專利名稱：用于調(diào)節(jié)醫(yī)用緩沖溶液pH的方法和系統(tǒng)的制作方法
用于調(diào)節(jié)醫(yī)用緩沖溶液PH的方法和系統(tǒng)
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及pH調(diào)節(jié)和控制的方法和系統(tǒng)。更具體地講，本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)緩沖液和其他醫(yī)用溶液的PH，以實(shí)現(xiàn)多個(gè)獨(dú)立容器之間的一致性的方法和系統(tǒng)。緩沖液是當(dāng)將酸或堿加入溶液時(shí)使溶液pH值改變最小的物質(zhì)。醫(yī)用緩沖溶液常常含有碳酸氫鹽離子，并用于許多醫(yī)療應(yīng)用，包括解毒劑、透析液、軀體置換液、軀體灌洗液、心臟灌流液以及許多其他目的。一種由用水混合的碳酸氫鈉(NaHCO3)組成的最常用的醫(yī)用碳酸氫鹽緩沖溶液另外還可以用于將胃腸外注射劑在注射之前緩沖至更接近生理 pH。本申請(qǐng)?zhí)貏e有意義的是，碳酸氫鹽溶液可以用于緩沖酸性局部麻醉注射劑以增強(qiáng)麻醉效力，減輕注射疼痛和限制組織損傷。為了將碳酸氫鈉用于緩沖局部麻醉劑以及其它醫(yī)學(xué)用途(包括但不限于治療酸中毒)，希望的是將碳酸氫鈉溶液精確地維持在或接近特定的已知PH。使用具有已知pH的緩沖溶液允許醫(yī)師將預(yù)定比例的緩沖溶液與胃腸外溶液混合以實(shí)現(xiàn)對(duì)胃腸外溶液的所得PH的精確控制，與使用無(wú)法精確知道pH的胃腸外溶液相比，這具有顯著的好處。作為一個(gè)例子，當(dāng)將8. 4%的碳酸氫鈉緩沖溶液與2%的1 100，000的利多卡因與腎上腺素的商業(yè)上可獲得的藥筒混合時(shí)，緩沖溶液的PH將傾向于推動(dòng)該組合的pH，幾乎專門地推動(dòng)商業(yè)上可獲得的麻醉藥筒的PH，這樣相對(duì)小體積的緩沖溶液將對(duì)合并的溶液的 PH產(chǎn)生不成比例的大的影響。因此，為獲得具有可預(yù)期的pH的胃腸外溶液，重要的是準(zhǔn)確了解和控制緩沖溶液的pH。商業(yè)上生產(chǎn)的碳酸氫鈉緩沖液不提供具有精確控制的pH的緩沖液包裝。例如， 市售緩沖溶液在其標(biāo)簽上列出非常大的PH值范圍，碳酸氫鈉溶液典型地標(biāo)示pH 7. 0至pH 8. 5。發(fā)明人對(duì)商業(yè)上可獲得的碳酸氫鈉溶液進(jìn)行的分析顯示，許多商業(yè)上可獲得的碳酸氫鹽緩沖液藥筒為7. 62至8. 26的pH范圍。據(jù)推測(cè)，市場(chǎng)上可獲得的產(chǎn)品的實(shí)際范圍甚至比在這種分析中顯示的范圍更寬。在本文中必須意識(shí)到，具有7. 0的實(shí)際pH的醫(yī)用緩沖液可能執(zhí)行明顯不同于具有 8. 5的實(shí)際pH的醫(yī)用緩沖液的功能。不管是將醫(yī)用緩沖液設(shè)計(jì)為緩沖體液的pH，例如在酸中毒的治療中，還是將醫(yī)用緩沖液設(shè)計(jì)為在其使用之前緩沖胃腸外溶液的PH，都是如此。在醫(yī)師將碳酸氫鈉溶液用于緩沖麻醉劑以達(dá)到生理PH的例子中，當(dāng)碳酸氫鹽溶液的pH為7.0 時(shí)與pH為8. 5時(shí)相比，緩沖溶液比麻醉劑溶液的比例將完全不同。因此，依賴于添加相同比例的緩沖溶液至胃腸外溶液(不管緩沖液的實(shí)際PH如何)而將緩沖溶液與胃腸外溶液混合的現(xiàn)有技術(shù)的方法，將不會(huì)一貫地達(dá)到經(jīng)緩沖的胃腸外溶液所期望的PH。由于這些原因，希望的是提供具有精確控制的pH的包裝的緩沖液，以使各個(gè)獨(dú)立的包裝中的PH基本上相同和一致。進(jìn)一步希望的是提供用于生產(chǎn)包裝的緩沖溶液的方法和系統(tǒng)，所述溶液允許用于制備不限定數(shù)量的包裝，諸如藥筒、膠囊、卡普耳(carpule)、小瓶和其他容器，其每一個(gè)包含穩(wěn)定的和精確地已知的PH。這樣的方法和系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠經(jīng)濟(jì)地制備這樣的緩沖液包裝，允許將這樣的包裝在保持PH穩(wěn)定性的同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間貯存，并且和滅菌規(guī)程和系統(tǒng)相容。