專利名稱：使用蠟狀物質(zhì)的包封的制作方法
使用蠟狀物質(zhì)的包封本發(fā)明涉及物質(zhì)包封領(lǐng)域。本發(fā)明提供膠囊，該膠囊的芯包括疏水性的蠟狀物質(zhì)， 以及提供包括根據(jù)本發(fā)明的膠囊的分散體。本發(fā)明進(jìn)一步提供根據(jù)本發(fā)明的膠囊用于包封物質(zhì)的用途，生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的膠囊的方法，以及疏水性的蠟狀物質(zhì)用于膠囊的機(jī)械和/ 或化學(xué)穩(wěn)定化的用途。膠囊是用于容納物質(zhì)的一種固體物。基質(zhì)膠囊的通常均質(zhì)體提供了能夠容納物質(zhì)的結(jié)構(gòu)(基質(zhì))。對(duì)于核-殼膠囊，通常為均質(zhì)的芯構(gòu)成了容納物質(zhì)的基質(zhì)并且被固體殼包圍。物質(zhì)例如活性成分的包封在例如藥物生產(chǎn)中起重要作用。通過包封，活性成分轉(zhuǎn)化成能夠更好地供應(yīng)給生物身體的形式。此外，通過包封能夠?qū)崿F(xiàn)活性成分在生物身體內(nèi)的延時(shí)釋放。膠囊常常根據(jù)它們的尺寸被稱作例如微膠囊或毫微膠囊，其中在微膠囊和毫微膠囊之間的過渡是連續(xù)的。核-殼膠囊的殼常常由聚合物形成。舉例來說，可以提到具有聚氰基丙烯酸烷基酯殼的核-殼膠囊。它們能夠例如在水相中在空間穩(wěn)定劑的存在下在低PH值下通過氰基丙烯酸烷基酯的陰離子聚合來生產(chǎn)(S. J. Douglas等人Particle Size and Size Distribution of Poly (butyl)~2~cyanoacrylate) Nanoparticles, Journal of Colloid and Interface Science, Vol. 101，No. 1，1984，第 149—158 頁)。將物質(zhì)容納在膠囊的芯中能夠例如早在聚合反應(yīng)過程中通過預(yù)先將該物質(zhì)溶于聚合反應(yīng)介質(zhì)中來進(jìn)行。T. Pitaksute印ong等人描述了通過在油包水微乳液的界面上的聚合反應(yīng)來合成含有活性成分的氰基丙烯酸酯膠囊。將親水性活性成分溶于水相中；通過在水/ 油界面上的聚合反應(yīng)，活性成分被包圍在水滴中(T. Pitaksute印ong等人/factors influencing the en trapmen t of hydrophilic compounds in nanocapsules prepared by interfacial polymerisation of water-in-oil microemulsions, European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals 53 (2002)第 335-342 )。就疏水性活性成分而言，相應(yīng)的包封通過在水包油型乳液中的界面聚合作用來進(jìn)行(參見例如 M. Wohlgemuth 等人Improved preparation and physical studies of polybutylcyanoacrylate nanocapsules, J. Microencapsulation, 2000, Vol. 17, No. 4，第 437-448 頁)。以這種方法生產(chǎn)的膠囊在室溫下(20°C )具有固體殼和液體芯。它們對(duì)機(jī)械應(yīng)力非常敏感；殼能夠容易地破裂，導(dǎo)致膠囊滲漏。然而，對(duì)于膠囊用于容納例如活性成分的上述應(yīng)用，則要求該膠囊是穩(wěn)定的并且在未顯著受損的情況下貯存和加工。EP0526666A1描述了由其中可含活性物質(zhì)的蠟或蠟混合物組成的微球粒。它們是通過將可含活性物質(zhì)的熔化蠟與表面活性劑一起在高于蠟的熔點(diǎn)的溫度下分散在水相中， 并且產(chǎn)生微乳液來生產(chǎn)的。在冷卻該乳液之后，乳液液滴是作為固體微球粒產(chǎn)生。
