專利名稱：含有雙膦酸鹽衍生物和高劑量膽鈣化醇的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及每月施用一次的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，該藥物組合物包括雙膦酸鹽衍生物，如利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)，以及高劑量即相當(dāng)于24，000-50, 000IU用量的膽鈣化醇。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是一種代謝疾病，會導(dǎo)致骨質(zhì)減少和骨微結(jié)構(gòu)改變，因此容易發(fā)生骨損傷，從而最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險。骨質(zhì)疏松癥普遍存在于在老年人群中，由于與骨折有關(guān)的并發(fā)癥及其治療費用的增加，因此造成了高昂的社會負(fù)擔(dān)。為了治療骨質(zhì)疏松癥，臨床上使用抑制骨再吸收的基于雙膦酸鹽的藥物。這些藥物的實例有帕米膦酸(pamidronic acid)、阿(alendronic acid)、禾[1 !! (risedronic acid) >^lttIIlSI (ibandronic acid) > 唑來瞵酸(zoledronic acid)及其鹽。
然而，據(jù)報道基于雙膦酸鹽的藥物與低鈣血癥有關(guān)聯(lián)。雙膦酸鹽抑制了破骨細(xì)胞的骨再吸收，從而抑制了鈣從骨骼中的滲漏，因此血液中的鈣濃度下降。血液中鈣濃度的下降會自我平衡地增加血液中甲狀旁腺激素水平。由于低鈣血癥對于接受維生素D 缺乏、甲狀旁腺功能不全、腎功能障礙或佩吉特氏病O^get’ s disease)治療的患者非常危險，因此在雙膦酸鹽治療之前和期間適當(dāng)攝入鈣和維生素D是必要的(Recker RR, Lewiecki EM, Miller PD, Reiffel J.雙膦酸鹽在治療骨質(zhì)疏松癥中的安全性(Safety of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis) :Am J Med. 2009 Feb ； 122(2Supp) :S22-32)。
針對由于雙膦酸鹽治療造成的骨中鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致的鈣需求量增加，應(yīng)提高腸道對鈣的吸收，以實現(xiàn)有效治療骨質(zhì)疏松癥。就此而言，血液中維生素D的水平是一個重要因素。因此，在施用基于雙膦酸鹽的藥物進(jìn)行的骨質(zhì)疏松癥治療中，推薦攝入維生素D或其衍生物。通常，維生素D的施用量為每天400IU-800IU。例如，KR2005-0110814公開了一種藥物組合物，包括雙膦酸鹽、藥用鹽、雙膦酸鹽的衍生物或水合物，或其混合物，以及維生素 D化合物。
維生素D增加了小腸中的鈣吸收，在成骨細(xì)胞中骨細(xì)胞的分化和高品質(zhì)骨基質(zhì)的生成中也起到重要作用。因此，將血液中維生素D代謝產(chǎn)物的濃度保持在適當(dāng)水平對于改善骨代謝和骨質(zhì)疏松癥治療效果很重要。維生素D是一種脂溶性維生素，在光下暴露不足或飲食中攝入不適當(dāng)可能會導(dǎo)致維生素D缺乏(Martindale 完整的用藥參考，第三十五版 (The complete drug reference, Thirty-fifth edition))。維生素 D 的主要生物學(xué)功能是促進(jìn)攝入的鈣在小腸中的吸收，從而將血液中的鈣水平控制在正常范圍內(nèi)。維生素D及其衍生物(例如膽鈣化醇、鈣化醇、骨化三醇、度骨化醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇等)用于治療立克次體感染、軟骨病和低鈣血癥。
