R6bl) 2N-C( = 0) N (R6bl)-, (R6bl) 2N_C( = 0)0-、(R6bl) 2N_S( = 0)2-、R6bl-S (= 0) 2N (R6bl)-、芳基_、芳基氧基_、雜芳基-和雜芳基氧基-；R6bl在每次出現(xiàn)時獨立地選自Cp6-烷基、C3_6-環(huán)烷基、C2_6-雜環(huán)基、C6,-芳基-和 C2-S-雜芳基_ ；或者在其中兩個與相同N連接的情況中，它們可以與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A是C-R6，其中&是H、氰基、羥基、-CONH2,C1^6-烷基、c3_6-環(huán)烷基、c3_6-雜環(huán)基或R6a-O,其中R6a是Cp6-烷基或c3_6-環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2和4-5任一項的化合物，其中&是H或R6a-O,其中R6a是C^6-烷基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中m是0。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中η是2或4。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中η是2。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中禮、R2和&獨立地選自氫、鹵素、氰基、-SANH2、-SONH2 和 CONH2 ；或者隊、Ii2和&獨立地選自Cp6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-、C3_6-環(huán)烷基-Cu-烷基-、C2_6-雜環(huán)基-、C2_6_ 雜環(huán)基-C1^6-烷基-、Rla0-L-、(Rla) 2N-L-、RlbO-C ( = 0) _L、(Rlb) 2N_C ( = 0) -L-、 Rlb-C ( = 0) N (Rlc)-L-、RlbO-C ( = 0) N (Rlc) -L-, (Rlb) 2N_C( = 0) N (Rlc) -L-,Rlb-C ( = 0) O-L-, (Rlb) 2N-C( = 0)0-L-、(Rlb) 2N-S( = 0)2-L-、Rlb-S( = 0)2N (Rlc)-L-,RlbO-S ( = 0)2N (Rlc) _L_、 (Rlb) 2N-S ( = 0) 2N (Rlc) -L-、(Rlb) 2N-S ( = 0) 20_L_、芳基-、芳基烷基 _、芳基環(huán)烷基 _、芳基氧基_、芳基氧基烷基_、芳基氧基環(huán)烷基_、雜芳基_、雜芳基烷基_、雜芳基環(huán)烷基、雜芳基氧基_、雜芳基氧基烷基-和雜芳基氧基環(huán)烷基_，它們各自可以任選被一個或多個Rld取代；其中Rla是氫或CV6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-、C2_6-雜環(huán)基-或C6,-芳基；Rlb和禮。在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-、C3_6-環(huán)烷基-CV6-烷基-、c2_6-雜環(huán)基_、C2_6-雜環(huán)基-Cu-烷基-、C6,-芳基-和C2_8-雜芳基_，它們各自可以任選被一個或多個Rle取代；或者在其中兩個Rlb或兩個禮。與相同N連接的情況中，它們可以與它們所連接的N原子一起形成可以任選被一個或多個Rle取代的雜環(huán)；Rld和Rle在每次出現(xiàn)時獨立地選自氰基、羥基、氧代基、-S&NH2、-CONH2, C1^6-烷基 _、C3_6-環(huán)烷基 _、C2_6-雜環(huán)基 _、RlfO-L-, RlfS-L-、(Rlf)2N-L-, (Rlf) 2N_C( = 0) -L-, Rlf-C ( = 0) N (Rlf)-L-、RlfO-C ( = 0) N (Rlf)-L-、(Rlf) 2N_C( = 0) N (Rlf)-L-、(Rlf) 2N_C( = 0)O-L-、(Rlf) 2N-S ( = 0)2-L-、Rlf-S ( = 0)2N (Rlf)-L-、RlfO-S ( = 0)2N (Rlf)-L-、(Rlf) 2N_S(= 0)2N (Rlf) -L-；并且Rlf在每次出現(xiàn)時獨立地選自Cp6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-、C2_6_雜環(huán)基_。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中禮、R2和&獨立地選自氫、鹵素、氰基、-SANH2、-SONH2 和 CONH2 ；或者禮、&和&獨立地選自CV6-烷基_、C3_6-環(huán)烷基-、C2_6_雜環(huán)基_、RlaO-L-, (Rla)2N-L-, RlbO-C ( = 0)-L、(Rlb) 2N-C( = 0)_L_、Rlb-C ( = 0) N(Rlc)-L-、RlbO-C ( = 0) N (Rlc)-L-、(Rlb) 2N-C( = 0) N (Rlc)-L-、(Rlb) 2N_C( = 0)0_L-、(Rlb) 2N_S( = 0) 2_L_、Rlb-S (= 0)2N (Rlc) -L-,RlbO-S ( = 0)2N (Rlc)-L-, (Rlb) 2N_S( = 0)2N (Rlc)-L-, (Rlb) 2N_S( = 0)20_L-，它們各自可以任選被一個或多個Rld取代；其中Rla是氫或CV6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-、C2_6-雜環(huán)基-或C6,-芳基；Rlb和禮。在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-、C3_6-環(huán)烷基-CV6-烷基-、C2_6_雜環(huán)基_、C2_6-雜環(huán)基-CV6-烷基-、C6,-芳基-、C2_8-雜芳基-，它們可以任選被一個或多個Rle取代；或者在其中兩個Rlb或兩個禮。與相同N連接的情況中，它們可以與它們所連接的N原子一起形成可以任選被一個或多個Rle取代的雜環(huán)；Rld和Rle在每次出現(xiàn)時獨立地選自氰基、羥基、氧代基、-S&NH2、-CONH2, C1^6-烷基 _、C3_6-環(huán)烷基 _、C2_6-雜環(huán)基 _、RlfO-L-, RlfS-L-、(Rlf)2N-L-, (Rlf) 2N_C( = 0) -L-, Rlf-C ( = 0) N (Rlf)-L-、RlfO-C ( = 0) N (Rlf)-L-、(Rlf) 2N_C( = 0) N (Rlf)-L-、(Rlf) 2N_C( = 0) O-L-、(Rlf) 2N-S ( = 0)2-L-、Rlf-S ( = 0)2N (Rlf)-L-、RlfO-S ( = 0)2N (Rlf)-L-、(Rlf) 2N_S(= 0)2N (Rlf) -L-；并且Rlf在每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-和C2_6-雜環(huán)基_ο
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中隊是氫或Rlb0-C(= 0)-L，其中Rlb是C^6-焼基_O
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R1是氫。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中&選自氫、鹵素和Cp6-烷基-。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中&是氫。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中&選自氫、(Rla)2N-L-、(Rlb)2N-C(= 0) -L-和 Rlb-C ( = 0) N (Rlc) -L-，其中 Rla 是氫，且 Rlb 和 Rle 選自 C^6-烷基-、C6_1(1-芳基-和-雜芳基-。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中&是氫。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R3是共價鍵或Cu-烷基或C"-雜烷基，它們可以任選被一個或多個R3a取代，其中R3a在每次出現(xiàn)時獨立地選自氰基、羥基、 氧代基、-NH2、-SO2NH2, -CONH2、烷基 _、環(huán)烷基 _、雜環(huán)基 _、R3bO-L-、R3bS-L-、(R3b)2N-L-, R3b-C ( = 0) -L-, R3bO-C ( = 0) -L-, (R3b) 2N-C( = 0) -L-, R3b-C ( = 0) N (R3e)-L-、R3bO-C (= 0) N (R3c)-L-、(R3b) 2N-C( = 0) N (R3c)-L-、(R3b) 2N_C( = 0) 0_L_、R3b-S ( = 0) 2_L_、R3bO-S (= 0)2-L-、(R3b) 2N-S( = 0)2-L-、R3b-S ( = 0)2N (R3c)-L-, R3bO-S ( = 0)2N (R3c)-L-、(R3b) 2N_S(= 0)2N(R3c) -L-, R3b-S ( = 0)20-L-、R3bO-S ( = 0)20_L-、(R3b) 2N_S( = 0)20_L-；其中 Ra3 在每次出現(xiàn)時獨立地選自Cp6-烷基-、C3_6-環(huán)烷基-和C2_6-雜環(huán)基-。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述的η個R3連同哌嗪環(huán)和它們所連接的環(huán)原子
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物， 一起形成選自如下的結(jié)構(gòu)
21.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中&是氫或Cp6-烷基-
22.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R4選自
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R4選自
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的化合物，其中X是0。