EP0526666A1沒有公開該微球粒攜帶另外的殼。因?yàn)樵谠撐⑶蛄５氖褂脳l件下蠟是固體，顯然不需要該膠囊的進(jìn)一步穩(wěn)定化。該蠟?zāi)z囊是充分穩(wěn)定的。然而，有應(yīng)被包封并且不溶于或僅僅不充分溶于蠟中的物質(zhì)。此類物質(zhì)能夠因此僅僅被包封在芯-殼膠囊中，其中該物質(zhì)溶于合適的液體溶劑中。如上所述，此類膠囊具有降低的穩(wěn)定性。此外，還有具有提高的溫度敏感性的物質(zhì)。將此類物質(zhì)溶解或分散在熱熔化的蠟中將會(huì)損害這些物質(zhì)。本發(fā)明的目的因此是提供穩(wěn)定的膠囊。該膠囊應(yīng)該能夠容納親油性的物質(zhì)并且是可貯存的以及可加工的，而該膠囊和/或容納的物質(zhì)不會(huì)因此顯著受損。該膠囊應(yīng)該尤其適合于容納不溶解或僅不充分溶解于蠟中或具有提高的溫度敏感性的那些物質(zhì)。此外，該膠囊應(yīng)能夠在經(jīng)濟(jì)的條件下以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。另一目的因此在于提供一種經(jīng)濟(jì)的、能以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行的生產(chǎn)穩(wěn)定膠囊的方法。令人吃驚地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有疏水性液體芯的核-殼型膠囊能夠通過添加疏水性蠟狀物質(zhì)來以機(jī)械和/或化學(xué)方式穩(wěn)定化。本發(fā)明因此首先提供了一種或多種蠟狀物質(zhì)用于提高膠囊和/或包封物質(zhì)的機(jī)械和/或化學(xué)穩(wěn)定性的用途。蠟狀物質(zhì)被理解為指這樣一種物質(zhì)，它是疏水性的、在標(biāo)準(zhǔn)條件下是固體和在標(biāo)準(zhǔn)壓力下在低于100°c的溫度下轉(zhuǎn)化成熔化液體狀態(tài)或它在標(biāo)準(zhǔn)壓力下在低于100°C的溫度下溶于液體的親水性物質(zhì)中。下面使用術(shù)語固體或液體時(shí)，總是指在標(biāo)準(zhǔn)條件下的聚集狀態(tài)。標(biāo)準(zhǔn)條件(NTP，即常溫常壓)被理解為指下列條件 標(biāo)準(zhǔn)壓力 P = I. 01325 巴=101325 Pa
標(biāo)準(zhǔn)溫度T = 298. 15 K并且這時(shí)空氣密度P=I. 184 kg/m3。合適的蠟狀物質(zhì)是，例如，以術(shù)語蠟為大家所已知的物質(zhì)。根據(jù)在R5mpp Chemie Lexikons ( H 9 片反，Georg Thieme Verlag Stuttgart, Band T-Z, % 4972 M )中的胃義，蠟被理解為指這樣一種物質(zhì)，它在20°C時(shí)是可捏合的，為固態(tài)至脆硬性，粗到細(xì)晶體狀， 半透明至不透明，但非玻璃狀，在高于40°C的溫度下以不分解的形式熔化，稍高于熔點(diǎn)即已具有較低的粘度并且不拉絲。此外，蠟顯示出嚴(yán)重的隨溫度而變的稠度和溶解度并且能夠在輕微的壓力下被拋光。蠟與類似(合成或天然的)產(chǎn)品(例如樹脂，塑料，金屬皂等)之間的主要區(qū)別在于它們一般約在50°C和90°C之間，在特殊情況下也在至多約200°C下轉(zhuǎn)化成熔化液體、低粘度狀態(tài)，并且?guī)缀醪缓纬苫曳值幕衔?。在R5mpp Chemie Lexikon (參見上面)中，蠟的各種代表例如已列舉在4972頁的表中。蠟的例子是脂肪酸與長鏈(多于M個(gè)碳原子)脂族伯醇的酯(例如鯨蠟，蜂蠟， 巴西棕櫚蠟)，地蠟(例如天然地蠟，kendertal，石蠟脂)和石蠟。待被包封的物質(zhì)優(yōu)選是活性成分或檢測劑?；钚猿煞直焕斫鉃橹改芘c生物體系相互作用并且能夠在生物體系中或?qū)τ谏矬w系引起變化的物質(zhì)?；钚猿煞值睦邮撬幬铮輨?，殺蟲劑或殺真菌劑。檢測劑被理解為指對(duì)于外部影響顯示出特征性響應(yīng)的物質(zhì)。優(yōu)選該檢測劑富集在生物體中的特定位點(diǎn)，并且在這些位點(diǎn)能夠由化學(xué)或物理方法檢測到。舉例來說，可以列舉熒光標(biāo)記物，在用特定波長的電磁輻射進(jìn)行輻射時(shí)，它們隨即發(fā)射出具有特征性波長圖案的電磁輻射。