專利名稱：病毒感染的治療的制作方法
病毒感染的治療本發(fā)明涉及病毒感染的治療，尤其是病毒感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病的治療。特別地，本發(fā)明涉及使用一系列相關(guān)的1-苯基-2-氨基乙醇、乙醛和乙烷衍生物來治療急性病毒感染，以及這些化合物在治療方法中的用途。本發(fā)明特別涉及流感病毒株感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病的治療，所述流感病毒株不只包括現(xiàn)有的病毒，還包括未來從現(xiàn)有病毒突變產(chǎn)生的能導(dǎo)致流感大流行的病毒衍生株。對疾病的防御對于所有動(dòng)物的生存非常關(guān)鍵，為此目的所采取機(jī)制是動(dòng)物免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，包括兩個(gè)主要分支，(i)先天免疫，和(ii)獲得性免疫。先天免疫系統(tǒng)包括通過以非特異性方式保護(hù)宿主免受入侵生物感染的細(xì)胞和機(jī)制。參與先天免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞尤其包括吞噬細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞。在病原體進(jìn)入宿主之前先天免疫系統(tǒng)發(fā)揮完全的功能。相反，獲得性免疫系統(tǒng)僅在病原體進(jìn)入宿主之后才啟動(dòng)，此時(shí)它產(chǎn)生對該病原體的特異性防御。獲得性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞被稱為淋巴細(xì)胞，其中兩種主要的類型是B細(xì)胞和T 細(xì)胞。B細(xì)胞參與中和抗體的產(chǎn)生，其在血漿和淋巴中循環(huán)并形成體液免疫應(yīng)答的一部分。 T細(xì)胞在體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞介導(dǎo)免疫兩者中都發(fā)揮作用。有幾種激活或效應(yīng)T細(xì)胞亞類型，包括細(xì)胞毒T細(xì)胞(CD8+)和“輔助” T細(xì)胞(CD4+)，輔助T細(xì)胞包括稱為1型輔助T細(xì)胞(Thl)和2型輔助T細(xì)胞(Th2)的兩種主要類型。Thl細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫應(yīng)答，其包括應(yīng)答于抗原的巨噬細(xì)胞活化和多種細(xì)胞因子(例如IFNY、TNF-a和IL-12)釋放的刺激。這些細(xì)胞因子影響獲得性和先天免疫應(yīng)答中其他細(xì)胞的功能，并且使得微生物被破壞。一般來說，Thl應(yīng)答對細(xì)胞內(nèi)病原體(例如宿主細(xì)胞內(nèi)存在的病毒和細(xì)菌)更為有效。但是Th2應(yīng)答的特征在于IL-4的釋放，其使得B細(xì)胞活化以產(chǎn)生中和抗體，這導(dǎo)致體液免疫。Th2應(yīng)答對細(xì)胞外病原體(例如宿主細(xì)胞外的寄生生物和毒素)更為有效。因此，體液和細(xì)胞介導(dǎo)應(yīng)答對入侵病原體提供非常不同的機(jī)制。本發(fā)明涉及治療多種病毒感染(包括急性病毒感染，尤其是它們引起的呼吸系統(tǒng)疾病)的新療法的開發(fā)。急性病毒感染的特征是疾病發(fā)作快、癥狀期相對短，以及通常在幾天內(nèi)改善。急性病毒感染通常伴隨感染性病毒粒的早期產(chǎn)生和宿主免疫系統(tǒng)對感染的消除。對急性病毒感染通常觀察到病原體，如流感病毒和鼻病毒。急性病毒感染可以是嚴(yán)重的，有名的例子是Hmi流感病毒，其導(dǎo)致了 1918年西班牙流感大流行。急性感染開始于潛伏期，在此期間病毒基因組復(fù)制并且宿主先天應(yīng)答啟動(dòng)。感染早期產(chǎn)生的細(xì)胞因子導(dǎo)致急性感染的典型癥狀疼痛、痛苦、發(fā)燒和惡心。一些潛伏期短至 1天(流感、鼻病毒)，表明癥狀由進(jìn)入部位附近的局部病毒復(fù)制產(chǎn)生。典型急性感染的例子是無并發(fā)癥流感(uncomplicated influenza)。病毒顆粒在噴嚏或咳嗽產(chǎn)生的微粒中被吸入，并且在呼吸道的纖毛柱狀上皮細(xì)胞中開始復(fù)制。隨著新感染性病毒粒的產(chǎn)生，它們擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞。在感染后1到7天內(nèi)，可以從咽喉拭子或鼻分泌物中分離病毒。感染后48 小時(shí)內(nèi)癥狀出現(xiàn)，這些癥狀持續(xù)約3天，然后消退。感染通常在約7天內(nèi)通過先天和獲得性應(yīng)答清除。但是，由于感染期間產(chǎn)生的細(xì)胞因子對呼吸系統(tǒng)上皮的傷害，患者通常在幾個(gè)星期內(nèi)感覺不佳。急性病毒感染(例如流感和麻疹)使得毎年波及數(shù)百萬人的疾病流行。在不能獲 得疫苗吋，急性感染很難控制。這使得在大量人群和擁擠區(qū)域中控制急性感染極其困難。 典型急性感染諾羅病毒胃腸炎的頻繁爆發(fā)使這個(gè)問題愈發(fā)突出。無法使用抗病毒治療，因 為其必須在感染早期給予才有效。因此用抗病毒藥物治療大部分的急性病毒感染的希望很 小，除非可獲得快速診斷測試。但是應(yīng)注意，目前對于大部分常見急性病毒疾病沒有抗病毒 齊U。因此，本領(lǐng)域顯然需要用于病毒感染(特別是急性病毒感染)治療的改進(jìn)的藥物。本發(fā)明人證實(shí)ー些相關(guān)的1-苯基-2-氨基乙烷衍生物具有用于治療這些感染所 需的特性。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式I的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物， 其用于治療急性病毒感染