這些目的的至少一部分將通過下文描述的本發(fā)明而得以滿足。2.背景技術(shù)的描述用于貯存醫(yī)用溶液的玻璃小瓶和藥筒描述于美國(guó)專利第1，757，809 ；2, 484，657 ； 4，259，956 ；5，062，832 ；5，137，528 ；5，149，320 ；5，226，901 ；5，330，426 ；和 6，022，337 號(hào)中。使用藥筒的注射筆描述于美國(guó)專利第5，984，906號(hào)?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明裝載緩沖溶液的示例性的一次性藥筒描述于美國(guó)專利第5，603，695號(hào)中和共同擁有的共同待決的申請(qǐng)US2009/(^92271 (USSm2/406，670)中，二者以引用方式并入本文。采用轉(zhuǎn)移針將緩沖劑遞送到麻醉劑藥筒中的裝置描述于美國(guó)專利第5，603，695號(hào)中。用于將溶解在溶液中的氣體保持在袋中的裝置描述于美國(guó)專利第5，690，215、5，610，170和 4，513，015號(hào)以及美國(guó)專利公開第2007/(^65593號(hào)中。其它感興趣的專利和申請(qǐng)包括美國(guó)專利第 2，604，095、3，993，791、4，154，820、4，630，727、4，654，204、4，756，838、 4，959，175,5, 296，242,5, 383，324,5, 603，695,5, 609，838,5, 779，357 號(hào)和美國(guó)專利公開第2004/017M37號(hào)。描述具有很大不同比例的碳酸氫鈉溶液的緩沖麻醉劑的文獻(xiàn)出版物包括 Ridenauer 等人，Anesth Prog, vol. 48，p. 9-15(2000) ；Palmon 等人，Anesth Analg, vol. 86, pp. 379-81(1998) ；Metzinger 等人，Southern Med J, vol. 87, no. 2 (1994) ；Nelson, Contracept, vol.55, p.299 (1995) ；Samdal, Scand J Plast and Recons Surg and Hand Surg, vol. 28,p.33-37(1993) ；Master, Br. J Plast Surg, vol. 51,p.385 (1998) ；Difazio 等人 Anesth Analg, vol. 65, p. 760(1986) ；Fitton 等人，Br. J Plast Surg, vol. 49, pp. 404-08(1996) ；Peterfreund 等人，Region Anesth, vol. 14, no. 6, p. 265 (1989) ；Momsen 等人，Ugeskr Laeger, vol. 162, no. 33, p. 4391 (2000) ；Schwab 等人，Am J Emerg Med, vol. no. 3(1996) ；McGlone 等人 Arch Emerg Med, vol. 7，pp. 65-68 (1990)；和 Sapin P，等人， Catheterization and Cardio Diag, vol. 23,pp.100—102(1991)。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供了用于制備碳酸氫鹽醫(yī)用緩沖溶液(緩沖液)的容器集合 (inventory)的方法和系統(tǒng)，該緩沖溶液具有精確控制的pH，該pH在任意獨(dú)立容器中的溶液之間具有最低限度的可變性。通過提供這樣的其中各個(gè)容器中的緩沖液具有相同PH(在非常小的偏差之內(nèi)，典型地士-0.03)的緩沖液容器集合，該緩沖液可以用于控制其它醫(yī)用溶液，諸如局部麻醉劑的PH，通過將預(yù)定體積的緩沖液與醫(yī)用溶液合并使其達(dá)到可預(yù)測(cè)的生理pH。這樣，合并的緩沖液和醫(yī)用溶液的經(jīng)緩沖的pH也將是精確控制的和可預(yù)測(cè)的，如果緩沖溶液的PH本身不能精確地控制和預(yù)測(cè)則不能獲得這樣的結(jié)果。