1997年，美國國家科學(xué)院(NAS)推薦的飲食攝入維生素D :19_50歲的成年人為 200IU, 51-70歲的成年人為400IU，71歲或以上的成年人為600IU。2007年，韓國骨代謝學(xué)會推薦800IU作為飲食攝入維生素D。推薦維生素D飲食攝入量的確定考慮了影響血液中維生素D水平的因素，如暴露在陽光下和身體脂肪。維生素D的循環(huán)代謝產(chǎn)物25-羥基維生素 D是已知最穩(wěn)定的維生素D標(biāo)記物(Whiting SJ, Calvo MS.維生素D的飲食推薦(Dietary recommendations for vitamin D) :J Nutr2005 ； 135 :304-9)。眾所周知，為了保持身體健康，作為與25-羥基維生素D對應(yīng)的濃度，血液中維生素D的最低濃度為30ng/mL ；而作為與25-羥基維生素D對應(yīng)的濃度，血液中維生素D的最佳濃度在36-40ng/mL范圍內(nèi)(Am J Clin Nutr 2006,84 18-28，對于多種健康效果的25-羥基維生素D最佳血清濃度的評估 (Estimation of optimal serum concentration of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes))。
然而，過量攝入維生素D或其衍生物可能導(dǎo)致高血鈣癥或鈣中毒。偶爾發(fā)生急性副作用，包括食欲不振、頭痛、嘔吐、便秘等，以及慢性癥狀，包括營養(yǎng)不良、感覺異常、伴有口渴的發(fā)燒、多尿、脫水、冷漠、生長遲緩、尿路感染等。而且，已知維生素D或其衍生物的治療劑量與導(dǎo)致高鈣血癥的劑量略有不同，其劑量需要非常仔細(xì)地進(jìn)行調(diào)整。如果是成年人， 每日攝入1. 25-2. 5mg的鈣化醇(50，000IU-100, 000IU的維生素D)會導(dǎo)致維生素D過多癥 (一種維生素D中毒狀態(tài))，由于半衰期長和鈣化醇的組織積累代謝途徑，這種風(fēng)險非常高 (AHFS 藥物信息(Drug information)，2007)。
KR 10-0822133公開了一種復(fù)合制劑，包括雙膦酸鹽以及維生素D或其衍生物，其中將維生素D或其衍生物制成固體分散體以改善其穩(wěn)定性。也就是，該專利公開了一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的復(fù)合制劑，其包括(i)含有維生素D或其衍生物以及環(huán)糊精的固體分散體，以及(ii)雙膦酸鹽。
而且，KR 10-0317935公開了一種藥物組合物，包括每一重量份骨化三醇對應(yīng) 1，000-50, 000重量份阿侖膦酸鹽。根據(jù)KR 10-0317935，骨化三醇和阿侖膦酸鹽之間的可混性試驗表明，這兩種組分的混合物導(dǎo)致骨化三醇的穩(wěn)定性劣化。因此，為了避免骨化三醇和阿侖膦酸鹽之間直接接觸，用甘露醇獨立地稀釋骨化三醇和阿侖膦酸鹽以分別制備各自的顆粒，將其混合然后制成例如片劑等。而且，制備片劑時為了保持各成分量的均勻性，骨化三醇顆粒使用50-60% (優(yōu)選52%)的總甘露醇，而阿侖膦酸鹽顆粒使用40-50% (優(yōu)選 48% )的總甘露醇，這樣在將兩種顆?；旌锨皩⑵湔{(diào)整至均等的量。
近來，KR 10-2007-0038115公開了治療骨疾病如骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括每月施用一次過量的利塞膦酸鈉。也就是，該專利公開了預(yù)防或治療人類或其它哺乳動物患者骨骼疾病的方法，包括對所述人類或其它哺乳動物口服施用藥物組合物，該藥物組合物包括按照每個月1天、2天或3天連續(xù)天數(shù)的連續(xù)給藥劑量時間表，從約65%至約110%的累積有效劑量的利塞膦酸鹽。
因此，就患者的藥物順應(yīng)性而言，人們非常期望開發(fā)一種每月施用一次的復(fù)合制劑，該制劑包括維生素D或其衍生物以及基于雙膦酸鹽的藥物。然而，如上所述，能避免副作用的推薦飲食攝入維生素D低至僅800IU。因此，在設(shè)計每月施用一次的制劑時，有一個問題是不能增加維生素D的量，以便獲得所需的血液維生素D水平。而且，維生素D在體內(nèi)的半衰期大約是兩個月，已知作為維生素D活性衍生物的骨化三醇的半衰期只有15小時， 這使得很難將骨化三醇配制成每月施用一次的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題發(fā)明人進(jìn)行各種研究以開發(fā)每月施用一次的復(fù)合制劑，其包括基于雙膦酸鹽的藥物和維生素D或其衍生物。鑒于一個事實，即與其它維生素D衍生物如骨化三醇不同的是膽鈣化醇在體內(nèi)具有長的半衰期(約2個月)，我們設(shè)計了膽鈣化醇與基于雙膦酸鹽的藥物，特別是利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)的復(fù)合制劑。