專利名稱：：用作p2x7調節(jié)劑的稠合三唑胺化合物的制作方法用作P2X7調節(jié)劑的稠合三唑胺化合物本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能(purinergic)受體相關的疾病的化合物,更具體而言，涉及可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的P2X7調節(jié)劑。P2X嘌呤能受體是具有七種亞型的ATP-活化的離子型受體。P2X7受體亞型(也稱為P2Z受體)是ー種在肥大細胞、周圍巨噬細胞、淋巴細胞、紅細胞、成纖維細胞和表皮朗格漢斯細胞中找到的配體門控離子通道。所述免疫系統(tǒng)細胞上的P2X7受體的活化導致釋放白介素-1P。(Solle等人，J.Biol.Chemistry276,125-132，(2001))。在中樞神經系統(tǒng)內的小膠質細胞、施萬細胞和星形膠質細胞上也找到了P2X7受體(Donnelly-Roberts等人，Br.J.Pharmacol.151，57ト579(2007))。已經證明P2X7的拮抗劑阻斷P2X7-介導的IL_1^釋放和P2X7-介導的陽離子流(Stokes等人，Br.J.Pharmacol.149，880-887(2006))。缺少P2X7受體的小鼠表現(xiàn)出對機械刺激和熱刺激缺少炎性和神經性超敏反應(Chessell等人，Pain114，386-396(2005))。因此人們相信P2X7在炎性響應中(Ferrari等人，J.Immunol.176，3877-3883(2006))以及在慢性疼痛的發(fā)作和持續(xù)中(Honore等人，J.Pharmacol.Ex.Ther.319，1376-1385(2006b))發(fā)揮作用。因此P2X7受體的調節(jié)劑可以在疾病狀態(tài)的治療中具有功效，所述疾病狀態(tài)例如有類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病、變應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、氣道高反應性(airwayshyper-responsiveness)、敗血癥性休克、腎小球腎炎、應激性腸病(irritableboweldisease)、糖尿病和節(jié)段性回腸炎。P2X7調節(jié)劑還可用于治療疼痛、包括慢性疼痛、神經性疼痛以及與疼痛相關的炎性過程和變性病癥(degenerativeconditions)。因此，需要用作P2X受體調節(jié)劑、包括P2X7受體拮抗劑的化合物以及需要治療由P2X7介導的疾病、病癥和障礙的方法。本發(fā)明滿足了這些需要以及其它需要。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用的鹽權利要求1.式I化合物或其可藥用的鹽2.權利要求I的化合物，其中R3是氫。3.權利要求I或2的化合物，其中R1是取代的苯基。4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1是苯基，所述苯基被Cu烷基、C1^6烷氧基或鹵代基取代一次或兩次和被選自如下的5-或6-元雜芳基取代一次吡咯基；吡唑基；三唑基惡唑基！異11惡唑基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；嚅二唑基；嚅唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；或三嗪基；所述雜芳基可以任選地被獨立地選自如下的基團取代一次或兩次(^_6烷基；(^_6烷氧基；羥基-Cu烷基；(^_6烷氧基-CV6烷基；羥基-CV6烷氧基-CV6燒基；齒代基；齒代燒基；輕基_(^_6燒氧基；Ci_6燒氧基-Cu燒氧基；或氧代基。5.權利要求1-4任一項的化合物，其中R1是苯基，所述苯基被CV6烷基、CV6烷氧基、羥基-Cm烷氧基或鹵代基取代一次或兩次和被選自如下的5-或6-元雜芳基取代一次吡唑基和噠嗪基，各自任選地被獨立地選自如下的基團取代一次或兩次(^_6烷基；羥基-Cm烷基；齒代基；或氧代基。6.權利要求1-5任一項的化合物，其中R1是被取代一次、兩次、三次或四次、優(yōu)選被取代一次、兩次或三次的苯基，其中取代基各自獨立地選自氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲烷磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；輕基甲基；羥基乙基；羥基丙氧基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-I-基；5-甲基-1-(2-羥基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(2-羥基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羥基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-l-(3-甲氧基-2-羥基-丙基)-吡唑-3-基；3-氧代-2-甲基-2H-噠嗪-4-基；或3-氧代-2H-噠嗪-5-基。7.權利要求1-6任一項的化合物，其中R1是在兩個位置上被甲基或鹵代基取代；任選地在3-位上被鹵代基或CV6烷氧基取代；和在4-位上被如下基團取代CV6烷氧基、羥基-C^6烷氧基；或選自如下的5-或6-元雜芳基吡咯基；吡唑基；三唑基；嚅唑基；異嚅唑基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；嚅二唑基^惡唑烷基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；或三嗪基；所述雜芳基可以任選地被獨立地選自如下的基團取代一次或兩次Ci_6燒基；輕基_(^_6燒基；和氧代基。