25.根據(jù)權(quán)利要求22或23的化合物，其中X是S。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-25任一項的化合物，其中Y是0。
27.根據(jù)權(quán)利要求22-25任一項的化合物，其中Y是NR7。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R7是氫。
29.根據(jù)權(quán)利要求22- 任一項的化合物，其中( 選自CV6-烷基、C2_6-鏈烯基、C2_6_炔基、RG2a0-L-、RG2a-C( = 0)-L-, Rc2aO-C ( = 0)_L_、(RG2a)2N_C( = 0)_L_ 和 Rc2a-S ( = 0)2_L_ ； 它們各自可以任選被一個或多個&取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求22- 任一項的化合物，其中G1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、噴哚基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、噻吩基、喹喔啉基、苯并[b] 噻吩基、四氫呋喃基、5，6_ 二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩基和四氫噻喃基；它們各自可以任選被一個或多個&取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求22-30任一項的化合物，其中Rc選自氟、氯、溴、碘、氰基、氧代基、-S&NH2、-CONH2, C1^6-烷基、CV6-鹵代烷基、CV6-氰基烷基、RcaO-L", RcaO-C ( = 0) -L-, Rca-C ( = 0)-L-、(Rea)2N-C ( = 0)-L-、苯基-或吡啶基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中Rto是氫或者選自Cp6-烷基和苯基-，它們可以被鹵素或三氟甲基取代一次或多次。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中L是共價鍵。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-32任一項的化合物，其中L是Cp6-烷基。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，所述化合物選自 [3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮，吡啶-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，吡啶-4-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，2-吡啶-3-基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙酮，聯(lián)苯-4-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，聯(lián)苯-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_基]-(四氫-呋喃-3-基)_甲酮，2-{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷_4_羰基]-苯基}_丙腈，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-甲酸叔丁基3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_硫代羥酸異丁基-酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_硫代羥酸芐基酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-甲酸2-甲氧基-乙基酯，(1，1- 二氧代-六氫-1 λ * 6 * -噻喃-4-基)-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，2-(1!1-吲哚-3-基)-1-[7-(7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_ 基)-4，7-二氮雜螺[2. 5] 辛烷-4-基]-乙酮，4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈， (1H-吲哚-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烷-1-磺酸酰胺，{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯基}_乙腈，吡嗪-2-基_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_基]-(3-三氟甲基苯基)-甲酮，2-吡啶-4-基-1-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙酮，[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_基]-(四氫呋喃-2-基)_甲酮，4-[7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)己酮，\3,3,3-三氟-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮，3-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈，苯并[b]噻吩-2-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，苯基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_基]-甲酮，4，4，4-三氟-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-丁烷-1-酮，[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷_8_硫代羰基]-氨甲酸乙基酯，1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷_8_基]-丙烷-1-酮，4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羰基]-芐腈，2-苯基-1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮，苯基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮，N-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-乙基}-乙酰胺，4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈，(1H-吲哚-6-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，3-甲磺?；?1-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮，2-環(huán)戊基-1_[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-乙酮，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_8_硫代羥酸 (3-甲氧基丙基)_酰胺，·3，3，3_ 三氟-1-[3-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-丙烷-1-酮，2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-N- (3-三氟甲基苯基)-苯甲酰胺，吡啶-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，1-{4-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-哌啶-1-基}_乙酮，3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈，7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸環(huán)己基酰胺，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷_8_硫代羥酸 (2-氧代四氫呋喃-3-基)-酰胺，[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮，4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷_4_羰基]-苯甲酰胺，1-{2-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-吡咯烷-1-基}_乙酮，4-[8-(丙烷-1-磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_3_基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸乙基酯，3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基]-丙腈，3-氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙腈，(1H-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮，5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-IH-吡啶-2-酮，吡啶-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸芐基酯，3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_甲酸丙-2-炔基酯，5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-甲腈(5,6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲酮(4-甲基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮4-{2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙?；鶀-苯磺酰胺4-{1，1-二氟-2-氧代-2-[7-(7!1-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈4-{1，1_二氟-2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-乙基}-芐腈2-氟-5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-乙基}_芐腈{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯氧基}_乙腈{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯氧基}_乙腈(4- {2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-苯氧基)-乙腈(3-{2_ 氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-苯氧基)-乙腈5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷_8_羰基]-噻吩-2-甲腈(3-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(6-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(5-甲基-吡嗪-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮苯并[b]噻吩-2-基-[9-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_6，9_ 二氮雜-螺[4. 5] 癸烷-6-基]-甲酮3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-磺?；谆鵠-芐腈3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_磺?；谆鵠-芐腈4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_磺?；谆鵠-芐腈4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-磺酰基甲基]-芐腈苯并[b]噻吩-2-基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮 1-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-環(huán)丙烷甲腈苯并[b]噻吩-2-基-[7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮苯并[b]噻吩-2-基-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-哌嗪-1-基]-甲酮 1-[4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-環(huán)丙烷甲腈 1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲酸1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲酸氰基甲基-甲基-酰胺1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲酸(2-氰基-乙基)_甲基-酰胺1-{1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷羰基}_吡咯烷-3-甲腈7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-甲酸丁 -2-炔(3-甲基-噻吩-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(5-甲基-噻吩-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮3-氟-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-芐腈N- (4- {4- [2- (4-氰基-苯基)-乙?；鵠-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酰胺{3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-哌啶-ι-基}_乙腈3- {3- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-哌啶-1-基}_丙腈N- (4- {4- [2- (4-氰基-苯基)-乙?；鵠-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺3-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-哌啶-1-基}_丙腈N- (4- {4- [2- (4-氰基-苯基)-乙?；鵠-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酰胺異喝唑-5-甲酸G-{4-[2-(4-氰基-苯基)-乙?；鵠-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-酰胺乙酸(4- {4- [2- (4-氰基-苯基)-乙?；鵠-4,7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨甲酰基)-甲基酯2-(3-甲磺?；?苯基)-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-乙酮2-氯-5-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺2-氯-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺N-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺茚滿-1-基_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮苯并[b]噻吩-5-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮2-(4-甲磺?；?苯基)-l_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-乙酮(5-甲氧基-噻吩-3-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-2-噻吩-2-基-乙酮(5-氟-6-甲基-IH-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮(4-羥基甲基-噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮1-{4-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷 _8_ 羰基]-噻吩-2-基}-乙酮2-{2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)戊烷甲腈4-{2-氧代-2-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈4-氧代-4-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丁腈1-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲腈4-[7-(5_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-[7-(5_甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈[7- (5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-喹喔啉-2-基-甲酮4-{4- [2- (3-氰基甲基-苯基)-乙?；鵠-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯4- {4- [2- (4-氰基甲基-苯基)-乙酰基]-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯4- {4- [2- (3-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯4- {4- [2- (4-氰基-苯基)-乙酰基]-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯雙環(huán)[4. 2. 0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-7-基-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)_4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-茚滿-ι-酮2-氯-5-{2-氧代-2- [3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8- 二氮雜-雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-8-基]-乙氧基}-苯磺酰胺4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-乙?；鶀-芐腈2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羰基]-IH-吲哚-5-甲腈(5-甲磺?；?IH-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮(3-氟-4-甲磺?；?苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮雙環(huán)[4. 