檢測劑的另一個(gè)例子是放射性核素。待被包封的物質(zhì)通常僅僅需要少量并且因此通常以在合適介質(zhì)中的溶解或分散形式存在。不論該需要包封的物質(zhì)是以溶解或分散的形式存在于介質(zhì)中和不論該需要包封的物質(zhì)是活性成分或檢測劑，包含需要包封的一種(或多種)物質(zhì)的介質(zhì)在下面被稱作活性成分分散體?；钚猿煞址稚Ⅲw在標(biāo)準(zhǔn)條件下通常是液體，并且為了包封而根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)被轉(zhuǎn)化成微細(xì)液滴，該液滴被提供有固體殼。這會(huì)導(dǎo)致形成現(xiàn)有技術(shù)已知的芯-殼膠囊。根據(jù)本發(fā)明，這些核-殼膠囊通過添加一種或多種蠟狀物質(zhì)來以機(jī)械和/或化學(xué)方式穩(wěn)定化。通過將蠟狀物質(zhì)添加到活性成分分散體中，該分散體(它另外在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體)在蠟狀物質(zhì)的添加之后具有提高的粘度或甚至在標(biāo)準(zhǔn)條件下變成固體和因此具有提高的穩(wěn)定性。提高的粘度或甚至固化會(huì)導(dǎo)致更加機(jī)械穩(wěn)定的基質(zhì)，需要被包封的物質(zhì)被包埋在該基質(zhì)中。此外該蠟狀基質(zhì)還保護(hù)該包埋的物質(zhì)以避免化學(xué)和/或物理損害，例如氧化或由UV輻射所造成的損害。令人吃驚的是，由于添加蠟狀物質(zhì)所帶來的穩(wěn)定性很高，以至于在一些情況下有可能省去殼。然而還有一些情況，其中，雖然出于對(duì)穩(wěn)定性的考慮不(再)需要?dú)?，但出于本發(fā)明的膠囊對(duì)于基材有更好的粘合性的考慮，殼則是有利的(見下文)。對(duì)蠟狀物質(zhì)的選擇取決于所存在的活性成分分散體。該蠟狀物質(zhì)應(yīng)該與活性成分分散體可均勻地混合。該蠟狀物質(zhì)對(duì)于待包封的物質(zhì)在存在的介質(zhì)中的溶解度/分散性不應(yīng)該具有消極影響。對(duì)于含石蠟，脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪酸醚，聚乙烯蠟，褐煤蠟，聚醚蠟和特別是蜂蠟，鯨蠟醇和Luwax E(褐煤酸酯，BASF SE，德國)作為蠟狀物質(zhì)的一系列的活性成分分散體獲得了良好的結(jié)果。也可想到使用多種的蠟。以用于形成膠囊的物質(zhì)總量為基礎(chǔ)計(jì)，所使用的蠟狀物質(zhì)的濃度是在0.01-100 重量％范圍內(nèi)，優(yōu)選在1-30重量％范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在5-15重量％范圍內(nèi)。下面更詳細(xì)地描述如何能夠生產(chǎn)具有一種或多種蠟狀物質(zhì)的膠囊。使用一種或多種蠟狀物質(zhì)生產(chǎn)穩(wěn)定膠囊的方法同樣是本發(fā)明的主題。根據(jù)本發(fā)明的方法至少包括以下步驟
(a)提供至少包括一種固態(tài)蠟狀物質(zhì)的第一組分，
(b)提供至少包括溶解或分散在液體介質(zhì)中的待包封物質(zhì)的第二組分，
(c)均勻混合第一和第二組分，
(d)將來自步驟(c)的混合物通過采用至少一種分散助劑在高于蠟狀物質(zhì)的熔點(diǎn)的溫度下分散于水溶液中，其中形成乳液，優(yōu)選微乳液，
(e)冷卻和稀釋來自步驟(d)的乳液，
(f)任選地用聚合物殼包覆乳化顆粒。優(yōu)選地，步驟(a)-(f)按照所述的順序來進(jìn)行。被包封的物質(zhì)的濃度取決于所使用的物質(zhì)和預(yù)期的用途。如果活性成分，例如溴氰菊酯、氟氯苯菊酯、克霉唑、聯(lián)苯芐唑和/或四氟苯菊酯，用作此類物質(zhì)，則以膠囊重量為基礎(chǔ)計(jì)的濃度是在0. 01-50重量％范圍內(nèi)，優(yōu)選在1-30重量％范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在5-15重