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物，其用于治療急性病毒感染，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是羥烷基或羰氧基，而且優(yōu)選是H、OH、HOCH2-, 0 =CHNH-, CH3PhCOO-, NH2COO-或鹵素，任選地其中 R2 是 H、OH 或 Cl。
3.前述權(quán)利要求中任-
4.前述權(quán)利要求中任-
5.前述權(quán)利要求中任-H 或 Cl。
6.前述權(quán)利要求中任-
7.前述權(quán)利要求中任-
8.前述權(quán)利要求中任-項(xiàng)的化合物，其中R3是H、NH2、OH或CH3WiCOO-。 -項(xiàng)的化合物，其中R3是H、NH2或0H。-項(xiàng)的化合物，其中R4是H、OH、NH2COO-或鹵素，任選地其中R4是項(xiàng)的化合物，其中R6是甲基、乙基或H。 項(xiàng)的化合物，其中R7是H。-項(xiàng)的化合物，其中R8是直鏈或支鏈的C2-C6烷基，其任選地被 0H、苯基、PhOH或PhOCH3取代，任選地其中R8是叔丁基、異丙基、_C (CH3) 20H、-CH2PhOCH3^ _ ( CH2) 2PhOH、-CH (CH3) CH2CH2Ph 或-CH (CH3) CH2CH2PhOH。
9.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R8是
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)組合時(shí)，R1和R2形成基團(tuán)
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R6和R8組合時(shí)，其與帶有R8的氮原子和帶有R6的碳原子一起形成5個(gè)碳原子和1個(gè)氮原子的環(huán)雜烷基。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7和R8組合時(shí)，其形成基團(tuán)
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物(I)包括(I)所示式的任何非對映體和對映體。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物(I)是β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中所述β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑是沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、二羥苯基異丙氨基乙醇(或間羥異丙腎上腺素)、非諾特羅、甲磺酸比托特羅、沙美特羅、福莫特羅、班布特羅、克侖特羅、茚達(dá)特羅、異丙腎上腺素、利米特羅、艾芬地爾、布酚寧、多巴酚丁胺或利托君。
16.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物(I)是安非他酮或其代謝物。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述安非他酮的代謝物是2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇、2-(1，1-二甲基-2-羥乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮、 (1S，2R)_ 赤-2-(l，l-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇、(1R，2S)-赤-2-(1， 1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇、1S，2S)_蘇-2-(l，l-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或(1R，2R)_蘇-2-(l，l-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基) 丙-ι-醇。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所治療的所述病毒感染為副粘病毒或正粘病毒感染。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物(I)用于治療任何甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒或其衍生株的感染。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中化合物(I)用于治療選自以下血清型之任何甲型流感病毒血清型的感染H1N1 ；H1N2 ；H2N2 ；H3N1 ；H3N2 ；H3N8 ；H5N1 ；H5N2 ；H5N3 ；H5N8 ；H5N9 ； H7N1 ；H7N2 ；H7N3 ；H7N4 ；H7N7 ；H9N2 禾口 H10N7，或其衍生株。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中化合物(I)用于治療Hmi病毒或其衍生株的病毒感