2. 0]辛烷-1(6)，2，4-三烯-7-基-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)_3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羰基]-茚滿-ι-酮2-(4-甲磺?；?苯基)-1-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-乙酮(3-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(5-氟-IH-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷 _8_ 基]-(1， 2，3，4_四氫-萘-1-基)-甲酮2-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺(5,6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮(5，7- 二氟-IH-吲哚-2-基)-[3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮1-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羰基]-IH-吡咯-2-磺酸酰胺1-甲基-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羰基]-IH-吡咯-3-磺酸酰胺4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丁烷-1-磺酸酰胺[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_基]-(四氫-呋喃-3-基)_甲酮3-[6_甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-{2-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈4-{2-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-芐腈4-[6_甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-芐腈1-[6_甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲腈4-[6-甲基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈N- {2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-乙酰胺2-苯基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙酮3-苯基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮(1-苯基-環(huán)丙基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-羥基甲基-苯基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丁酰胺(1H-吲哚-5-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-羥基-環(huán)己基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(1H-吲哚-4-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_基]-喹喔啉-2-基-甲酮(1H-苯并咪唑-5-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-喹啉-3-基-甲酮[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-喹啉-8-基-甲酮1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲腈(6-羥基-吡啶-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮4-氧代-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丁腈3-苯基-1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-基]-丙烷-1-酮苯并[b]噻吩-2-基-[3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8- 二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮2-(1Η-吲哚-3-基)-1-[3-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-乙酮2-吡啶-4-基-1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷-8-基]-乙酮2-吡啶-3-基-1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-乙酮 3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羰基]-芐腈4-氧代-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基]-丁酰胺{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-苯基}-乙腈N-{3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-丙基}_甲磺酰胺噴唑-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮聯(lián)苯-3-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮3-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-乙基}-芐腈4-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-乙基}-芐腈4，4，4-三氟-1-[3-(7!1-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-丁烷-1-酮4-氧代-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-丁腈(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(5-甲基-IH-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-IH-吲哚-5-磺酸酰胺1-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-IH-吡咯-2-磺酸酰胺1-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-IH-吡咯-3-磺酸酰胺N，N- 二甲基-4- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-2-噻吩-2-基-乙酮4- {2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-苯磺酰胺(5，7- 二氟-IH-吲哚-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-噻吩-2-甲腈(4-甲磺?；?3-吡咯烷-1-基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_4， 7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮5- {2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-噻吩-2-磺酸酰胺W-(丙烷-2-磺酰基)_苯基]_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮4-{3-氧代-3- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烯基}_苯磺酰胺5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-呋喃-2-磺酸酰胺5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-噻吩-3-甲腈(5-甲基-IH-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(5-氟-3-甲基-IH-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮W-(丙烷-2-磺酰基)_苯基]_[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮W-(丙烷-2-磺酰基)_苯基]_[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-N-噻吩-2-基甲基-苯磺酰胺1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-2-噻吩-2-基-乙烷-1，2-二酮(5-甲氧基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(5-丙基-噻吩-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(4-溴-5-甲基-噻吩-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-溴-5-乙基-噻吩-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮乙烷磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯基}-酰胺[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-噻吩-2-基-甲酮(2，3-二甲氧基-苯基)-[7-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(3，5-二甲氧基-苯基)-[7-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮苯并[b]噻吩-3-基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(5-苯基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-IH-吲哚-5-甲腈[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_ 