結(jié)果，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每月施用一次通過采用遠(yuǎn)高于推薦的每日飲食攝入量400-800IU膽鈣化醇以及利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)一起得到的復(fù)合制劑時，骨再吸收被強(qiáng)烈地抑制， 同時25(0H)D3在血液中的濃度保持在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，未見任何副作用如高鈣血癥。此外還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用通過在微晶纖維素載體上吸附膽鈣化醇而得到的顆粒和基于雙膦酸鹽的藥物配制成含有過量膽鈣化醇的復(fù)合制劑時，解決了膽鈣化醇經(jīng)過一段時間后的不穩(wěn)定性，同時大大減少了賦形劑的量，從而解決了由于所得制劑(例如，片劑)尺寸較大引起的問題。因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的每月施用一次的藥物組合物，該藥物組合物在單位劑型中包括利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽；以及過量的膽鈣化醇 (即相當(dāng)于24，000-50，000IU的量)。本發(fā)明還提供每月施用一次的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的穩(wěn)定的藥物組合物， 該藥物組合物包括對，000-50，000IU膽鈣化醇以及利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)。技術(shù)方案本發(fā)明一方面提供了每月施用一次的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物， 該藥物組合物在單位劑型中包括利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽，以及用量相當(dāng)于 24，000-50, 000IU，優(yōu)選30，000IU的膽鈣化醇。單位劑型優(yōu)選片劑。本發(fā)明另一個方面提供了用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的每月施用一次的藥物組合物，該藥物組合物包括(a)通過在微晶纖維素上吸附溶液而獲得的含膽鈣化醇的顆粒， 所述溶液通過將⑴用量相當(dāng)于對，000-50，000IU，優(yōu)選30，000IU的膽鈣化醇，(ii) 一種或多種選自生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚的第一穩(wěn)定劑，及(iii)粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制備；(b)作為第二穩(wěn)定劑的甘露醇；以及(C)利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽。含膽鈣化醇的顆粒通過進(jìn)行實施制粒工藝進(jìn)行制備，該工藝包括將膽鈣化醇、 所述第一穩(wěn)定劑和所述粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中以制備溶液，將制備的該溶液與微晶纖維素在混合器中混合以制備漿液，然后干燥并研磨該漿液。第一穩(wěn)定劑優(yōu)選為生育酚乙酸酯和丁基羥基甲苯的混合物；生育酚乙酸酯與丁基羥基甲苯的重量比范圍可為 1 0.2-1.0。基于1重量份膽鈣化醇，第一穩(wěn)定劑的量為0.4-2.0重量份。粘合劑可為羥丙基纖維素。在本發(fā)明的藥物組合物中，基于藥物組合物的總重量，第二穩(wěn)定劑即甘露醇的量可為 5-20wt%。本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包括一種或多種選自下組的崩解劑交聯(lián)聚維酮、 羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和海藻酸；以及一種或多種選自下組的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。藥物組合物的劑型可為片劑形式，片劑上面可包括含有羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇混合物的薄膜包衣層，優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇的重量比范圍為 5-15 1。