量％范圍內(nèi)?！阏f來，來自步驟(a)和(b)的組分是在混合物分散在水溶液中之前在高于所用的蠟狀物質(zhì)的熔點(diǎn)的溫度下被混合。其中溶解或分散有待包封的物質(zhì)的液體介質(zhì)是在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的疏水性物質(zhì)，或相應(yīng)的物質(zhì)混合物。液體介質(zhì)的選擇取決于所要包封的物質(zhì)和所選擇的蠟狀物質(zhì)。全部所使用的物質(zhì)應(yīng)該彼此可均勻混溶。另外，混合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下應(yīng)該是固體。合適的液體介質(zhì)例如是油，其中能夠添加一種或多種溶劑例如醇。根據(jù)在R5mpp Chemie Lexikons (第 9 版，Georg Thieme Verlag Stuttgart, Band TM-Pk,第 3094 頁)中的定義，油被理解為指水不溶性的和在室溫下為液體的有機(jī)物質(zhì)。例子是從石油獲得的礦物油，合成油例如硅油，中等鏈長度的飽和或不飽和脂肪酸的甘油三酸酯(植物和動(dòng)物脂肪油)。用液體脂肪酸酯，例如，Miglyol 812 (Caesar & Loretz GmbH，德國)，癸?；托刘；视王サ幕旌衔?，以及脂族和芳族烴和烴類混合物例如Solvesso-200(CAS No. 64742-94-5，F(xiàn). B. Silbermann GmbH & Co KG)能夠獲得良好的結(jié)果。在步驟(d)中，均勻的疏水性混合物通過使用一種或多種分散助劑在高于混合物的固化點(diǎn)的溫度下被分散在水溶液中。所使用的分散助劑通常是表面活性劑。有可能將離子(陽離子，陰離子，兩性離子)型和非離子型表面活性劑用作分散助劑。也能夠使用兩親性嵌段共聚物。合適的分散助劑的例子是烷氧基化物，烷基醇酰胺，酯，胺氧化物，烷基多葡萄糖苷，烷基酚，芳烷基酚，水溶性均聚物，無規(guī)共聚物，嵌段共聚物，接枝聚合物，聚氧化乙烯， 聚乙烯醇，聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，淀粉，明膠，明膠衍生物，氨基酸聚合物，聚賴氨酸，聚天門冬氨酸，聚(甲基)丙烯酸酯，聚乙烯磺酸鹽，聚苯乙烯磺酸鹽，芳族磺酸與甲醛的縮合產(chǎn)物，萘磺酸鹽，木質(zhì)素磺酸鹽，丙烯酸單體的共聚物， 聚亞乙基亞胺，聚乙烯基胺，聚烯丙基胺，聚O-乙烯基吡啶)和/或聚二烯丙基二甲基氯化銨。也能夠使用不同分散助劑的混合物。優(yōu)選的是使用聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，例如，Synperonic F68 (英國 ICI公司的商品名)和/或具有顏料親和性基團(tuán)的共聚物例如Disperbyk-192 (BYK-Chemie GmbH，德國)。分散助劑優(yōu)選在添加疏水性混合物之前溶于水相中。分散助劑在水相中的濃度是在0. 1-50重量％范圍內(nèi)，優(yōu)選在1-30重量％范圍內(nèi)。優(yōu)選地，液體疏水性混合物在攪拌下被添加到水相中?？上氲降氖峭ㄟ^使用 Ultra-Turrax或超聲波來協(xié)助分散。然而，采用由Ultra-Turrax或超聲波所帶來的高能量輸入不是必需的并且對(duì)于工業(yè)規(guī)模的方法來說也多少是不希望的。通過提高分散助劑的濃度，用通常的攪拌進(jìn)行分散也是可行的。在步驟(e)中，乳液被稀釋和冷卻到在O°C和30°C之間的溫度，以避免疏水性液滴的凝聚和顆粒生長。利用常規(guī)的試驗(yàn)，可在各情況下確定該乳液需被冷卻到什么溫度和需要什么程度的稀釋，以便避免疏水性液滴的凝聚和顆粒生長。