醫(yī)用碳酸氫鹽緩沖溶液是酸性緩沖液，它依賴于二氧化碳(CO2)與水結(jié)合以形成碳酸(H2CO3),碳酸解離為氫離子(H+)和碳酸氫根離子(HCO3-)。在緩沖醫(yī)用溶液，包括局部麻醉劑，諸如利多卡因、阿替卡因、丙胺卡因和甲哌卡因的過程中，緩沖溶液的量和緩沖溶液的PH 二者都可以對(duì)合并的溶液的“經(jīng)緩沖的” pH有顯著的影響。從不同的角度來(lái)看，將醫(yī)用溶液穩(wěn)定在特定的目標(biāo)PH所必需的緩沖溶液的量將取決于緩沖溶液的PH本身。因此，當(dāng)緩沖溶液的實(shí)際pH顯著地不同于其標(biāo)稱pH時(shí)，不能依賴經(jīng)測(cè)量的緩沖溶液體積將醫(yī)用溶液的PH調(diào)節(jié)到目標(biāo)pH，并且經(jīng)緩沖的醫(yī)用溶液的經(jīng)穩(wěn)定的PH可能顯著地不同于目標(biāo)值。相反地，通過根據(jù)本發(fā)明提供具有精確控制和高度可預(yù)測(cè)的PH值的醫(yī)用緩沖溶液集合，用戶可以以高度可預(yù)測(cè)的方式通過合并預(yù)定或計(jì)算體積的緩沖液與給定體積的醫(yī)用溶液來(lái)調(diào)節(jié)局部麻醉劑或其它醫(yī)用溶液的PH。在本發(fā)明的第一方面，在多個(gè)緩沖液容器中調(diào)節(jié)碳酸氫鹽緩沖液的pH的方法包括將每個(gè)容器置于腔室中，所述容器開放，以將每個(gè)容器內(nèi)的緩沖液暴露于腔室中含有二氧化碳的氣氛。將腔室內(nèi)的壓力、溫度、二氧化碳(CO2)水平和通常相對(duì)濕度控制在為提供緩沖液的目標(biāo)平衡PH而選擇的水平。保持高相對(duì)濕度水平將限制從容器的蒸發(fā)?！捌胶狻?是指容器內(nèi)的緩沖溶液中溶解的(X)2的分壓與腔室氣氛中的氣態(tài)CO2之間存在平衡。如上文所述，碳酸氫鹽緩沖溶液的PH取決于CO2、碳酸、氫離子和碳酸氫根離子之間的四向平衡。 通過在腔室內(nèi)在受控的壓力和溫度下提供幾乎不受限制的(X)2源，各個(gè)容器內(nèi)的緩沖溶液內(nèi)的碳酸和碳酸氫根離子的量將被驅(qū)動(dòng)至平衡值，所述平衡值精確地等于士0. 05以內(nèi)，優(yōu)選士0.03以內(nèi)，且更優(yōu)選士0.02以內(nèi)。為達(dá)到這樣的精確度，必須仔細(xì)地控制腔室內(nèi)氣氛中的CO2濃度和溫度。優(yōu)選將氣氛混合以確保其在腔室內(nèi)所有區(qū)域中是基本上恒定的。這樣的混合可以通過引入和/或經(jīng)過腔室再循環(huán)新鮮的二氧化碳?xì)怏w和通過進(jìn)一步在腔室內(nèi)機(jī)械混合氣體來(lái)實(shí)現(xiàn)，如將在下文更詳細(xì)地描述的那樣。任選地，在平衡期間可以振動(dòng)、 搖動(dòng)或以其他方式移動(dòng)容器，以混合容器內(nèi)的溶液和防止在容器中形成PH梯度。將容器在受控的腔室氣氛中保持對(duì)每個(gè)容器中的緩沖液而言足以與二氧化碳?xì)夥掌胶庖赃_(dá)到目標(biāo)PH的一段時(shí)間。典型地，二氧化碳?xì)夥諡橹辽?9%體積；優(yōu)選99.9%體積，最優(yōu)選為基本上純的二氧化碳(100%體積)。這些CO2值基于除去水蒸氣的“干”分析。 然而在使用中，如下文所討論的那樣，氣氛一般具有高相對(duì)濕度。所有容器平衡和達(dá)到目標(biāo)平衡值所必需的時(shí)間通常為約36小時(shí)，更經(jīng)常為約40小時(shí)，且常常為42小時(shí)或更久。當(dāng)在約72. 5 0F (22. 50C )的溫度于大氣壓下采用100%的二氧化碳時(shí)，可以達(dá)到7. 68士0. 05的 pH。密封之后，蒸汽滅菌過程(容器的熱壓滅菌)可以進(jìn)一步影響pH，例如導(dǎo)致大約0.03 的小幅升高，但是這樣的改變是可預(yù)測(cè)的并且可以在確定密封容器中緩沖液的最終PH中計(jì)算。通常將腔室內(nèi)的氣氛加濕以提供盡可能接近100%的濕度，典型地為至少80%， 優(yōu)選至少90%，和通常為95%或更高的相對(duì)濕度。如下文更詳細(xì)地描述的那樣，可以通過使含有CO2的氣體在將該氣體引入腔室之前穿過水柱而使氣氛加濕。腔室內(nèi)的溫度將典型地保持在72 °F至74下的范圍，優(yōu)選72下至73下。