基]-(5，6，7， 8-四氫-萘-2-基)-甲酮2-氟-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-氧代-3-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙腈苯基-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-甲酮口比啶-2-基-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮吡啶-3-基-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮吡啶-4-基-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮吡嗪-2-基_[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮4-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-芐腈(3-甲基-噻吩-2-基)-[7- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮{4-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯基}_乙腈(5-甲基-噻吩-2-基)-[7- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮苯并[b]噻吩-3-基-[7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮2-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-{2_氧代-2-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈2-{2-氧代-2-[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-芐腈[7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮\2，2_ 二甲基-3-氧代-3-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3.2. 1]辛烷-8-基]-丙腈苯基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮吡啶-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮吡啶-4-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮(3-甲基-噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮苯并[b]噻吩-3-基-[3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8- 二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羰基]-四氫-吡喃-4-甲腈2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-芐腈2-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-乙基}_芐腈[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮{2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_ 二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_2_羰基]-苯基}-乙腈苯基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]-甲酮吡啶-2-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_ 二氮雜-雙環(huán)[2.2.1] 庚-2-基]-甲酮吡啶-3-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1] 庚-2-基]-甲酮口比啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_ 二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1] 庚-2-基]-甲酮吡嗪-2-基-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_ 二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1] 庚-2-基]-甲酮4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_2_羰基]-芐腈3-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_2_羰基]-芐腈(3-甲基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán) [2.2. 1]庚-2-基]-甲酮1-[5-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_2_羰基]-環(huán)戊烷甲腈(1H-吲哚-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-甲酮{4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_ 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_2_羰基]-苯基}-乙腈(1H-吲哚-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-甲酮(5-甲基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán) [2. 2.1]庚-2-基]-甲酮(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-甲酮苯并[b]噻吩-3-基-[5- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-2，5- 二氮雜-雙環(huán) [2. 2.1]庚-2-基]-甲酮(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-甲酮(5-苯基-噻吩-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán) [2. 2.1]庚-2-基]-甲酮1-[5-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_羰基]-環(huán)丙烷甲腈2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_羰基]-IH-吲哚-5-甲腈2-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_2_羰基]-芐腈3-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_2_羰基]-芐腈4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_2_羰基]-四氫-吡喃-4-甲腈5-氧代-5-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-2，5- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-戊腈2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_羰基]-芐腈3-{2_氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2.1] 庚-2-基]-乙基}-芐腈4-{2_氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2.1] 庚-2-基]-乙基}-芐腈2-{2_氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2.1] 庚-2-基]-乙基}-芐腈4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-2，5- 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-丁腈{2-[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5_ 