根據(jù)一個實施方案，提供了片劑形式的藥物組合物，由如下物質(zhì)組成(a)包括 0. 75mg膽鈣化醇粉末00，000IU/mg)、0. 5mg 丁基羥基甲苯、0. 9mg生育酚乙酸酯、6mg羥丙基纖維素和40mg微晶纖維素的含膽鈣化醇顆粒，(b) 40. Omg甘露醇，(c) 150mg利塞膦酸鈉或150mg伊班膦酸鈉，以及(d) 4mg交聯(lián)聚維酮和^ig硬脂酸鎂。另一個實施方案提供了薄膜包衣片劑形式的藥物組合物，包括片劑上的由5. Img 羥丙基甲基纖維素、0. 51mg聚乙二醇6000 (PEG6000) U. 28mg氧化鈦和0. Ilmg滑石粉組成的薄膜包衣層。有益效果本發(fā)明的藥物組合物為在體內(nèi)具有不同于其它維生素D衍生物如骨化三醇的長半衰期(約2個月)的膽鈣化醇與基于雙膦酸鹽的藥物特別是利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)的復(fù)合制劑，該復(fù)合制劑可每月施用一次。特別是，本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)兩者以及膽鈣化醇以大于推薦的每日飲食攝入量(400-800IU)，即以M，000-50, 000IU的量口服施用時，在治療骨質(zhì)疏松癥中不僅具有預(yù)期的協(xié)同效應(yīng)，而且患者的順應(yīng)性得到改善，通過強(qiáng)烈抑制骨再吸收和將維生素D在血液中的濃度保持在適當(dāng)范圍內(nèi)，未顯示任何副作用如由于過量施用膽鈣化醇引起的高鈣血癥。此外，通過使用在微晶纖維素載體上吸附膽鈣化醇而獲得的顆粒以及基于雙膦酸鹽的藥物配制成本發(fā)明的藥物組合物，可以解決膽鈣化醇經(jīng)過一段時間后不穩(wěn)定的問題， 同時大大減少了賦形劑的量，從而解決了由于所得制劑(例如，片劑)的尺寸大所帶來的問題。因此，本發(fā)明的藥物組合物是穩(wěn)定的藥物組合物，可一個月施用一次用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥，從而增加了患者的藥物順應(yīng)性。
具體實施例方式本文使用的術(shù)語“利塞膦酸或其鹽”是指3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1，1-雙膦酸或其鹽，該鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等，優(yōu)選鈉鹽。此外，利塞膦酸或其鹽，例如利塞膦酸鈉，包括各種已知的形式，如無水形式、一水合物形式、半水合物形式及各種多晶形。 利塞膦酸或其鹽在本發(fā)明藥物組合物中的量可為治療有效量，例如每單位劑型如片劑中的范圍約100-165mg，優(yōu)選150mg，但不限于此。此外，本文中使用的術(shù)語“伊班膦酸或其鹽”是指1-羥基-3_(N-甲基-N-戊基) 氨丙基-1，1-雙膦酸或其鹽，該鹽包括鈉鹽。伊班膦酸或其鹽在本發(fā)明藥物組合物中的量可為治療有效量，例如每單位劑型如片劑中的范圍約100-165mg，優(yōu)選150mg，但不限于此。通過紫外照射其存在于皮膚中的前體7-脫氫膽留醇產(chǎn)生“膽鈣化醇”，其在肝中代謝為鈣化醇(calciferol)，然后在腎中代謝為具有活性的骨化三醇(calcitriol)。 在本發(fā)明的藥物組合物中，膽鈣化醇的用量遠(yuǎn)高于維生素D的常規(guī)劑量(例如每天 400-800IU)。亦即每單位劑型如片劑中，膽鈣化醇的量的范圍約24，000-50, 000IU，優(yōu)選約30，000IU。40IU的膽鈣化醇的質(zhì)量約lyg。因此本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易計算出相當(dāng)于“24，000-50，000IU”膽鈣化醇的mg單位的量。例如，0. 75mg商業(yè)可獲得的膽鈣化醇粉末 (40，000IU/mg)相當(dāng)于約30，000IU膽鈣化醇。本發(fā)明的藥物組合物為在體內(nèi)具有不同于其它維生素D衍生物如骨化三醇的長半衰期(約2個月)的膽鈣化醇與基于雙膦酸鹽的藥物特別是利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)的復(fù)合制劑，該復(fù)合制劑可每月施用一次。