為了更有效地達(dá)到高濕度，可以在用(X)2 填充腔室期間將開放的水容器放置于腔室中?？蛇x地，該容器可以包含一定量的預(yù)期在平衡過程中蒸發(fā)的液態(tài)水。在示例性實(shí)施方式中，將含二氧化碳的氣體以基本上恒定的流速引入腔室并從腔室中排出。實(shí)際流速將取決于腔室的容積，每小時(shí)的恒定流速典型地為腔室容積的約25% 至腔室容積的約150%，典型地為腔室容積的約40%至75%。通常，載有二氧化碳的氣體將在腔室內(nèi)放置緩沖液容器之前循環(huán)穿過腔室，從而使腔室在接納容器之前是“準(zhǔn)備就緒的”。含二氧化碳的氣體通常將被引入腔室底部并從腔室頂部排出。因?yàn)榻?jīng)加濕的二氧化碳?xì)怏w的重量約為最初存在于腔室內(nèi)的空氣的兩倍，所以二氧化碳將布滿腔室底部并將空氣向上推動(dòng)并排出腔室頂部的排氣口，最終在開始處理單獨(dú)的容器之前在腔室內(nèi)建立高度均一的氣體組成。在容器中的緩沖溶液與腔室中的二氧化碳?xì)夥掌胶庵?，可以密封容器以抑制在使用前的轉(zhuǎn)移和貯存期間PH的改變。優(yōu)選地密封容器而不留頂部空間，從而容器中沒有可使CO2從溶液中釋放并進(jìn)入頂部空間導(dǎo)致容器中的溶液pH改變的氣體。進(jìn)一步優(yōu)選地，在容器內(nèi)的緩沖溶液上保持壓力以防止CO2從溶液中釋放出來(lái)，這種釋放也可以導(dǎo)致PH改變。用于在施加壓力的同時(shí)貯存緩沖液的儀器和方法描述于共同擁有的申請(qǐng)US 2009/029271中，其全部公開內(nèi)容先前已通過引用并入本文。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面，容器可以具有直徑縮小的頸部，該頸部設(shè)置有開口， 氣體通過所述開口與緩沖溶液平衡。在這種情況下，頸部的縮小的面積將限制緩沖液可用于平衡所必需的分子交換的表面積。在這種情況下，緩沖液的水平面可以降低至容器的更大直徑的區(qū)域，該區(qū)域?yàn)榘l(fā)生平衡反應(yīng)而提供更大的面積。更大的面積反過來(lái)又會(huì)縮短達(dá)到平衡所需要的時(shí)間。達(dá)到平衡之后，通?？梢酝ㄟ^升高容器內(nèi)的塞子或其它支承構(gòu)件來(lái)向上推動(dòng)緩沖溶液以填充頸部，從而提升容器內(nèi)緩沖液的水平面以消除頂部空間。也可以使用其它用于提升溶液表面的手段，諸如減少容器的寬度，將惰性體積(如微珠)引入腔室內(nèi)部以替換液體，等等。以該方式可以制備使每個(gè)容器中的緩沖液具有幾乎相同pH的緩沖液容器集合。 通常，該集合將包含形狀和容積基本上相同的容器，并且然后將使所述容器包裝到更大的盒或其它貯存和/或運(yùn)輸箱中。通常，這樣的集合將包括至少四個(gè)容器，但有時(shí)包括數(shù)百、 數(shù)千或者甚至數(shù)萬(wàn)個(gè)容器。可以將容器在它們?nèi)匀辉谇皇业氖芸丨h(huán)境之內(nèi)時(shí)密封。然而通常把開放的容器從腔室中移除并在腔室外密封。盡管為了密封可能甚至在腔室以外保持受控的環(huán)境，但這通常是不必要的。將開放的容器暴露于正常氣氛(沒有高水平的二氧化碳)對(duì)容器幾乎沒有影響，只要?dú)?液界面相對(duì)于容器的流體容積小，并且暴露時(shí)間短，典型地少于10分鐘。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，用于調(diào)節(jié)多個(gè)緩沖容器pH的系統(tǒng)包括具有圍壁和內(nèi)部的腔室。該系統(tǒng)進(jìn)一步包括CO2供給(源)，諸如連接至一個(gè)或多個(gè)調(diào)節(jié)器的一個(gè)或多個(gè)壓縮(X)2罐，以遞送(X)2氣體流進(jìn)入腔室內(nèi)部，其中該氣體流包含至少約99%體積的二氧化碳，通常為基本上純的二氧化碳，除了可能存在足以提升相對(duì)濕度到足夠限度或防止平衡過程中蒸發(fā)的量的水蒸氣以外，如本文其它部分所討論的那樣。腔室內(nèi)部中的多個(gè)分隔支承件適應(yīng)于可移動(dòng)地接納多個(gè)緩沖液容器或可以容納少數(shù)容器的托架，典型地為在轉(zhuǎn)盤(revolving carousel)或其它活動(dòng)框架上的擱架。