該稀釋優(yōu)選按照1:1-10:1的水乳液比率來進(jìn)行的。該冷卻優(yōu)選進(jìn)行到低于混合物的固化點(diǎn)的溫度，這會(huì)形成顆粒。該冷卻和/或稀釋優(yōu)選快速地進(jìn)行，“快速地”被理解為指該稀釋和/或冷卻以最短的時(shí)間在沒有可避免的延遲下進(jìn)行，這些能夠在技術(shù)上和在經(jīng)濟(jì)的條件下以及在考慮所要求的安全規(guī)定的情況下來實(shí)現(xiàn)。例如可以想到的是在0 — 30°C之間的溫度下在攪拌下將加熱的乳液添加到水中， 以便實(shí)現(xiàn)稀釋和冷卻。結(jié)果獲得了通常為球狀的、最大直徑低于1 μ m、優(yōu)選低于0.5 μ m、特別優(yōu)選低于 0. 25 μ m的固體顆粒的水性分散體。針對(duì)許多顆粒取算術(shù)平均值的最大直徑是在20-200nm 范圍內(nèi)，優(yōu)選在50-120nm范圍內(nèi)。該直徑能夠例如通過使用電子顯微照片來測定。該顆粒形成基質(zhì)(膠囊)，待包封的物質(zhì)被包埋在該基質(zhì)中。固體蠟狀基質(zhì)是機(jī)械穩(wěn)定的并且保護(hù)該包埋的物質(zhì)避免化學(xué)和/或物理損害，例如避免氧化或由紫外線輻射造成的損害。令人驚奇的是，具有蠟狀物質(zhì)的疏水性顆粒甚至在沒有殼(例如在現(xiàn)有技術(shù)中已知的具有液體芯的芯-殼膠囊的情況下所存在的殼)的情況下也具有高的穩(wěn)定性并且是貯存穩(wěn)定的。由本發(fā)明的方法獲得的膠囊同樣是本發(fā)明的主題。根據(jù)本發(fā)明的膠囊具有低于 1 μ m,優(yōu)選低于0. 5 μ m，特別優(yōu)選低于0. 25 μ m的最大直徑。根據(jù)本發(fā)明的膠囊包括芯，該芯包括活性成分或檢測劑以及在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體且與蠟狀物質(zhì)均勻混合的一種或多種疏水物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的膠囊可具有殼。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的膠囊能夠在水分散體中貯存。本發(fā)明因此進(jìn)一步提供水性分散體，其包括根據(jù)本發(fā)明的含蠟的膠囊和一種或多種分散助劑?？梢韵氲降氖怯心康牡卣{(diào)節(jié)分散體的PH值以便提高貯存穩(wěn)定性。優(yōu)選分散體被調(diào)節(jié)到PH值>7，特別優(yōu)選調(diào)節(jié)到pH 9-10。這能夠例如通過使用合適的緩沖劑來實(shí)現(xiàn)?？梢韵氲降氖橇硪环N液相例如用醇類如乙醇或甲醇來替代水。同樣可想到的是由普通方法如噴霧-干燥法來除去水，并且將膠囊在干燥條件下貯存?？上氲降氖怯脷ぐ鼑景l(fā)明的膠囊。如上所述，對(duì)于膠囊的機(jī)械穩(wěn)定性而言殼不是絕對(duì)必要的。盡管如此，附加的殼通過進(jìn)一步減少顆粒的可能附聚而對(duì)于貯存穩(wěn)定性產(chǎn)生積極的影響。此外，為了例如構(gòu)成所包圍的活性成分的擴(kuò)散阻隔層和因此實(shí)現(xiàn)時(shí)間相關(guān)的釋放分布圖或?yàn)榱藢?duì)于能夠?qū)е滤馕镔|(zhì)受損的物質(zhì)(例如水或氧氣)形成阻隔層， 殼是有利的。此外，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，殼顯著地改進(jìn)本發(fā)明的膠囊對(duì)某些基材的粘合性。如果聚合物表面用具有聚合物殼的本發(fā)明膠囊的水分散體處理，則這些膠囊優(yōu)先粘附于該表面。 例如，具有由氰基丙烯酸酯制成的聚合物殼的本發(fā)明膠囊對(duì)于聚酯材料顯示出良好的粘合性。因此可以想到的是為宏觀表面加載活性成分顆粒，以便在該表面上在更長的時(shí)間中實(shí)現(xiàn)活性成分的釋放。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的膠囊具有殼。優(yōu)選，為根據(jù)本發(fā)明的膠囊提供了聚合物殼，特別優(yōu)選提供了由聚氰基丙烯酸烷基酯組成的殼。聚氰基丙烯酸烷基酯的烷基優(yōu)選是C1-C8-鏈。該殼特別優(yōu)選由聚氰基丙烯酸甲酯，聚氰基丙烯酸乙酯，聚氰基丙烯酸丙酯，聚氰基丙烯酸丁酯或所述聚氰基丙烯酸烷基酯的混合聚合物所組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，生產(chǎn)穩(wěn)定的膠囊的本發(fā)明方法因此包括附加步驟 (f)用聚合物殼包覆膠囊。