專利名稱：加蘭他敏氨基酸和肽前藥及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用阿爾茨海默病藥物加蘭他敏的氨基酸和小肽前藥來使對藥物的胃腸道(GI)不耐受性減至最低并且能夠?qū)崿F(xiàn)更快速的患者調(diào)整。此外，隨后從前藥再生的加蘭他敏的藥動學(xué)的改善允許更低的給藥頻率，以及改善的患者依從性和響應(yīng)。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病據(jù)估計(jì)在全世界內(nèi)影響超過3000萬人(Herbert L. E. , (2003)AchNeurol 60、1119-1122和Fact Sheet :Mental and Neurological Disorders WHO Geneva,Switzerland 2001)。其特征在于,令人虛弱的記憶喪失、定向障礙、語言技能損傷、衰退的判斷以及情緒紊亂和行為紊亂，最終導(dǎo)致不能完成日常生活的基本活動。其是由β_淀粉樣蛋白斑塊的沉積(Selkoe(1996)J Biol Chem 27，18295-18298)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成(Yen等人(1995) Neurobiol Aging 16, 3381-3387)以及皮質(zhì)神經(jīng)元和皮質(zhì)煙堿乙酰基受體的損失(Larner (1995) Dementia 6, 218-224 和 Zhou 等人(1995) Neurosci Letts 195,89-92)引起的。僅在UK，目前這種疾病影響近700，000人，由于人口老化，此數(shù)量預(yù)期在2025年前將增至100萬以上。目前在UK中這些患者的每年總的治療費(fèi)用為170億英鎊(Hone (2007)Pharma Times UK, May,18-20)。阿爾茨海默病的最常見的治療策略是應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，其用于增加乙酰膽堿(ACh)的腦水平以補(bǔ)償膽堿能神經(jīng)元的損失。AChEI包括多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏。這些藥物顯著改善認(rèn)知功能，尤其是在該疾病的早期階段中。如下所示的加蘭他敏，(4&5，61 ，8&5)-4&，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2ef] [2]苯并氮雜環(huán)庚三烯_6_醇?xì)滗逅猁}是有效的AChEI，其體外 IC5tl 值為 0. 36 μ M (Thomson 和 Kewitz (1990) Life Sci 46，129-137)。其 O-去甲基代謝產(chǎn)物(如下所示)甚至更有效，IC5tl為0.12 μ M。該代謝產(chǎn)物對乙酰膽堿酯酶的選擇性也比對丁酰膽堿酯酶的選擇性高得多(分別為39 I和200 I) (Bores等人(1996)。JPharmacol Exp Ther，277，728-738)。加蘭他敏是極具價值的試劑，具有被認(rèn)為有助于其在
治療阿爾茨海默病中的作用的額外的藥理學(xué)。
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
3.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為
4.權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa獨(dú)立地為纈氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2為CH3；η2為I ;且每次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地為H或烷基。
6.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
7.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
8.權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa獨(dú)立地為纈氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
9.權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中R3為H且Raa是纈氨酸的氨基側(cè)鏈。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為CH3；n2為I ;且R3為H。
11.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
13.權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中X不存在。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa獨(dú)立地為纈氨酸或亮氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R3、R4和R5為H;ηι為2或3 ;且n2為
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ii1為2且Raa為纈氨酸的氨基側(cè)鏈。
17.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
18.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
19.權(quán)利要求17和18所述的化合物，其中
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中Ii1為3;n3為I ;n4為O ;X不存在；每次出現(xiàn)的Γ獨(dú)立地為O或NH ;每次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地為H或烷基；R4和R5為H，并且每次出現(xiàn)的Cy獨(dú)立地為芳基。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R3為H且Xi為O。
22.權(quán)利要求19所述的化合物，其中Ii1和n3為O;n4為I ;X'為NH ;R3、R6和R7為H ;且Cy為芳基。
23.權(quán)利要求19所述的化合物，其中叫、n3和n4為O-X不存在；R3為H ;且Cy為芳基。
24.權(quán)利要求19所述的化合物，其中ηι、η3和ル為ゎ乂'為NH;も為H;且Cy為芳基。
25.權(quán)利要求19所述的化合物，其中ηι、n3和n4為O;X'為NH ;も為H;且Cy為雜芳基。
26.式Ia化合物
27.式Ib化合物
28.式Ic化合物
29.式Id化合物
30.式Ie化合物
31.式If化合物
32.式Ig化合物
33.式Ih化合物
34.式47化合物
35.式48化合物
36.式49化合物
37.式50化合物
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物相比于加蘭他敏表現(xiàn)出更低的不良胃腸道副作用。
39.權(quán)利要求38所述的化合物，其中所述胃腸道副作用為嘔吐、惡心、腹部不適、腹瀉或其組合。
40.ー種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
41.權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述組合物相比于加蘭他敏表現(xiàn)出更低的不良胃腸道副作用。
42.權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述胃腸道副作用為嘔吐、惡心、腹部不適、腹瀉或其組合。
43.一種用于治療由疾病引起的認(rèn)知損傷的方法，所述方法包括給罹患所述認(rèn)知損傷的患者施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物。
44.權(quán)利要求43所述的方法，其中所述疾病為阿爾茨海默病、血管性癡呆或孤獨(dú)癥。
45.權(quán)利要求44所述的方法，其中所述化合物為加蘭他敏(琥珀?；?S-纈氨酸)酷、加蘭他敏戊ニ?；鵓ABA酷、加蘭他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟こ酸鹽、加蘭他敏-(S)-纈氨酸酯ニ -三氟こ酸鹽、加蘭他敏-(S)-纈氨酸酯酒石酸鹽、加蘭他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟こ酸鹽、加蘭他敏(琥珀?；?S-纈氨酸)酷TFA、加蘭他敏-琥珀?；セ蚣犹m他敏戊ニ酸酯。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物為加蘭他敏(琥珀酰基-S-纈氨酸)酯或加蘭他敏戊ニ?；鵓ABA酷。
47.一種用于實(shí)現(xiàn)加蘭他敏的持續(xù)的血漿濃度的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物。
48.一種用于實(shí)現(xiàn)加蘭他敏的持續(xù)的血漿濃度的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中與母體藥物的T>5(I%Q■相比，T>5(I%Q■增加至少100%。
49.一種用于實(shí)現(xiàn)加蘭他敏的持續(xù)的血漿濃度的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中與母體藥物的T>5(l%emax相比，T > ^cmax增加約200%至約 300%。
全文摘要
本文提供了具有氨基酸或短肽的加蘭他敏或其3-羥基代謝產(chǎn)物的前藥，含有此類前藥的藥物組合物和用該加蘭他敏前藥治療記憶或認(rèn)知病癥的方法。優(yōu)選為具有纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或?qū)Π被郊姿岷推鋯坞?、二肽和三肽的?cè)鏈的前藥。此外，本文提供了避免與加蘭他敏施用有關(guān)的不良胃腸道副作用或?qū)⑺霾涣嘉改c道副作用減至最低，以及用于改善加蘭他敏的藥動學(xué)的方法。
文檔編號A61K31/33GK102625700SQ201080041767
公開日2012年8月1日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者理查德·弗蘭克林, 羅伯特·G·泰森, 貝納德·T·戈?duì)柖?申請人:夏爾有限責(zé)任公司