專利名稱：取代酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥組合物、特別是由溶血磷脂酸(以下簡記為LPA)引起的疾病的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物的有效成分有用的取代酰胺化合物。
背景技術(shù)：
LPA為例如由以下的化學(xué)式表示的磷脂，具有在甘油骨架的1位或2位上具有脂肪酸、在3位上鍵合有磷酸基的簡單結(jié)構(gòu)，包括1-?；鵏PA、1-烷基LPA、1-烯基LPA、2_?；鵏PA等。另外，根據(jù)脂肪酸的種類而具有多樣性，根據(jù)碳鏈的長度和不飽和度的不同，有 181-LPA、183-LPA、16O-LPA 等。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，B為含氮芳香族5元雜環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，B為
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，X為單鍵。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，X為-(CRxiRx2)n-,η為1，Rxi為H，Rx2為OH0
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，X為-(CRxiRx2)n-,η為1，RX1和Rx2成為一體而為亞乙基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，Y2、Y3、Y4和Y5為CRY，RY相互相同或不同， 為H、0H、鹵素、-0-(可以被鹵素或-O-低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基)、可以被鹵素或-O-低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基或者可以被鹵素或-O-低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基，Y1為N。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，Y2、Y3、Y4和Y5為CRY，RY相互相同或不同， 為H或-0-(低級(jí)烷基)，Y1為N。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，Y\Y3、Y4和Y5為CRY，Ry相互相同或不同， 為H、0H、鹵素、-0-(可以被鹵素或-0-低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基)、可以被鹵素或-0-低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基或者可以被鹵素或-0-低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基，Y2為N。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，Y\Y2、Y3、Y4和Y5為CRY，Ry相互相同或不同，為Η、0Η、鹵素、-0-(可以被鹵素或-0-低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基)、可以被鹵素或-0-低級(jí)烷基取代的低級(jí)烷基或者可以被鹵素或-ο-低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5為CRY,Ry相互相同或不同，為H、低級(jí)烷基或-0-(低級(jí)烷基)。
12.一種化合物，其中，R4為可以被取代的低級(jí)烷基、可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的含氮雜環(huán)基或NRicilR1ci2t5
13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基可以被鹵素、 OH或-O-C (0)-低級(jí)烷基取代)、可以被選自G1組的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、可以被選自G1組的基團(tuán)取代的芳基或可以被選自G1組基團(tuán)取代的含氮5元雜環(huán)基，在此，G1組為鹵素、0H、低級(jí)烷基或-O-C (0)-低級(jí)烷基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為可以被鹵素取代的甲基、乙基(該乙基可以被鹵素、OH或-O-C(O)-低級(jí)烷基取代)、可以被OH取代的丙基、可以被低級(jí)烷基取代的β唑、可以被低級(jí)烷基取代的咪唑、異丙基、環(huán)丙基或苯基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為NR101R102,R101為H，R102為H、0_(可以被取代的低級(jí)烷基)、可以被取代的低級(jí)烷基、-c( = 0)-0-(可以被取代的低級(jí)烷基)、可以被取代的雜環(huán)基或可以被取代的低級(jí)烯基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為NR101R102,R101為H，R102為H、0_(可以被鹵素取代的低級(jí)烷基)、低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基可以被鹵素、OH、S-低級(jí)烷基或雜環(huán)基取代)、_C( = 0)-0-(可以被芳基取代的低級(jí)烷基)、可以被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基或低級(jí)烯基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為NRicilRlt12,R101為H，R102為低級(jí)烷基 (該低級(jí)烷基可以被鹵素、OH、S-低級(jí)烷基或雜環(huán)基取代)。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R4為NRicilRlt12,R101為H，R102為可以被選自G2組的基團(tuán)取代的甲基、可以被選自G2組的基團(tuán)取代的乙基或可以被選自G2組的基團(tuán)取代的丙基，在此，G2組為鹵素、OH、S-低級(jí)烷基或雜環(huán)基。
19.一種化合物或其鹽，其中，R4為NRiqiRiq2, Rlt11和Rltl2相互相同或不同，為低級(jí)烷基 (該低級(jí)烷基可以被鹵素、OH、S-低級(jí)烷基或雜環(huán)基取代)。
20.一種化合物或其鹽，其中，R4為NRicilR1^Rici1和Rltl2相互相同或不同，為可以被鹵素或OH取代的低級(jí)烷基。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，m為3，#和R2相互相同或不同，為H、鹵素、-0-(可以被鹵素取代的低級(jí)烷基)或可以被鹵素取代的低級(jí)烷基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R3為H。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物為2-{[(3，5_ 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- (2-噻吩基磺?；?-1，3_噻唑-4-甲酰胺、`3，5- 二甲氧基-4-甲基-N- {[4- (5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、`3，5_ 二甲氧基-4-甲基-N-[(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代乙基}-1，3_噻唑-2-基)甲基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-{[442-{[(2-羥基乙基)磺?；鵠氨基}-2_氧代乙基)-1，3_噻唑-2-基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、0-{[(3，5_ 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-基)甲磺酸鈉、N-{[542-{[(2-羥基乙基)磺?；鵠氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5_ 二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N- {[5-氯-4- (2- {[ (2-羥基乙基)磺?；鵠氨基} -2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基] 甲基}-3，5-二甲氧基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-{[5-氯-4-(2-{[(2-羥基乙基)磺?；鵠氨基}-2_氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-[3-(3-氟苯基)丙基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-[(4-{2-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代乙基}_1，3-噻唑-2-基)甲基]苯甲酰胺、4-乙基-N-{[5-{[(2-羥基乙基)磺?；鵠氨基}-2-氧代乙基)-2-噻吩基]甲基}-3，5-二甲氧基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-({4-[(乙酰胺基磺?；?甲基]-1，3-噻唑_2_基}甲基)-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、·3，5_ 二甲氧基-4-甲基-N-[(l-{2-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代乙基}-1Η-吡唑-3-基)甲基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N- [ (4- {2-[(氨基磺?