步驟(f)是在步驟(d)或(e)后進(jìn)行的。優(yōu)選步驟(f)在步驟(e)后進(jìn)行。可以想到的是甚至在未包覆的膠囊貯存數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)月時(shí)間后也仍還進(jìn)行步驟(f)。聚合物殼優(yōu)選通過在膠囊的水分散體中在水溶液/膠囊相界面上的聚合反應(yīng)來構(gòu)成。為此目的，可使用優(yōu)選在該相界面上聚合的那些單體。也可想到的是使用單體混合物。優(yōu)選的是使用氰基丙烯酸正烷基酯。優(yōu)選，該單體是在合適的溶劑中被添加到水相中。氰基丙烯酸烷基酯的合適溶劑是，例如甲醇，乙醇，丙酮，二氯甲烷，氯仿，異丙醇，四氫呋喃。優(yōu)選使用丙酮。溶劑優(yōu)選是經(jīng)過“酸化的”，即例如與0. 01-10重量％的用量的鹽酸摻混，以便防止單體的過早反應(yīng)。單體在溶劑中的濃度通常是在0. 1-10重量％的范圍內(nèi)。聚合反應(yīng)能夠在室溫(10-30°C )下進(jìn)行。同樣有用的是在更低或更高的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。為了防止副反應(yīng)，較低的溫度可能例如是有用的。為了提高反應(yīng)速率，較高的溫度可能例如是有用的。取決于所使用的單體，也可能有用的是使用催化劑來提高反應(yīng)速率和/或進(jìn)行活化。為了提高反應(yīng)速率，官能團(tuán)如聚醚或羥基官能團(tuán)例如也有貢獻(xiàn)。取決于所使用的單體，使用引發(fā)聚合反應(yīng)和/或提高聚合反應(yīng)的速率的電磁輻射可能也是有用的。與具有液體芯的在現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中已知的芯-殼膠囊相比，根據(jù)本發(fā)明的包覆的膠囊顯示出顯著更高的穩(wěn)定性和改進(jìn)的粘合性。本發(fā)明參考下列實(shí)施例更詳細(xì)地進(jìn)行說明，但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1 包含溴氰菊酯但不含蠟狀物質(zhì)的膠囊(對(duì)比實(shí)施例)
首先使用Ultraturrax勻漿器乳化100 g的Solvesso 200 (10重量％的溴氰菊酯 (3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-環(huán)丙烷)已經(jīng)溶解在其中)和300g的水相(1重量％ 的Synperonic F68已經(jīng)溶解在其中并且用緩沖劑調(diào)節(jié)到pH 7)，得到水包油型乳液。隨后用1000轉(zhuǎn)/分的攪拌器替換Ultraturrax勻漿器。在攪拌下，滴加22. 5g的由乙醇和IN HCl (比率為1000:1)組成的混合物和1.8g的氰基丙烯酸乙酯，然后再攪拌一小時(shí)。實(shí)施例2 有蜂蠟的包括溴氰菊酯的膠囊
400 g的水相(0. 5重量％的Synperonic F68已經(jīng)溶解在其中并且用緩沖劑調(diào)節(jié)到 PH 7)在熱水浴中被加熱至約60°C。然后，使用Ultraturrax勻漿器在其中乳化22. 5g的 Solvesso 200 (同樣有10重量％的溴氰菊酯和10重量％的蜂蠟在熱水浴中溶于其中)，得到水包油型乳液。該Ultraturrax勻漿器然后被300轉(zhuǎn)/分的攪拌器替換。在攪拌下，滴加22. 5g的由乙醇和IN HCl (比率為1000:1)組成的混合物和1. Sg的氰基丙烯酸乙酯，然后再攪拌30分鐘?；旌衔锶缓笥美渌±鋮s到室溫。實(shí)施例3 有蜂蠟的包括氟氯苯菊酯的膠囊
