專利名稱：苯胺化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可作為藥物使用的新型苯胺化合物或其藥理上允許的鹽。更詳細地說，本發(fā)明涉及的苯胺化合物由于具有EP2激動劑作用，因此可作為對于例如哮喘、慢性閉塞性肺疾病(以下簡寫為C0PD)等呼吸器官疾病的治療藥和/或預防藥使用。
背景技術：
報道了哮喘患者中經吸入給藥的前列腺素以下簡寫為PGE2)抑制即時型和遲發(fā)型哮喘反應(參照非專利文獻1)。此外，已知PGE2對于EP1、EP2、EP 3和EP4等受體， 作為激動劑發(fā)揮作用，其中，指出了對于EP2受體的激動劑作用與支氣管擴張作用密切相關(參照非專利文獻2)。目前為止，已知與本發(fā)明的化合物類似的結構的磺酰胺化合物具有EP2激動劑作用(參照專利文獻1-4)。其中，報道了專利文獻2中作為實施例He記載的化合物，通過 EP2激動劑作用，導致環(huán)腺苷一磷酸(以下簡寫為cAMP)濃度的上升，具有加速骨折的治愈的作用(參照非專利文獻幻。但是，沒有具體記載這些專利文獻1-4中記載的化合物具有 EP2激動劑作用產生的支氣管擴張作用，而且上述的文獻中，對于本發(fā)明的化合物涉及的具有有特定的取代基的苯胺基、以及吡啶基氨基醋酸及其酯作為部分結構的磺酰胺化合物， 均沒有具體的公開。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 :W098/28264號公報專利文獻2 :W099/19300號公報專利文獻3 :W02004/078169號公報專利文獻4 :W02008/015517號公報非專利文獻非專利文獻 1 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,159，31 (1999)__專禾1J文獻2 :American Journal of Physiology-Lung Cellularand Molecular Physiology,284，L599(2003)非專利文獻 3 !Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,100,6736(2003)

發(fā)明內容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明人等以呼吸器官疾病的優(yōu)異的治療藥或預防藥的開發(fā)為目的，對于各種磺酰胺化合物進行了深入研究，結果發(fā)現具有特定的結構的新型的苯胺化合物具有基于強力的EP2激動劑作用的優(yōu)異的支氣管擴張作用，而且在組織轉移性、生物利用度(bioavailability ；ΒΑ),藥效顯現的迅速性、藥效的持續(xù)性、溶解性、物理穩(wěn)定性、藥物相互作用、毒性等方面也同時具有優(yōu)異的性質，因此特別是可作為哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治療藥和/或預防藥(優(yōu)選地，治療藥)使用，完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供具有基于強力的ΕΡ2激動劑作用的優(yōu)異的支氣管擴張作用，特別是可作為哮喘、COPD等呼吸器官疾病的治療藥和/或預防藥(優(yōu)選地，治療藥)使用的新型的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽。用于解決課題的手段所謂本發(fā)明中的“苯胺化合物”，意味著下述通式(I)化1
權利要求
1.通式(I)所示的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽化3
2.權利要求1所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2和R3各自獨立地表示氫原子或C1-C4烷基。
3.權利要求1或2所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R4表示氫原子，或者，可用選自鹵代基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷基氨基、二 -(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷?；被?C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、雜芳基和完全飽和的雜環(huán)基中的基團取代的、C1-C6烷基、C3-C5 烯基、C3-C5炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺?；?、苯基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C4烷基氨基磺酰基、苯基氨基磺?；?、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲?；?、 C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全飽和的雜環(huán)基。
4.權利要求1-3的任一項所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，Z表示可用選自鹵代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二 -(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、雜芳基、芳氧基和完全飽和的雜環(huán)基中的基團取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、完全飽和的雜環(huán)基、或者、可用選自鹵代基、氰基、硝基、甲?；1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C7-C12 芳烷基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、C2-C4烷?；被?、(^-(；烷氧基羰基氨基、芳基、 雜芳基、芳氧基和完全飽和的雜環(huán)基中的基團取代的苯基或雜芳基。
5.權利要求3所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R4表示氫原子，或者，可用選自氟基、氯基、甲氧基、環(huán)丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺?；?、二甲基氨基、C2-C4烷?；被?、甲氧基羰基氨基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基團取代WC1-C4 烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、環(huán)丙基、C2-C4烷?；?、苯甲?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基。
6.權利要求3所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R4表示氫原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；?、甲基氨基磺?；?、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基。
7.權利要求4所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，Z表示可用選自[氟基、 氯基、芐基、甲氧基、芐氧基、環(huán)丙基、環(huán)戊烯基、苯甲?；?、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、 苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基團取代的C1-C4烷基、2-丙炔基、 2- 丁炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烯基，可用選自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、芐基、芐氧基、環(huán)丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、 乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基團取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基。