；?氨基]-1-甲基-2-氧代乙基} -1，3-噻唑-2-基)甲基]-3， 5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、5-氯-2-{[(3，5-二甲氧基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-(甲基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N- [ (1- {2-[(乙基磺?；?氨基]-2-氧代乙基}-IH-吡唑-3-基)甲基]-N- [3- (3-氟苯基)丙基]-3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、N-[(5-{2-[(氨基磺?；?氨基]-2-氧代乙基}-2_噻吩基)甲基]-3，5-二甲氧基-4-甲基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺、N-(氨基磺?；?-6- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酰胺N-(氨基磺?；?-5-氯-2- {[ (4-羥基-3，5- 二甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基] 甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3-囌唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2-{[(4-環(huán)丙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2-{[(4-溴-3，5- 二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(乙酰胺基磺酰基)-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基] 甲基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-5- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2_糠酰胺、N-(氨基磺酰基)-6- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-[(乙基氨基) 磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2- ({[3- (5-氯-2-噻吩基)丙基](3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?氨基}甲基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?[3- (5-甲基-2-呋喃基) 丙基]氨基}甲基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?[3- (2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺酰基)-2- ({[3- (2，5- 二氟苯基)丙基](3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；? 氨基}甲基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-4- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-2-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -5-甲基-N-[(甲基氨基) 磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(4-乙基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5-甲基-N-[(甲基氨基)磺?；鵠-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?[3- (3-噻吩基)丙基]氨基}甲基)-N-[(甲基氨基)磺?；鵠-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(4_環(huán)丙基-3，5-二甲氧基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5_甲基-N-[(甲基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、({K2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1，3_噻唑-4-基)羰基]氨基}磺?；?甲基氨基甲酸甲酯、N-(氨基磺?；?-2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- {[ (2-氟乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀-5_甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- {[乙基(2-羥基乙基)氨基]磺酰基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N-[(甲氧基氨基)磺?；鵠-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(3，5_ 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)(3-苯基丙基)氨基]甲基}-Ν-{[(2-氟乙基)(2-羥基乙基)氨基]磺?；鶀 -1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-{[(3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基}-5_甲基-Ν-(甲基磺酰基)-1，3_噻唑-4-甲酰胺、2-({[(2，4-二甲氧基苯基)乙?；鵠(3-苯基丙基)氨基}甲基)-Ν-[( 二甲基氨基) 磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- {[ (3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲?；?(3-苯基丙基)氨基]甲基} -N- [ (2-羥基丙基)磺?；鵠-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2-({[3，5_二甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯甲?；鵠(3-苯基丙基)氨基}甲基)-N-[(甲氧基氨基)磺酰基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- ({(3，5- 二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)[3- (2-氟苯基)丙基]氨基}甲基)-N- [(二甲基氨基)磺?；鵠-1，3-噻唑-4-甲酰胺、2- ({[羥基(4-甲氧基苯基)乙?；鵠(3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N-(氨基磺?；?-2-({[羥基甲氧基苯基)乙?；鵠(3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N- [ ( 二甲基氨基)磺?；鵠-2- ({[ (2-氟-4-甲氧基苯基)(羥基)乙?；鵠(3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、N_[( 二甲基氨基)磺?；鵠-2-({[羥基(6-甲氧基吡啶-3-基)乙?；鵠(3-苯基丙基)氨基}甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺或N- ( 二甲基氨磺酰基)-2- {[ {[1- (5-甲氧基吡啶-2-基)環(huán)丙基]羰基} (3-苯基丙基)氨基]甲基}-5_甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
24.一種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
25.—種由LPA引起的疾病的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
26.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造由LPA引起的疾病的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在預(yù)防和/或治療由LPA引起的疾病中的應(yīng)用。
28.—種由LPA引起的疾病的預(yù)防和/或治療方法，其中，包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
29.用于由LPA引起的疾病的預(yù)防和/或治療的式(I)的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供作為醫(yī)藥組合物、特別是由溶血磷脂酸(LPA)引起的疾病的治療用醫(yī)藥組合物的有效成分有用的下式(I)的取代酰胺。(式中，A表示可以被取代的芳基等，B表示可以被取代的芳香族5元雜環(huán)基，X表示單鍵或-(CRX1RX2)n-，n表示1、2、3或4，RX1、RX2表示氫等，Y1～Y5表示CRY或N，RY表示氫等，R1和R2表示氫等，m表示1、2或3，R3表示氫等，R4表示可以被取代的低級(jí)烷基等)。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102548965SQ20108004259
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者倉本和幸, 坂本一志, 岳一彥, 河南英次, 瀨尾龍志, 福田悠太, 貝澤弘行, 近藤裕, 金山隆俊, 高橋龍久 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥株式會(huì)社