特別是，本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)兩者以及膽鈣化醇以大于推薦的每日飲食攝入量(400-800IU)，即以M，000-50, 000IU的量口服施用時，在治療骨質(zhì)疏松癥中不僅具有預(yù)期的協(xié)同效應(yīng)，而且患者的順應(yīng)性得到改善，通過強(qiáng)烈抑制骨再吸收和將維生素D在血液中的濃度保持在適當(dāng)范圍內(nèi)，未顯示任何副作用如由于過量施用膽鈣化醇引起的高鈣血癥。因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的每月施用一次的藥物組合物， 該藥物組合物在單位劑型中包括利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽，以及用量相當(dāng)于 24，000-50, 000IU，優(yōu)選30，000IU的膽鈣化醇。單位劑型可以為口服施用的固體劑型，如片劑或膠囊劑。單位劑型優(yōu)選片劑。同時，膽鈣化醇在經(jīng)過一段時間后非常不穩(wěn)定。作為解決上述問題的方法，可以考慮已知穩(wěn)定化方法的適用性，如描述于KR10-0317935的穩(wěn)定骨化三醇與阿侖膦酸鈉復(fù)合制劑的方法。然而，如果應(yīng)用描述于KR 10-0317935的方法，利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)與膽鈣化醇需通過分別實施兩個制粒工藝而獨立地制粒，使生產(chǎn)工藝變得復(fù)雜，從而增加了生產(chǎn)成本。而且，制粒工藝要求使用過量的賦形劑(例如，根據(jù)KR 10-0317935中的組合物，甘露醇的總量相對于活性成分為約94. 5%或更多)。特別是，如果顆粒通過采用甘露醇的制粒工藝制備以確保含量均勻性和穩(wěn)定性，然后由得到的顆粒形成片劑，那么所得片劑的尺寸太大，這使得患者很難攝入這樣的片劑。作為避免上述問題的一種方法，可以考慮可商業(yè)獲得的膽鈣化醇顆粒(100IU/ mg，含有丁基羥基甲苯，粒徑150μπι或更大(100目)，BASF公司，德國)。然而，為了以相當(dāng)于每單位劑型24，000-50, 000IU的量摻入膽鈣化醇，每一片中應(yīng)添加約300mg(例如， 30，000IU膽鈣化醇)的膽鈣化醇。因此，當(dāng)考慮到其它活性成分的量[約150mg/片的利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)]時，僅活性成分的量就要達(dá)到450mg/片。除此之外，當(dāng)其中加入為確保穩(wěn)定性而添加的賦形劑(例如，甘露醇)的量后，所得片劑至少為 1，OOOmg/片。因此，所得的片劑太大，這使得患者很難攝入這樣的片劑。而且，膽鈣化醇顆粒的粒徑大到150 μ m或更大(100目)。因此，當(dāng)膽鈣化醇顆粒與利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)一起配制時，很難確保含量均勻性。進(jìn)一步地，較差的可壓縮性(即很低的硬度)會導(dǎo)致片劑形成過程中的高脆性和易碎性。因此，發(fā)明人進(jìn)行了各種研究以開發(fā)能使賦形劑的量最小化、同時保持膽鈣化醇穩(wěn)定性的制劑方法。結(jié)果，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用通過在微晶纖維素載體上吸附膽鈣化醇而獲得的顆粒可以解決膽鈣化醇經(jīng)過一段時間后不穩(wěn)定的問題，同時大大減少了賦形劑的量 (特別是，甘露醇的量可減少至20%或更低)，從而解決了由于所得制劑(例如，片劑)的尺寸大所帶來的問題。此外，還發(fā)現(xiàn)，由于獲得的顆粒具有優(yōu)異的流動性，因此在制劑過程中可以適當(dāng)保持與甘露醇和其它活性成分即利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)的含量均勻性。本發(fā)明的一個方面提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的每月施用一次的藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)通過在微晶纖維素上吸附溶液而獲得的含膽鈣化醇的顆粒， 所述溶液通過將⑴用量相當(dāng)于24，000-50, 000IU，優(yōu)選30，000IU的膽鈣化醇，(ii) 一種或多種選自生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚的第一穩(wěn)定劑，及(iii)粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制備；(b)作為第二穩(wěn)定劑的甘露醇；以及(C)利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽。組分(a)，即含膽鈣化醇的顆粒，通過在微晶纖維素上吸附溶液而制備，所述溶液通過將膽鈣化醇、所述第一穩(wěn)定劑和粘合劑溶于乙醇或乙醇水溶液而制備。該含膽鈣化醇的顆?？赏ㄟ^實施制粒工藝進(jìn)行制備，該工藝包括將膽鈣化醇、所述第一穩(wěn)定劑和所述粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中以制備溶液，將制備的該溶液與微晶纖維素在混合器中混合以制備漿液，然后干燥并研磨該漿液。乙醇水溶液中乙醇和水的比例沒有限制，只要膽鈣化醇、所述第一穩(wěn)定劑和粘合劑易于溶解即可。例如，乙醇水溶液可為95wt%的乙醇水溶液。乙醇或乙醇水溶液的使用量為0.006-0. 02mL/片。當(dāng)以這樣的量添加乙醇或乙醇水溶液時，膽鈣化醇和所述第一穩(wěn)定劑易于溶解形成溶液。然后，向其中加入粘合劑并溶解，由此產(chǎn)生粘性溶液，即漿狀液體。本文中使用的混合器可以是制藥工業(yè)中使用的常規(guī)混合器， 如高速混合器。如上所述，當(dāng)其中溶解了膽鈣化醇、所述第一穩(wěn)定劑和粘合劑的漿狀液體被供給至高速混合器中，隨后進(jìn)行攪拌，可以得到漿液。然后根據(jù)常規(guī)方法，干燥并研磨該漿液，由此得到顆粒。必要時，可以采用適當(dāng)目數(shù)的篩子對顆粒進(jìn)行過篩?？梢赃m當(dāng)確定篩孔尺寸以獲得與甘露醇(第二穩(wěn)定劑)和在后續(xù)加工中與顆粒混合的其它活性成分即利塞膦酸(或其鹽)或者伊班膦酸(或其鹽)的粒徑相似的顆粒。例如，顆?？刹捎?0或40目篩進(jìn)行過篩。所述第一穩(wěn)定劑可選自生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚及其混合物。生育酚乙酸酯和丁基羥基甲苯的混合物可優(yōu)選用作第一穩(wěn)定劑。生育酚乙酸酯與丁基羥基甲苯的重量比范圍可為1 0.2-1.0。基于1重量份膽鈣化醇，第一穩(wěn)定劑的量可為 0. 4-2. 0重量份。所述粘合劑可使膽鈣化醇容易吸附到微晶纖維素上。粘合劑可以是制藥工業(yè)中使用的常規(guī)粘合劑。粘合劑的實例有羥丙基纖維素、聚維酮、羥丙基甲基纖維素等。優(yōu)選地， 粘合劑可以是羥丙基纖維素。本發(fā)明的藥物組合物中，基于藥物組合物的總重量，第二穩(wěn)定劑即甘露醇的量可以為 5-20wt%。除組分(a)-(c)外，本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包括用于制藥工業(yè)的常規(guī)賦形劑。例如，本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包括一種或多種選自下組的崩解劑交聯(lián)聚維酮、 羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和海藻酸；及一種或多種選自下組的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。本發(fā)明藥物組合物的劑型可以為片劑，必要時也可進(jìn)一步包括包衣層以形成包衣片。包衣層可以是例如薄膜包衣層，包括羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的混合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的重量比范圍為5-15 1，更優(yōu)選范圍約10 1。必要時，包衣層可以另外包括遮光劑如氧化鈦，或潤滑劑如滑石粉。