22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物(I)用于改善病毒誘導(dǎo)之細(xì)胞因子產(chǎn)生的炎性癥狀。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中化合物(I)調(diào)節(jié)IFN-Y和/或TNF- α。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物(I)用于治療初次感染對象的急性病毒感染中的炎癥。
25.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物(I)用于治療病毒突發(fā)。
26.預(yù)防、治療和/或減輕急性病毒感染的方法，所述方法包括向需要該治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所限定的化合物。
27.權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所限定的通式I所示化合物，其用于治療病毒感染，前提是所述化合物不是任何形式的安非他酮或2-(1，1- 二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基) 丙-1-醇。
28.預(yù)防、治療和/或減輕病毒感染的方法，所述方法包括向需要該治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至M中任一項(xiàng)所限定的通式I所示化合物，前提是所述化合物不是任何形式的安非他酮或2-(1，1- 二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇。
29.用于治療病毒感染的藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至M中任一項(xiàng)所限定的通式I所示化合物以及可藥用載劑。
30.2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2-(1，1-二甲基-2-羥乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其用于治療由皰疹病毒引起的病毒感染。
31.權(quán)利要求30的2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2-(1，1-二甲基-2-羥乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其中所述皰疹病毒選自帶狀皰疹、單純皰疹病毒1型(HSVl)、單純皰疹病毒2型(HSM)、唇皰疹、人和鼠巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒和人皰疹病毒6型和8型。
32.權(quán)利要求31或32的2-(1，1_二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2_(1，1-二甲基-2-羥乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其中所述皰疹病毒是單純皰疹病毒，例如HSVl或HSV2。
33.權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基) 丙-1-醇或2-(1，1-二甲基-2-羥乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮，其中使用(1S， 2R)-赤-2-(1，1_ 二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或(1札25)-赤-2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇來治療由皰疹病毒引起的病毒感染。
34.預(yù)防、治療和/或減輕由皰疹病毒引起的病毒感染的方法，所述方法包括向需要該治療的對象施用治療有效量的2-(1，1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-醇或2-(1,1-二甲基-2-羥乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙-1-酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療病毒感染的組合物、藥物和方法，所述病毒感染尤其是由病毒感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病。特別地，本發(fā)明涉及使用一系列相關(guān)的1-苯基-2-氨基乙醇、乙醛和乙烷衍生物來治療急性病毒感染。
文檔編號(hào)A61K31/135GK102497860SQ201080040492
公開日2012年6月13日 申請日期2010年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月10日
發(fā)明者奧爾加·普萊格蘇埃洛斯馬泰奧, 威爾遜·卡帕羅斯·萬德萊, 格里戈里·艾倫·斯托洛夫, 約翰·布魯, 羅賓·馬克·班尼斯特 申請人:拜奧科皮亞有限公司