8.權利要求1所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基，R2和R3各自獨立地為氫原子或甲基，R4為氫原子，或者，可用選自鹵代基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；1-C4烷基氨基、二 -(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、芳基、雜芳基和完全飽和的雜環(huán)基中的基團取代的C1-C6烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基磺?；?、苯基磺?；?、氨基磺酰基、C1-C4烷基氨基磺?；⒈交被酋；?、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基或完全飽和的雜環(huán)基，Z為可用選自鹵代基、C7-C12芳烷基、C1-C4烷氧基、C7-C12芳烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6 環(huán)烯基、芳基羰基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、芳基氨基、芳基、雜芳基、芳氧基和完全飽和的雜環(huán)基中的基團取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C5-C6環(huán)烯基、C3-C5烯基、 C3-C5炔基、完全飽和的雜環(huán)基，或者，可用選自鹵代基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C4烷基、鹵代 Ci-C4 焼基、C7-C12 方焼基、C7-C12 芳烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4焼硫基、C1-C4焼基氨基、二 -(C1-C4焼基)氨基、芳基氨基、C2-C4焼酉先基氨基、C1-C4焼氧基羰基氨基、芳基、雜芳基、芳氧基和完全飽和的雜環(huán)基中的基團取代的苯基或雜芳基。
9.權利要求1所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基，R2和R3各自獨立地為氫原子或甲基，R4為氫原子，或者，可用選自氟基、氯基、甲氧基、環(huán)丙基、甲氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、二甲基氨基、C2-C4烷?；被⒓籽趸驶被?、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基和哌啶基中的基團取代的C1-C4烷基、2-丙烯基、2-丙炔基、環(huán)丙基、C2-C4烷?；?、苯甲酰基、C1-C4 烷基磺?；1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C4烷基氨基羰基、苯基氨基甲?；1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基，Z為可用選自[氟基、氯基、芐基、甲氧基、芐氧基、環(huán)丙基、環(huán)戊烯基、苯甲?；⒓谆被?、二甲基氨基、苯胺基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯氧基、吡咯烷基和哌啶基]中的基團取代 WC1-C4烷基、2-丙炔基、2-丁炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烯基，可用選自[氟基、氯基、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、芐基、芐氧基、環(huán)丙基、甲氧基、甲氧基羰基、甲硫基、甲基氨基、二甲基氨基、苯胺基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、苯氧基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基]中的基團取代的苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或吡啶基。
10.權利要求1所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1為氫原子、甲基、乙基或異丙基，R2和R3均為氫原子，R4為氫原子、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、甲基、乙基、 丙基、丁基、環(huán)丙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲酰基、甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺酰基、甲基氨基磺酰基、甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、苯基或哌啶基，Z表示甲基、乙基、三氟甲基、2-苯基乙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶4-基。
11.權利要求1所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1為氫原子、甲基、乙基或異丙基， R2和R3均為氫原子，R4為氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基、芐基、丁?；?、丙基磺?；虮交?，Z表示苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
12.權利要求1所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽，其中，苯胺化合物為{6-[ 甲基氨基芐基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、 [6-({4-[甲基(丙基磺酰基)氨基]芐基}(吡啶-3-基磺?；?氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、{6-[ (4- 二苯基氨基芐基)(吡啶-3-基磺?；?氨基甲基]吡啶-2-基氨基}醋酸、 [二乙基(甲基)氨基]芐基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸酯、[6-({4-[ 丁酰基(甲基)氨基]芐基}(吡啶-3-基磺?；?氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、[6-({4-[芐基(甲基)氨基]芐基}(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、[6-({4-[ 丁基(甲基)氨基]芐基}(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸、(6- {[4-(苯基氨基)芐基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸、或[丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]芐基}(吡啶-2-基磺?；?氨基甲基)吡啶-2-基氨基]醋酸。
13.藥物組合物，其含有權利要求1-12的任一項所述的苯胺化合物或其藥理上允許的鹽作為有效成分。
14.用于呼吸器官疾病的預防或治療的權利要求13所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供具有基于強力的EP2激動劑作用的優(yōu)異的支氣管擴張作用的下述通式(I)所示的新型的苯胺化合物。通式(I)所示的化合物或其鹽。
文檔編號A61P11/06GK102498101SQ20108004008
公開日2012年6月13日 申請日期2010年9月10日 優(yōu)先權日2009年9月11日
發(fā)明者岡成榮治, 巖村亮, 村上曜子, 萩原昌彥 申請人:宇部興產株式會社