二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷_2_羰基]-苯基}-乙腈[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-苯基-甲酮苯并[b]噻吩-2-基-[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮4-[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-[7- (5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-芐腈(1H-吲哚-2-基)-[7- (5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮苯并[b]噻吩-3-基-[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-(5-苯基-噻吩-2-基)_甲酮2-[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-IH-吲哚-5-甲腈2-氟-4-[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-羰基]-芐腈5-[7-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈3-{2-[7-(5_甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-芐腈4-{2-[7-(5_甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮5-氧代-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-戊腈2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈{2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯基}_乙腈3-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-IH-吲唑-6-甲腈[7-(2-氨基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-吡嗪-2-基-甲酮4-[7-(2-氨基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-[7-(2-氨基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-芐腈[7-(2-氨基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-喹喔啉-2-基-甲酮(3-{2-[7-(2_ 氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈0-{2-[7-(2-氨基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈1-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲腈1-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮5-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈3-{2-[7-(2-氨基-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈4-{2-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈4-[7-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈[7- (5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮4-[7-(5_氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-芐腈3-[7-(5_氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-芐腈[7- (5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_基]-喹喔啉-2-基-甲酮(3-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈(4-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈1-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-(4-氟-苯基)_乙酮1-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮5-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈3-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈4-{2-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-芐腈4-[7-(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈[7- (5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-吡嗪-2-基-甲酮(3-{2-[7-(5_ 甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈(4-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-乙腈1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙烷甲腈2-(4-氟-苯基)-1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-乙酮1-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2- (4-三氟甲基-苯基)-乙酮5-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-5-氧代-戊腈3-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈4-{2-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-2-氧代-乙基}_芐腈4-[7-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-4-氧代-丁腈444-(1-氰基-環(huán)丙烷羰基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯4- {4-[2- (4-氟-苯基)-乙?；鵠-4,7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯4- {4- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-4,7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酯4-W-(4-氰基-丁?；?-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-6-甲酸甲基酯4-W-(4-氰基-丁?；?-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-7-基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-6-甲酸甲基酯(1H-吲哚-5-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷-8-基]-甲酮{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-苯氧基}-乙腈{3-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-苯氧基}-乙腈(1H-吲哚-4-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷-8-基]-甲酮[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_基]-喹喔啉-2-基-甲酮(3-{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-乙基}-苯基)-乙腈{2-氧代-2-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-乙基}-苯基)-乙腈(1H-吲哚-2-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷-8-基]-甲酮1-[3-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-2- (4-三氟甲基-苯基)-乙酮2-氟-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_3，8_二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-芐腈3-氟-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_3，8_二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-芐腈5-氧代-5-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基]-戊腈4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_8_羰基]-苯磺酰胺N-{4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷 _8_ 羰基]-苯基}-乙酰胺6-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_8_羰基]-IH-喹啉-2-酮(4-甲磺酰基-苯基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(1H-吲哚-6-基)-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷-8-基]-甲酮4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷_8_羰基]-苯甲酰胺(6-羥基-萘-1-基)-[3- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8- 二氮雜-雙環(huán) [3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮(6-溴-苯并[d]異噻唑-3-基)-[3-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-基]-甲酮(5-氟-IH-吲哚-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(7-氟-IH-吲哚-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(6-氟-IH-吲哚-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-甲磺?