穿過圍壁形成多個(gè)靜氣通道 (pneumostatic passage)，它們的定位允許將緩沖液容器通過通道放置在每個(gè)支承件上和通過通道從每個(gè)支承件上移除緩沖液容器。靜氣通道允許緩沖液容器——典型地在托架上——通過圍壁物理進(jìn)入和離開，同時(shí)抑制來(lái)自腔室內(nèi)的氣體與外部環(huán)境的交換。示例性的靜氣通道包括閥結(jié)構(gòu)、幕簾結(jié)構(gòu)和具有密封門的裝載口。因?yàn)?X)2源將會(huì)保持(X)2持續(xù)流入腔室，并且氣動(dòng)通道位于排氣口平面之下，任何進(jìn)入的氣體轉(zhuǎn)到腔室頂部并被連續(xù)進(jìn)入腔室的(X)2氣流驅(qū)趕排出，如此重建和保持腔室內(nèi)升高的二氧化碳水平。通常，腔室包括獨(dú)立式的艙，但是該腔室可以包括在更大結(jié)構(gòu)之內(nèi)建立的空間或其他結(jié)構(gòu)。氣流一般會(huì)自由流進(jìn)腔室底部并流出腔室頂部的排氣口，其中排氣口足夠大以防止腔室內(nèi)的任何壓力累積。任選地，供給線可以適應(yīng)于保持引入腔室的氣體的溫度，但典型地將會(huì)允許腔室內(nèi)的溫度達(dá)到腔室在其中保持的空間或其它周圍環(huán)境的溫度。因此，腔室內(nèi)的溫度控制將受到容納腔室的空間或環(huán)境內(nèi)的溫度控制的影響。再另一種選擇是由雙層材料建造一層或多層壁，在其空間內(nèi)通過加熱或冷卻產(chǎn)生期望的溫度。通常，系統(tǒng)進(jìn)一步包括水浴或水柱，最典型地包括一系列水柱，入口二氧化碳?xì)饬鲗⒃跉怏w進(jìn)入腔室之前通過它們。任選地，可以將最后的水柱保持在稍微高于腔室溫度的溫度，從而在進(jìn)入腔室時(shí)氣體的相對(duì)濕度不下降。在示例性實(shí)施方式中，支承件包括具有多個(gè)疊放的環(huán)形擱架的轉(zhuǎn)盤， 在其中擱架鄰近多個(gè)靜氣通道旋轉(zhuǎn)，使得擱架的不同部分可接近每個(gè)靜氣通道以便于支承件裝載或卸下緩沖液容器。任選地，轉(zhuǎn)盤可以振動(dòng)，促使容器內(nèi)的溶液隨著時(shí)間的推移而混合，抑制可能限制均勻平衡的PH梯度的形成。在本發(fā)明再進(jìn)一步的方面，緩沖液容器集合包括多個(gè)用碳酸氫鹽緩沖液水溶液填充的容器，其中集合中的每個(gè)容器具有2. 5ml至3. Iml的碳酸氫鹽溶液體積和當(dāng)與集合中其它容器的PH相比時(shí)低于士0.05的pH變化。pH容器可以包括任何常規(guī)的醫(yī)用溶液容器，包括瓶、注射器、管等等，但是通常將會(huì)包括具有頸部和帶有針頭可穿透的隔膜的帽的玻璃藥筒。這樣的藥筒，有時(shí)被稱為卡普耳，優(yōu)選地進(jìn)一步包括為了在正壓下通過頸部分配水性緩沖液而可以在藥筒內(nèi)推進(jìn)的底部支撐件。這樣的容器例如闡釋于共同擁有的申請(qǐng) US2009/(^92271中，其全部公開內(nèi)容先前已通過引用并入本文。在優(yōu)選的方面，每個(gè)容器中的碳酸氫鹽溶液將會(huì)保持在高于大氣壓的壓力下以抑制貯存期間二氧化碳的釋放。為了貯存、運(yùn)輸?shù)?，容器通常將?huì)保持在貯存容納體中，諸如盒、托盤等?？梢酝ㄟ^彈簧或其它提供足夠的力的結(jié)構(gòu)將容器中的流體保持在壓力下，以在運(yùn)輸或貯存期間防止CO2從溶液中釋放出來(lái)。如果作為無(wú)菌填充的替代，將藥筒蒸汽滅菌，那么通過彈簧施加的力必須足以防止碳酸氫鈉在熱壓滅菌過程中沸騰。然而，彈簧力不能大到使液體無(wú)法經(jīng)歷熱膨脹，因?yàn)槿萜髟谶@種情況下可能破裂。最后，彈簧力不能使容器中的壓力充分升高而導(dǎo)致碳酸氫鹽離開溶液。附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示了用于本發(fā)明實(shí)踐中的醫(yī)用溶液容器。圖2圖示了根據(jù)本發(fā)明的原理容納在用于將它們放置在處理室內(nèi)的托架中的多個(gè)圖1的容器。圖3圖示了根據(jù)本發(fā)明的原理的示例性處理室。圖4圖示了用于圖3的處理室的加濕系統(tǒng)。圖5A-5C圖示了容器托架通過靜氣口向處理室中的布置。