專利名稱：環(huán)孢菌素綴合物的制作方法
環(huán)孢菌素綴合物背景缺血性疾病，尤其心肌梗塞和中風(fēng)，是世界范圍內(nèi)死亡和殘疾的主要原因。缺血發(fā)作后，血流盡早恢復(fù)對限制組織損傷是必要的。但是，當(dāng)對缺血細胞恢復(fù)血供時，新返回的血液可不利地影響受損的組織。這被稱為再灌注損傷，并且缺血發(fā)作之后通常造成進一步損傷和細胞死亡。因此，治療目標(biāo)是減輕和避免缺血/再灌注(I/R)損傷。目前對缺血/ 再灌注損傷沒有有效的治療性處理。環(huán)孢菌素A(CsA)作為免疫抑制藥品是公知的。已經(jīng)提出用于治療缺血/再灌注損傷(見N. Engl. J. Med. 395 ；5 473至481)。但是，研究環(huán)孢菌素對于治療缺血/再灌注效力的實驗?zāi)Ｐ秃椭性囋囼炓呀?jīng)產(chǎn)生高度易變并且僅有輕微的作用。 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)可通過選擇性抑制線粒體親環(huán)蛋白D(CyP-D)治療缺血/再灌注損傷。 也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同時抑制細胞溶膠親環(huán)蛋白，如親環(huán)蛋白A(CyP-A)，部分或全部抵消親環(huán)蛋白 D抑制的有益效果。線粒體親環(huán)蛋白D(下文“親環(huán)蛋白D”)是親環(huán)蛋白家族中的肽基脯氨酸順反異構(gòu)酶。也被稱為親環(huán)蛋白F和肽基脯氨酸異構(gòu)酶F。親環(huán)蛋白D位于線粒體基質(zhì)中。設(shè)計為在線粒體中積聚的親環(huán)蛋白抑制劑因此對親環(huán)蛋白D有一定選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明因此提供了綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述綴合物包括與一個或多個線粒體靶向基團連接的式(I)的環(huán)孢菌素部分
權(quán)利要求
1.綴合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述綴合物包括與一個或多個線粒體靶向基團連接的式(I)的環(huán)孢菌素部分
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A表示
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述線粒體靶向基團是親脂性陽離子或線粒體靶向肽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述親脂性陽離子是傷陽離子、；1|陽離子、銨陽離子、氟卩比汀、MKT-077、卩比唳輪神經(jīng)酰胺、喹啉镎、脂質(zhì)體陽離子、山梨醇胍、環(huán)狀胍或若丹明。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述具有式(I’)的綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的綴合物，其中R/表示甲基或-L1-MTG1,Rノ表示氫，R2’表示在權(quán)利要求I或2中所定義的R2，R3’表示在權(quán)利要求I或2中定義的R3或-L3-MTG3, R/表示在權(quán)利要求I或2中定義的R4, V表示異丙基，V表示-CH2CH(CH3)CH3, R/表示甲基，并且R8’表示甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的綴合物，其中R/表示-L1-MTG1和R/表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的綴合物，其中R/表示甲基且R/表示-L3-MTG3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的綴合物，其中-L1-MTG1為式(VIII)的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的綴合物，其中-L3-MTG3為式(IX)的化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10任一項所述的綴合物，其中MTG1和MTG3表示三苯基鎮(zhèn)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至10任一項所述的綴合物，其中MTG1和MTG3表示紅色堿性染料。
13.藥學(xué)組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的綴合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的綴合物，用于治療人體或動物體。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的綴合物，用于治療或預(yù)防易于通過抑制親環(huán)蛋白D改善的疾病或紊亂。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的綴合物，其中所述疾病或紊亂是缺血/再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的綴合物在制造用于治療如在權(quán)利要求15或16中所定義的疾病或紊亂的藥劑中的應(yīng)用。
18.治療遭受或易感如權(quán)利要求15或16中所定義的疾病或紊亂的患者的方法,該方法包括向所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的綴合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至12任一項所述的綴合物作為試驗分析試劑的非治療性應(yīng)用。
全文摘要
綴合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述綴合物包括與一個或多個線粒體靶向基團連接的式(I)的環(huán)孢菌素部分其中A表示或，B表示甲基或乙基，R1和R1*的一個表示氫和另一個表示甲基，R2表示乙基或異丙基，R3表示氫或甲基，并且R4表示-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH3或-CH(CH3)CH2CH3。
文檔編號A61P25/28GK102625716SQ201080041787
公開日2012年8月1日 申請日期2010年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日
發(fā)明者D·塞爾伍德, M·克朗普頓 申請人:Ucl商業(yè)有限公司