200 g的水相O重量％的Disperbyk 192已經(jīng)溶解在其中并且用緩沖劑調(diào)節(jié)到pH7)在熱水浴中被加熱至約60-70°C。然后，在其中用Ultraturrax勻漿器乳化11. 25g的 Miglyol 812 (20重量％的氟氯苯菊酯和10重量％的蜂蠟同樣在熱水浴中溶于其中)，得到水包油型乳液，然后快速冷卻到室溫。該Ultraturrax勻漿器然后被300轉(zhuǎn)/分的攪拌器替換。在攪拌下，滴加11. 25g的由乙醇和IN HC1(比率為1000:1)組成的混合物和1. 8g 的氰基丙烯酸乙酯，然后再攪拌一小時(shí)。粒度由透射電子顯微鏡(TEM)測定。膠囊的直徑是在80-150nm范圍。分散體然后在室溫下貯存6個(gè)月和在40°C下貯存4個(gè)星期。在這一時(shí)間中，樣品保持穩(wěn)定，即未觀察到顆粒附聚、粒度變化和活性成分或芯基質(zhì)逸出。實(shí)施例4 有蜂蠟的包括氟氯苯菊酯的膠囊
100 g的水相(30重量％的Disperbyk 192已經(jīng)溶解在其中并且用緩沖劑調(diào)節(jié)到pH 10)在熱水浴中被加熱至約60-80°C。然后，11. 2g的Miglyol 812 (10重量％的氟氯苯菊酯 (3-[2-氯-2-(4-氯苯基)乙烯基]_2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸α-氰基(4_氟_3_苯氧基) 芐基酯)和10重量％的蜂蠟同樣在熱水浴中溶解在其中)在攪拌下在其中進(jìn)行乳化。10 g的該混合物用10倍量(100 g)的已調(diào)節(jié)到pH 9的水稀釋，并且在強(qiáng)烈攪拌下，將IOg的由丙酮和10重量％的鹽酸(比率500:1)組成的混合物和0. 4 g的氰基丙烯酸乙酯滴加進(jìn)去。然后，在40°C下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的丙酮。最終，為了穩(wěn)定化的目的，添加緩沖劑10硼酸鹽(Fisher Scientific)。在負(fù)染色的情況下利用TEM來測定粒度。膠囊的直徑是在50-120nm范圍。實(shí)施例5 有蜂蠟的包含溴氰菊酯的膠囊
100 g的水相(30重量％的Disperbyk 192已經(jīng)溶解在其中并且用緩沖劑調(diào)節(jié)到pH 10)在熱水浴中被加熱至約60-80°C。然后，11. 2g的Miglyol 812 (10重量％的溴氰菊酯和 10重量％的蜂蠟同樣在熱水浴中溶于其中)在攪拌下被乳化在其中。10 g的該混合物用10倍量(100 g)的已調(diào)節(jié)到pH 9的水稀釋，并且在強(qiáng)烈攪拌下，將20g的由丙酮和10重量％的鹽酸(比率500:1)組成的混合物和0. 8 g的氰基丙烯酸乙酯滴加進(jìn)去。然后，在40°C下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的丙酮。最終，為了穩(wěn)定化的目的，添加緩沖劑10硼酸鹽(Fisher Scientific)。分散體(有緩沖劑和無緩沖劑)然后在室溫下和在40°C下貯存2個(gè)星期。在這一時(shí)間中，有緩沖劑的樣品(在室溫和40°C下)以及無緩沖劑的樣品(在室溫下)保持穩(wěn)定，即沒有觀察到顆粒附聚、粒度變化和活性成分或芯基質(zhì)逸出。相反，在40°C下貯存的無緩沖劑的樣品顯示顆粒開始沉降。實(shí)施例6 有鯨蠟醇的包含溴氰菊酯的膠囊
100 g的水相(30重量％的Disperbyk 192已經(jīng)溶解在其中)在熱水浴中被加熱至約 80-900C。然后，14. 9g的Miglyol 812 (10重量％的溴氰菊酯和10重量％的鯨蠟醇同樣在熱水浴中溶于其中)在攪拌下被乳化在其中。12. 8 g的該混合物用100 g的水稀釋，并且在強(qiáng)烈攪拌下，將20g的由丙酮和10 重量％的鹽酸(比率500:1)組成的混合物和0.2 g的氰基丙烯酸乙酯滴加進(jìn)去。然后，在 40°C下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的丙酮。分散體然后在室溫下、在40°C下和在60°C下貯存4天。在這一時(shí)間中，樣品在室溫下和在40°C下保持穩(wěn)定，即沒有觀察到顆粒附聚、粒度變化和活性成分或芯基質(zhì)逸出。在