圖6是本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)規(guī)程的示意圖。發(fā)明詳述用于本發(fā)明系統(tǒng)和方法中的緩沖液容器10如圖1所示。緩沖液容器10包括藥筒 12，該藥筒12包括具有開放底部14的玻璃圓柱體。直徑縮小的頸部16位于頂部并具有開口 18，該開口 18可用具有針可穿透隔膜22的帽20遮蓋和密封。藥筒12的底部由可移動(dòng)活塞M限定，該活塞M可向上推(箭頭所示)，以對(duì)容納在活塞和頸部16上的開口 18之間的腔室12中的水性緩沖液施加壓力。以上描述的緩沖液容器10的構(gòu)造在本領(lǐng)域是常規(guī)的。緩沖液容器10可裝在包括多個(gè)插孔32的托架30內(nèi)，每個(gè)插孔可以收納一個(gè)單獨(dú)的容器10并使容器保持直立方向且頸部16的開口 18向上露出。托架可以具有不同的結(jié)構(gòu)，但通常是長(zhǎng)形結(jié)構(gòu)，其允許通過平衡室中的靜氣口方便插入和去除托盤，如下文詳細(xì)描述的那樣。例如，托架30可包括多個(gè)插孔32，典型地包括1至32個(gè)，它們以線性方式排列，相鄰插孔間具有最小間距，典型地為3mm至3. 5mm。典型的緩沖液容器10將具有Ilmm至 12mm范圍的直徑?，F(xiàn)在參照?qǐng)D3，處理室40包括具有圍壁42、頂部44和底部46的殼體40。圍壁可包括一個(gè)或多個(gè)大的門(未示出)以允許進(jìn)入腔室內(nèi)部。壁、頂部和底部提供可以在其中控制氣氛的容納內(nèi)部。腔室不必密封封閉，從容器的少量泄漏將是可接受的，只要進(jìn)入腔室的氣體流量大于泄漏的量。正在引入的氣流(如下所述)將不斷補(bǔ)充氣氛并在氣氛中保持基本恒定的條件以達(dá)到緩沖液容器10期望的平衡，如下所述。排氣口 58的尺寸足夠大以使氣體自由排出，防止腔室內(nèi)任何壓力累積。多個(gè)水平支承件50設(shè)置在腔室40的內(nèi)部，典型地是適于以2rpm至5rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)盤52的一部分。在一個(gè)或多個(gè)圍壁42內(nèi)設(shè)有多個(gè)靜氣口 54，以提供用于引入和移除緩沖液容器10的通向每個(gè)支承件50的通道，典型地通過將托架30穿過該口引入和移除。該口將被設(shè)計(jì)為使得在通過過程中氣體從腔室內(nèi)的損失最小化。二氧化碳處理氣體通過腔室底部附近的進(jìn)氣口 56引入并通過位于腔室頂部或其附近的出氣口 58排出?？稍O(shè)有氣體加濕和供給組件60 (圖4)，典型地被安裝在腔室側(cè)壁， 如在圖3中所示。氣體加濕和供給組件包括供氣裝置62，其將二氧化碳?xì)怏w供給一系列水柱64。典型地，氣體通過壓力調(diào)節(jié)器65，其保持足夠的壓力使氣流通過柱體和腔室以達(dá)到上文所述的流速。設(shè)有閥66以允許關(guān)閉，并且在每個(gè)柱64上設(shè)有水填充線68以允許填充至合適的水平。任選地，最后一個(gè)柱可以包括加熱元件，諸如電白熾燈泡，以確保進(jìn)入處理室40的氣體稍微高于腔室的控制溫度。通過保持輕微的溫度升高，典型地1-2°C，氣體的相對(duì)濕度在其溫度低于腔室溫度時(shí)將會(huì)升高，因此保證了相對(duì)濕度保持高于目標(biāo)水平。在另一種配置中，一個(gè)起始柱可以包括加熱元件，諸如電白熾燈泡，以輕微升高該柱的溫度，使得進(jìn)入該水柱的一般較冷的氣體不將其它水柱的溫度降低至低于該空間的溫度。以這種方式，最后的柱中的水非常接近或等于該空間的溫度，如腔室那樣，使得氣體的相對(duì)濕度在其離開最后的水柱并進(jìn)入腔室時(shí)有極少的改變或沒有改變。通常，會(huì)在導(dǎo)入處理室40的管線中設(shè)置流量計(jì)70和設(shè)置氣體過濾器72以除去任何污染物并幫助在腔室內(nèi)保持潔凈無(wú)菌的環(huán)境?，F(xiàn)在參見圖5A-5C，描述了帶有容器10的托架30經(jīng)由靜氣口(hemostatic port) 54進(jìn)入處理室40。存在于圍壁42上的每個(gè)靜氣口 M具有大型瓣閥、裝載口門、幕簾等形式的氣體屏障76。當(dāng)沒有東西經(jīng)過口 M時(shí)，氣體屏障76關(guān)閉，如圖5A中所示，以抑制來(lái)自處理室內(nèi)部的氣體損失。