；?苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(5-甲磺酰基-IH-吲哚-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-氟-3-甲磺?；?苯基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(3-甲磺?；?苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-氟-IH-吲哚-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2.5]辛烷-4-基]-甲酮3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-磺酸酰胺5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-磺酸酰胺2-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺4-甲基-5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-磺酸甲基酰胺N-丙基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺2-甲氧基-4-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺3-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺2-甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺4-{2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙?；鶀-芐腈(2-氯-4-甲磺?；?苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮4- {3-氧代-3- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙基}_苯磺酰胺(5-甲氧基-噻吩-3-基)-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-羥基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(4-甲氧基-噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮2-(4-溴-噻吩-2-基)-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-乙酮4-甲基-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺3-甲氧基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-苯磺酰胺2-甲氧基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺3-甲基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_3，8_二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺2-甲基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_3，8_二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺3-甲氧基-4-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-8-羰基]-苯磺酰胺4-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-苯磺酰胺N-(2-氰基-乙基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺N-(2-甲氧基-乙基)-4-[7-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-N- (2-噻吩-2-基-乙基)-苯磺酰胺3-{2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-苯磺酰胺4-{2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺4-{5- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-呋喃-2-基}_苯磺酰胺2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-N- (4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺5-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-IH-吡咯-3-磺酸酰胺(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮4-{2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基硫基}-苯磺酰胺5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-噻吩-2-磺酸酰胺[4-(2-羥基-乙磺酰基)-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(4-環(huán)戊烷磺酰基-苯基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮4-{4- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-苯磺?；鶀_ 丁腈{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯基}_甲磺酰胺N- {2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基} -4-氨磺酰基-苯甲酰胺3-甲基-4-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺1-{2-氧代-2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基}-IH-吡唑-4-磺酸酰胺茚滿-1-基_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮(5-甲基-吡嗪-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_ 基]-(1，2，3， 4-四氫-萘-1-基)_甲酮[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_ 基]-(1，2，3， 4-四氫-萘-1-基)_甲酮(3-甲基-吡嗪-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(6-甲基-吡嗪-2-基)-[7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7- 二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-甲酮(3-甲基-喹喔啉-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2. 5]辛烷-4-基]-甲酮2-(4-甲磺?；?苯基)-l_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺 [2.5]辛烷-4-基]-乙酮吡嗪-2-基-[3-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，8_ 二氮雜-雙環(huán)[3. 2.1]辛烷-8-基]-甲酮5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-磺酸異丁基-酰胺5-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-噻吩-3-磺酸異丁基-酰胺N-(3-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_ 羰基]-苯磺酰基氨基}-丙基)-乙酰胺N42-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_ 羰基]-苯磺?；被鶀-乙基)-乙酰胺N-呋喃-2-基甲基-4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-4-[7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-苯磺酰胺(2-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_ 羰基]-苯磺?；被鶀-乙基)-氨甲酸叔丁基酯4-{1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-環(huán)丙基}_芐腈N-{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_羰基]-苯基}_甲磺酰胺丙烷-1-磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-苯基}_酰胺丙烷-2-磺酸{4-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-羰基]-苯基}_酰胺[4-甲氧基-乙磺?；?