通過將上述組分均勻分散和/或溶解于有機(jī)溶劑如二氯甲烷、異丙醇等中或水中，然后根據(jù)常規(guī)包衣方法包裹片劑，可形成包衣層。根據(jù)一個實施方案，提供一種片劑形式的藥物組合物，由以下物質(zhì)組成(a)包括 0. 75mg膽鈣化醇粉末00，000IU/mg)、0. 5mg 丁基羥基甲苯、0. 9mg生育酚乙酸酯、6mg羥丙基纖維素和40mg微晶纖維素的含膽鈣化醇顆粒，(b) 40. Omg甘露醇，(c) 150mg利塞膦酸鈉或150mg伊班膦酸鈉，以及(d) 4mg交聯(lián)聚維酮和^ig硬脂酸鎂。根據(jù)另一個實施方案，提供一種薄膜包衣片形式的藥物組合物，包括在片劑上由 5. Img羥丙基甲基纖維素、0. 5Img聚乙二醇6000 (PEG 6000),1. 28mg氧化鈦和0. Ilmg滑石粉組成的薄膜包衣層。將參考以下實施例和實驗例進(jìn)一步描述本發(fā)明。這些實施例和實驗例僅用于說明目的，不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1-6和比較例1-3.含有利塞膦酸鈉和膽鈣化醇的薄膜包衣片根據(jù)下面表1和2所示的組分和量制備含有利塞膦酸鈉和膽鈣化醇的各薄膜包衣片。表1和2中所示的量為每一片的量。將膽鈣化醇粉末00，000IU/mg)、第一穩(wěn)定劑(丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚和 /或DL-α-生育酚乙酸酯)和羥丙基纖維素在攪拌下完全溶解于乙醇中。將所得溶液與微晶纖維素在高速混合器中混合約30秒得到漿液。將得到的漿液在干燥的平板上均勻鋪開，然后在約40°C的溫度下干燥，隨后用研磨器(Fitz mill)進(jìn)行研磨，由此得到顆粒。將顆粒過40目篩，得到微晶纖維素表面吸附有膽鈣化醇的顆粒。不使用第一穩(wěn)定劑，制備比較例2的顆粒。將上述得到的顆粒與利塞膦酸鈉以及甘露醇或乳糖(比較例1和2、混合，然后加入交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。將所得混合物均勻混合，然后壓制成未包衣的片劑。在薄膜包衣器中以約15rpm的速度旋轉(zhuǎn)未包衣片劑的同時，向其中噴灑通過將羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化鈦和滑石粉的混合物均勻溶解和分散于異丙醇和二氯甲烷(重量比1 1.幻的混合溶劑中而得到包衣溶液，以形成薄膜包衣層，由此制備薄膜包衣片。按如下方法制備比較例3的薄膜包衣片將油性DL-α -生育酚乙酸酯在攪拌下完全溶解于乙醇中，然后向其中加入羥丙基纖維素并溶解。將所得溶液與微晶纖維素在高速混合器中混合約30秒得到漿液。將得到的漿液在干燥的平板上均勻鋪開，然后在約 40°C的溫度下干燥，隨后用研磨器(Fitz mill)進(jìn)行研磨，由此得到顆粒。將顆粒過40目篩，得到微晶纖維素表面吸附有DL-α -生育酚乙酸酯的顆粒。將上述得到的顆粒與膽鈣化醇粉末(40，000IU/mg)、第一穩(wěn)定劑(丁基羥基甲苯)、利塞膦酸鈉和甘露醇混合，然后加入交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。將所得混合物均勻混合，然后壓制成未包衣的片劑。在薄膜包衣器中以約15rpm的速度旋轉(zhuǎn)未包衣片劑的同時，向其中噴灑通過將羥丙基甲基纖維素 (hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化鈦和滑石粉的混合物均勻溶解和分散于異丙醇和二氯甲烷(重量比1 1. 的混合溶劑中而得到包衣溶液，以形成薄膜包衣層，由此制備薄膜包衣片。表 權(quán)利要求
1.一種每月施用一次的用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，所述藥物組合物在單位劑型中包括利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽；以及相當(dāng)于24，000-50, 000IU的量的膽鈣化醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述膽鈣化醇的量相當(dāng)于30，OOOIU0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述單位劑型為片劑。
4.一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的每月施用一次的藥物組合物，其包括(a)通過在微晶纖維素上吸附溶液而獲得的含膽鈣化醇的顆粒，所述溶液通過將(i) 相當(dāng)于M，000-50，000IU的量的膽鈣化醇，(ii) 一種或多種選自生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚的第一穩(wěn)定劑，及(iii)粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制備；(b)作為第二穩(wěn)定劑的甘露醇；以及(c)利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述膽鈣化醇的量相當(dāng)于30，OOOIU0