然而，氣體屏障76可以通過簡(jiǎn)單地將托架34從那里經(jīng)過而開啟，如圖5B中所示。這允許快速地將托架引入并放置在支承件50上，而僅有最低的來(lái)自處理室40內(nèi)部的氣體損失。在托架30在支承件50上就位后，如圖5C中所示，氣體屏障 76將會(huì)自封閉以恢復(fù)對(duì)氣體損失的阻隔。即使發(fā)生一些氣體損失，由于氣流維持在高于由任何泄漏引起的損失體積，氣體將會(huì)從腔室內(nèi)部向外部損失，因而對(duì)腔室內(nèi)氣體的組成、壓力和溫度具有最低的影響或沒有影響。參見圖6，現(xiàn)在可以描述根據(jù)本發(fā)明的處理方法。在開始時(shí)將單獨(dú)的緩沖液容器 10填充碳酸氫鹽水性緩沖液B至指定的接近彎液面M。通常，選擇導(dǎo)入的緩沖液B的體積， 以使緩沖液的上表面或彎液面M位于直徑縮小的頸16之下，從而使彎液面M的面積大于它如果存在于頸中時(shí)所具有的面積。與縮小面積相比，這種更大的面積允許緩沖液中的碳酸更快地與腔室40內(nèi)的氣氛中的二氧化碳達(dá)到平衡。然后典型地在放置在托架30上之后將容器10引入處理室40，如上文關(guān)于圖5A-5C所述。在將容器10裝載在支承件50上之后， 使它們與在上述條件下連續(xù)補(bǔ)充二氧化碳?xì)怏w數(shù)小時(shí)的二氧化碳環(huán)境平衡。在經(jīng)過了足以使容器內(nèi)的緩沖液與處理室40內(nèi)的二氧化碳平衡的時(shí)間之后，移除容器并推進(jìn)活塞M以將緩沖液水平面提升到頸部16內(nèi)的開口 18。然后將帽20放置在頸部16之上，留下少許或不留頂部空間，然后將單獨(dú)密封的容器10放置于貯存托盤80中，在所述托盤中彈簧82可以銜接活塞M以對(duì)緩沖液施加壓力來(lái)抑制二氧化碳?xì)怏w從緩沖溶液的釋放。通過限制這樣的釋放，將更穩(wěn)定地保持緩沖液的PH。處理托盤80也適合于對(duì)容器熱壓滅菌以確保無(wú)菌狀態(tài)。然后可以將容器貯存和分配在托盤80內(nèi)或者可以貯存和分配在分離的容器中。
雖然上文是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的完整描述，但可以使用各種可選擇的方式、變型和等價(jià)方案。因此，上述描述不應(yīng)當(dāng)作為由所附的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明范圍的限制。
權(quán)利要求
1.在多個(gè)緩沖液容器中調(diào)節(jié)PH的方法，所述方法包括在容器開放的情況下將各個(gè)容器定位在腔室中以將緩沖液暴露于腔室中的氣氛； 控制氣氛的壓力、溫度和CO2水平至為了提供緩沖液的目標(biāo)平衡PH而選擇的值； 將容器容納在腔室的受控氣氛中維持足以使各容器中的緩沖液達(dá)到目標(biāo)PH的時(shí)間；和密封各個(gè)容器以抑制PH隨時(shí)間的改變。
2.如權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括在腔室內(nèi)移動(dòng)容器以促進(jìn)氣氛混合和緩沖溶液混I=I O
3.如權(quán)利要求1的方法，其中所述控制氣氛的壓力、溫度和CO2水平包括引入、循環(huán)和從腔室中除去氣體。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中以基本上恒定的流速引入和除去氣體。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中所述流速為每小時(shí)0.IV至IV，其中V是腔室的開放內(nèi)部容積。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述開放的容器在腔室中保持至少M(fèi)小時(shí)。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中所述開放的容器在腔室中保持M小時(shí)至96小時(shí)范圍內(nèi)的時(shí)間。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中溫度為70°C至74°C，壓力為大氣壓的1%，且CO2含量為至少97%體積，提供在7. 63至7. 75范圍內(nèi)的pH。