8.權利要求1-7任一項的化合物，其中R1是在兩個位置上被甲基或鹵代基取代；任選地在3-位上被鹵代基或CV6烷氧基取代；和在4-位上被如下基團取代(^_6烷氧基；輕基-C^6烷氧基；5_甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-吡唑-I-基；5-甲基-I-(2-羥基-乙基)-吡唑-3-基；5-甲基-I-(2-羥基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-1-(1，2-二羥基-丙基)-吡唑-3-基；5-甲基-l-(3-甲氧基-2-羥基-丙基)_吡唑-3-基；3_氧代-2-甲基-2H-噠嗪-4-基；或3-氧代-2H-噠嗪-5-基。9.權利要求1-8任一項的化合物，其中R1是2_溴-4，5-二甲氧基-苯基；4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基；4-氯-5-(2-羥基-乙氧基)-2_甲基-苯基；2_甲基-5-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-苯基；2_甲基-5-(4-甲基-吡唑-I-基)-苯基；2_甲基-5-[5-甲基-I-(2-羥基-乙基)-吡唑-3-基]-苯基；2_甲基-5-[5-甲基-l-(2-羥基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-1-(1，2-二羥基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-[5-甲基-I-(3-甲氧基-2-羥基-丙基)-吡唑-3-基]-苯基；2_甲基-5-(6-氧代-I-甲基-噠嗪-5-基)-苯基；2-氯-5-[5-甲基-l-(2-羥基-乙基)_吡唑-3-基]-苯基；2-甲基-5-(6-氧代-IH-噠嗪-3-基)-苯基；或2-甲基-5-(6-氧代-IH-噠嗪_5_基)-苯基。10.權利要求I或2的化合物，其中R1是任選被取代的雜芳基，所述雜芳基選自喹啉基；異喹啉基；喹喔啉基；酞嗪基；吲哚基；或吲唑基；各自任選地被獨立地選自如下的基團取代一次或兩次Ci_6燒基；齒代基；Ci_6燒氧基；輕基_(^_6燒基；齒代基；和氧代基。11.權利要求1-10任一項的化合物，其中R2是任選被取代的苯基。12.權利要求1-11任一項的化合物，其中R2是被氟取代一次或兩次的苯基。13.14.權利要求1-12任一項的化合物，其中X是-O-。15.權利要求1-12任一項的化合物，其中X是-NRa-。16.權利要求1-12任一項的化合物，其中X是-S(O)m-。17.權利要求1-12任一項的化合物，其中X是-CHRb-。18.權利要求1-12或17任一項的化合物，其中Rb是氫。19.權利要求1-18任一項的化合物，其中Y是-NIT-。20.權利要求1-19任一項的化合物，其中Re是氫。21.權利要求I的化合物，其中所述化合物具有式II結構22.權利要求21的化合物，其中P是I或2且R11是鹵代基。23.權利要求21或22的化合物，其中R7和Rki是氫。24.權利要求21-23任一項的化合物，其中R6是鹵代基；或甲基。25.權利要求21-24任一項的化合物，其中R8是氫；甲氧基；或鹵代基。26.權利要求21-25任一項的化合物，其中R9是甲氧基；2_羥基-乙氧基；或選自如下的5-或6-元雜芳基吡唑基和噠嗪基，所述吡唑基和噠嗪基任選地被獨立地選自如下的基團取代一次、兩次或二次氧代基；Ci_6燒基；齒代基；或輕基-CV6燒基。27.權利要求21的化合物，其中所述化合物具有式III結構28.藥物組合物，包含(a)可藥用的載體；和(b)權利要求1-27任一項的化合物。29.制備關節(jié)炎的方法，所述方法包括給需要其的個體施用有效量的權利要求1-27任一項的化合物。30.治療疼痛病癥的方法，其中疼痛病癥選自炎性痛、手術痛、內臟痛、牙痛、月經前疼痛、中樞性痛、由于燒灼傷造成的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、缺血性損傷、間質性膀胱炎、癌癥痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激惹綜合征相關的疼痛，所述方法包括給需要其的個體施用有效量的權利要求1-27任一項的化合物。31.治療呼吸系統(tǒng)病癥的方法，其中呼吸系統(tǒng)病癥選自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或支氣管痙攣，所述方法包括給需要其的個體施用有效量的權利要求1-27任一項的化合物。32.治療糖尿病的方法，所述方法包括給需要其的個體施用有效量的權利要求1-27任一項的化合物。33.權利要求1-27任一項的化合物在制備用于治療炎性疾病的藥劑中的用途。34.用于治療炎性疾病如關節(jié)炎、更具體地是類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、銀屑病、變應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、氣道高反應性、敗血癥性休克、腎小球腎炎、應激性腸病和節(jié)段性回腸炎的權利要求1-27任一項的化合物。35.如上所述的發(fā)明。全文摘要式(I)化合物或其可藥用的鹽，其中X、Y、R1、R2和R3如本文所定義。還公開了制備該化合物的方法和使用該化合物來治療與P2X7嘌呤能受體相關的疾病的方法。文檔編號A61K31/5365GK102639532SQ201080041980公開日2012年8月15日申請日期2010年9月17日優(yōu)先權日2009年9月21日發(fā)明者B·E·洛,C·布羅澤頓-普雷斯,D·B·雷普克,F·J·羅裴茨-塔比阿,K·A·M·沃克爾,P·D·雷格,R·N·哈里斯三世,R·S·施特布勒申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司