960°C下，在邊緣可見輕微的沉積；然而，大部分的分散體同樣地保持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)穩(wěn)定膠囊的方法，該方法至少包括以下步驟(a)提供至少包括一種固體型蠟狀物質(zhì)的第一組分，(b)提供至少包括溶解或分散在液體介質(zhì)中的待包封物質(zhì)的第二組分，(c)均勻混合第一和第二組分，(d)將來自步驟(c)的混合物通過采用至少一種分散助劑在高于蠟狀物質(zhì)的熔點(diǎn)的溫度下分散于水溶液中，在此過程中形成乳液，優(yōu)選微乳液，(e)冷卻和稀釋來自步驟(d)的乳液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述蠟狀物質(zhì)選自以下系列石賭，脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪酸醚，聚乙烯蠟，褐煤蠟，聚醚蠟，蜂蠟，鯨蠟醇和/或褐煤酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，特征在于活性成分或檢測劑用作待包封物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中一項(xiàng)的方法，特征在于在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體的疏水性物質(zhì)是脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物或脂族或芳族烴混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中一項(xiàng)的方法，特征在于聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物用作分散助劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中一項(xiàng)的方法，包括附加步驟(f)用聚合物殼包覆膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中一項(xiàng)的方法，特征在于聚合物殼是通過在膠囊的水分散體中在水溶液/膠囊相界面上的聚合反應(yīng)來生長的。
8.膠囊，它包括至少一種蠟狀物質(zhì)和一種被包封的物質(zhì)以及在標(biāo)準(zhǔn)條件下為液體并與所述蠟狀物質(zhì)均勻混合的一種或多種疏水性物質(zhì)，特征在于該膠囊具有低于1 μ m、優(yōu)選低于0. 5 μ m、特別優(yōu)選低于0. 25 μ m的最大直徑，且被包封的物質(zhì)是活性成分或檢測劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的膠囊，進(jìn)一步包括聚合物殼。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的膠囊，特征在于聚合物殼由聚氰基丙烯酸烷基酯組成。
11.水分散體，其至少包括根據(jù)權(quán)利要求8到10中一項(xiàng)的膠囊和至少一種分散助劑。
12.蠟狀物質(zhì)用于提高膠囊和/或包封物質(zhì)的機(jī)械和/或化學(xué)穩(wěn)定性的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求8到10中一項(xiàng)的膠囊用途，用于包封一種或多種活性成分或一種或多種檢測劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及物質(zhì)包封領(lǐng)域。本發(fā)明提供具有疏水性的蠟狀固體芯的膠囊，其中物質(zhì)例如活性成分或檢測劑被包埋在其中，以及包含本發(fā)明的膠囊的分散體。本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的膠囊用于包封物質(zhì)的用途，生產(chǎn)本發(fā)明的膠囊的方法，以及疏水性的蠟狀物質(zhì)用于膠囊的機(jī)械和/或化學(xué)穩(wěn)定化的用途。
文檔編號(hào)A61K9/50GK102481262SQ201080040885
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月15日
發(fā)明者D·施托希, H·埃格 申請(qǐng)人:拜爾技術(shù)服務(wù)有限責(zé)任公司