9.如權(quán)利要求1的方法，其中氣體在被引入腔室時(shí)具有100%的相對(duì)濕度。
10.如權(quán)利要求1的方法，其中至少一部分容器包含一定體積的水，這些水在容器保持在腔室中的時(shí)間段內(nèi)蒸發(fā)，以升高腔室內(nèi)的相對(duì)濕度。
11.如權(quán)利要求1的方法，其中以密封后不留頂部空間的方式密封所述容器。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述容器在腔室中時(shí)是完全充滿的。
13.如權(quán)利要求11的方法，其中所述容器在腔室中時(shí)部分地被填充以增加有效的開放表面積，并在密封前將其完全充滿。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中通過減小容器內(nèi)的容積完全填充所述容器。
15.如權(quán)利要求1的方法，其中所有容器在形狀和容積上都是相同的。
16.如權(quán)利要求1的方法，其中所述容器在腔室內(nèi)時(shí)密封。
17.如權(quán)利要求1的方法，其中從腔室中移出所述容器，然后密封。
18.用于調(diào)節(jié)多個(gè)緩沖液容器的pH的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 具有圍壁和內(nèi)部的腔室；連接的、用來(lái)將氣流遞送進(jìn)腔室內(nèi)部的氣體供給，其中所述氣流包含至少約97%體積的二氧化碳；腔室內(nèi)部中的多個(gè)分隔的支承件；和穿過圍壁形成的多個(gè)靜氣通道，它們的定位允許將緩沖液容器置于每個(gè)支承件上和從每個(gè)支承件上移除。
19.如權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其中所述腔室包括獨(dú)立式的艙。
20.如權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其中一種機(jī)構(gòu)給所述容器提供振動(dòng)，導(dǎo)致容器的內(nèi)容物在 PH調(diào)節(jié)期間混合。
21.如權(quán)利要求18的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括接納和加濕氣流的水浴。
22.如權(quán)利要求18的系統(tǒng)，其中所述支承件存在于腔室內(nèi)存在的可旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤上。
23.如權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中所述轉(zhuǎn)盤包括多個(gè)疊放的環(huán)形擱架。
24.緩沖液容器的集合，其包括采用碳酸氫鈉溶液的水溶液填充的多個(gè)容器，其中集合中的每個(gè)容器具有 1. Oml至50. Oml范圍內(nèi)的碳酸氫鈉溶液體積；和與集合中所有其它容器的PH相比低于士. 05的pH變化。
25.如權(quán)利要求M的集合，其中每個(gè)容器中的碳酸氫鈉溶液保持在高于大氣壓的壓力下以抑制貯存期間二氧化碳的釋放。
26.如權(quán)利要求25的集合，其中每個(gè)容器具有采用碳酸氫鈉溶液填充的開放內(nèi)部、針頭可穿透的隔膜、活塞和在活塞上施加力的壓縮構(gòu)件，所述力足以對(duì)碳酸氫鈉溶液施壓并抑制二氧化碳的釋放。
27.如權(quán)利要求M的集合，進(jìn)一步包括容納所述多個(gè)容器的盒子。
全文摘要
可以通過將容器在開放時(shí)暴露于受控的環(huán)境來(lái)調(diào)節(jié)和控制多個(gè)容器內(nèi)的緩沖溶液。尤其是，通過將容器在開放時(shí)暴露于處理室中的受控的二氧化碳環(huán)境，可以將保持碳酸氫鹽緩沖液的容器的集合調(diào)節(jié)至精確控制的pH。
文檔編號(hào)A61B19/00GK102573689SQ201080040523
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月9日
發(fā)明者H·恩古延, M·I·法克爾, M·J·斯特波維奇 申請(qǐng)人:昂法瑪公司