-苯基]-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲酮3-氟-4-{2-氧代-2-[7-(7!1-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5] 辛烷-4-基]-乙氧基}-苯磺酰胺1-{3_氧代-3-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙基}-IH-吡唑-4-磺酸酰胺7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_甲酸環(huán)己基酰胺7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-硫代羥酸環(huán)己基酰胺7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_硫代羥酸芐基酰胺(5,6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-甲硫酮(5,6- 二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-2-基)-[7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-甲硫酮4-{2-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷 _4_基]-2-硫代-乙基}-芐腈2-苯氧基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙酮2-甲氧基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙酮7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-甲酸丁基酰胺 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_甲酸苯乙基-酰胺7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-甲酸4-氯-苯2-甲氧基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙硫酮2-苯氧基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙硫酮4-[4-(2-甲基-丙烷-2-亞磺?；?-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_7_基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-甲酸環(huán)戊基酯2-苯基氨基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-乙酮4- {3-氧代-3- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙氧基}_苯磺酰胺4- {3-氧代-3- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙基氨基}-苯磺酰胺4- {2-氧代-2- [7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _4_ 基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-乙基氨基}-苯磺酰胺3-甲基硫基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮3-甲氧基-1-[7-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮3-二甲基氨基-1_[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-基]-丙烷-1-酮7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7_ 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7- 二氮雜-螺[2. 5]辛烷-4-磺酸二乙基酰胺，和7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮雜-螺[2. 5]辛烷_4_磺酸環(huán)己基-甲基-酰胺。
36.藥物組合物，包含前述權(quán)利要求任一項的化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物以及可藥用載體或賦形劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，還包含其它治療活性化合物。
38.用于治療的權(quán)利要求1-35任一項的化合物。
39.用于預(yù)防、治療和/或改善免疫系統(tǒng)疾病如自身免疫性疾病的權(quán)利要求1-35任一項的化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，用于預(yù)防、治療或改善皮膚疾病如銀屑病、酒渣鼻、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、癌癥、自身免疫性甲狀腺病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性以及其它自身免疫性疾病。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，用于預(yù)防、治療和/或改善選自增殖性和炎性皮膚障礙、銀屑病、癌癥、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮、皮膚老化、光皮膚老化、痤瘡、皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙瘁和濕疹的皮膚疾病或病癥。
42.權(quán)利要求1-35任一項的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于預(yù)防、治療和/ 或改善免疫系統(tǒng)疾病如自身免疫性疾病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于預(yù)防、治療和/或改善皮膚疾病如銀屑病、酒渣鼻、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、癌癥、自身免疫性甲狀腺病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、 白血病、眼部疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性以及其它自身免疫性疾病。
44.根據(jù)權(quán)利要求42-43任一項的用途，其中所述藥劑還包含其它治療活性化合物。
45.用作能夠調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎劑的權(quán)利要求1-35任一項的化合物。
46.用作能夠調(diào)節(jié)JAK1、JAK2、JAK3或 Κ2蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎劑的權(quán)利要求45的化合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求45-46任一項的化合物，用于治療、改善或預(yù)防非傳染性炎性或自身免疫性疾病或病癥，其中所述的非傳染性炎性疾病或病癥選自急性炎性疾病如急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、膿毒癥或移植物抗宿主病或者慢性炎性疾病如骨關(guān)節(jié)炎、痛風、銀屑病關(guān)節(jié)炎、肝硬化、多發(fā)性硬化或者眼部疾病或病癥如非傳染性 (例如過敏性)結(jié)膜炎、眼色素層炎、虹膜炎、角膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、交感性眼炎、瞼緣炎、干燥性角結(jié)膜炎或免疫性角膜移植排斥，所述的自身免疫性疾病或病癥選自自身免疫性胃炎、艾迪生病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹、慢性免疫性多發(fā)性腎病、糖尿病、糖尿病性腎病、重癥肌無力、尋常性天皰瘡、惡性貧血、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和甲狀腺眼病。
48.預(yù)防、治療或改善免疫系統(tǒng)疾病如自身免疫性疾病的方法，該方法包括給需要其的患者施用有效量的權(quán)利要求1-35任一項的化合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，用于預(yù)防、治療或改善皮膚疾病如銀屑病、酒渣鼻、狼瘡、 多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、癌癥、自身免疫性甲狀腺病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性以及其它自身免疫性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R9、m和n如本文所定義，其作為JAK激酶和蛋白酪氨酸激酶抑制劑單獨或與一種或多種其它藥物活性化合物組合地用于治療來預(yù)防、治療或改善疾病及其并發(fā)癥，包括例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、酒渣鼻、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、哮喘、癌癥、自身免疫性甲狀腺病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、阿爾茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性以及其它自身免疫性疾病和其中免疫抑制將被期望(例如在器官移植中)的適應(yīng)癥。
文檔編號A61P17/00GK102574857SQ201080039685
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日
發(fā)明者A·穆雷, C·里特斯嘉德, D·R·格雷夫, E·R·奧特森, G·格魯-索倫森, S·C·舒, S·F·尼爾森, T·D·波爾森 申請人:利奧制藥有限公司