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述含膽鈣化醇的顆粒通過實施制粒工藝進(jìn)行制備，該制粒工藝包括將通過溶解膽鈣化醇、所述第一穩(wěn)定劑和所述粘合劑于乙醇或乙醇水溶液中制備的溶液與微晶纖維素在混合器中混合以制備漿液，然后干燥并研磨該漿液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述第一穩(wěn)定劑為生育酚乙酸酯和丁基羥基甲苯的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中生育酚乙酸酯與丁基羥基甲苯的重量比范圍為 1 0. 2-1. 0。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中基于1重量份膽鈣化醇，所述第一穩(wěn)定劑的量為0. 4-2. 0重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述粘合劑為羥丙基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求4-10任一項所述的藥物組合物，其中基于藥物組合物的總重量，所述甘露醇的量為5-20Wt%。
12.根據(jù)權(quán)利要求4-10任一項所述的藥物組合物，其還包括一種或多種選自下組的崩解劑交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和海藻酸；以及一種或多種選自下組的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。
13.根據(jù)權(quán)利要求4-10任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為片劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其還包括含有羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的混合物的薄膜包衣層。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇的重量比范圍為5-15 1。
16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑形式，由如下物質(zhì)組成(a)包括0. 75mg膽鈣化醇粉末^)，000IU/mg)、0. 5mg 丁基羥基甲苯、0. 9mg生育酚乙酸酯、6mg羥丙基纖維素和40mg微晶纖維素的含膽鈣化醇的顆粒，(b)40. Omg甘露醇， (c) 150mg利塞膦酸鈉或150mg伊班膦酸鈉，以及(dHmg交聯(lián)聚維酮和^ig硬脂酸鎂。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為薄膜包衣的片劑形式，還包括片劑上的由5. Img羥丙基甲基纖維素、0. 51mg聚乙二醇6000 (PEG 6000),1. 28mg 氧化鈦和0. Ilmg滑石粉組成的薄膜包衣層。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥藥物組合物，其包括基于雙膦酸鹽的化合物如利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽等，以及高劑量膽鈣化醇，該藥物組合物每月施用一次。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的每月施用一次的藥物組合物，包括(a)通過在微晶纖維素上吸附溶液而獲得的含膽鈣化醇的顆粒，所述溶液通過將(i)24,000-50,000IU的膽鈣化醇，(ii)一種或多種選自生育酚乙酸酯、丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚的第一穩(wěn)定劑，及(iii)粘合劑溶解于乙醇或乙醇水溶液中而獲得；(b)作為第二穩(wěn)定劑的甘露醇；以及(c)利塞膦酸或其鹽或者伊班膦酸或其鹽。
文檔編號A61P19/10GK102497867SQ201080041701
公開日2012年6月13日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者吳美真, 崔柄善, 樸辰夏, 李槿赫, 金真善, 金載臣, 金銀美 申請人:韓林制藥株式會社