專利名稱：用于治療增生性疾病的聯(lián)合療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及用于治療增生性疾病(proliferative disease)尤其是癌癥的新型化學組合和方法。
背景技術：
癌癥通常用化學療法和/或放射療法進行治療。盡管經常有效用于破壞大量的腫瘤細胞，但是這樣的療法經常遺留對治療有抗性的大量腫瘤細胞。這些抗性細胞能夠增殖而形成對治療也有抗性的新腫瘤。使用化療藥物的已知組合已導致多藥抗性(“MDR”)腫瘤細胞。增生性疾病如癌癥的模式是多因子的。例如，對過去四十年的研究已導致認識到， 細胞毒性劑(或抗增生劑)包括干擾微管組成(microtubule formulation)的抗代謝劑、 能夠交聯(lián)DNA的烷基化劑、通過阻斷DNA復制而能夠干擾DNA烷基化的基于鉬的試劑、抗腫瘤抗生素劑、拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)等。在這樣的疾病的治療中， 具有不同機制的藥物可以進行組合(即，聯(lián)合療法)，具有有益的效果，包括有效治療MDR腫瘤細胞以及最小化副作用如不期望的細胞毒性。然而，這里的困難在于，不是所有已知的抗增生劑的組合提供有用或有益的效果，并且相應地在許多實驗室的研究目前集中在開發(fā)新的且有用的抗增生組合伴侶(聯(lián)合配體，combination partner)。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種用于治療增生性疾病的藥物組合(藥物組合物或藥物聯(lián)用， pharmaceutical combination)，包括(a)微管蛋白聚合抑制劑，和(b)mT0R(雷帕霉素的哺乳動物靶標)抑制劑。本發(fā)明還提供一種用于治療增生性疾病的方法，包括向需要其的患者給予(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mT0R抑制劑的步驟。本發(fā)明還提供(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mT0R抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。本發(fā)明還提供聯(lián)合(b)mT0R抑制劑使用的(a)微管蛋白聚合抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。本發(fā)明還提供聯(lián)合(a)微管蛋白聚合抑制劑使用的(b)mTOR抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，包含(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mT0R抑制劑。令人驚訝地，已發(fā)現在利用包含(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mT0R抑制劑的組合來治療增生性疾病中的效果大于單獨利用(a)或(b)能夠實現的效果。即，已發(fā)現本發(fā)明的組合具有加合或協(xié)同效應。


圖1是示出了本發(fā)明的組合的提出效果的示意圖。圖2是示出了對于實例2化合物(Example 2compound)與替西羅莫司 (temsirolimus)的組合對于各種癌細胞系的聯(lián)合指數值(combination index value)的圖表。圖3是示出了利用實例2 (化合物)處理的人腎異種移植物的免疫化學分析的照片。圖4示出了與CA4P和本發(fā)明的化合物實例2 (化合物)之間的血管性衰竭(腫瘤灌注減少)的比較水平有關的％灌注對照相對于化合物的量(mg/kg)的曲線圖。圖5示出了與化合物實例2 (化合物)在帶有MDA-MB-231原位乳腺實性腫瘤的 Balb/c nu/nu小鼠中的腫瘤生長抑制有關的腫瘤體積比(天*/第1天)相對于時間(天) 的曲線圖。圖6示出了用實例2 (化合物)和mTOR抑制劑雷帕霉素(rapamycin) (+/-SEM)處理的Caki-I異種移植物的腫瘤體積(mm3)相對于時間(天)的曲線圖。圖7示出了對于用實例2 (化合物)和mTOR抑制劑雷帕霉素處理的具有Caki-I 異種移植物的小鼠的存活的百分比存活相對于時間(天)的曲線圖。
具體實施例方式在整個本說明書及所附權利要求書中，除非上下文有其他要求，術語“包括”及變形如“包含”和“含有”應被理解為，暗示包括所述的整數或步驟、或整數或步驟的組，但不排除任何其他的整數或步驟、或整數或步驟的組。本說明書中對任何現有公開(或來源其的信息)、或對已知的任何事情的提及，不是并且不應被視為承認或表示或任何形式的啟示，該現有公開(或來源于其的信息)或已知的事情形成本說明書所涉及的研究領域中的公知常識的一部分。組合伴侶(a):微管蛋白聚合抑制劑(TPI)如本文中使用的，術語“微管蛋白聚合抑制劑”是指這樣的任何和所有化合物，其直接與微管蛋白相互作用并抑制微管蛋白聚合，并由此干擾微管的生理功能。微管蛋白抑制劑(TPI)經常被稱為微管“不穩(wěn)定(destabilising)”劑。這樣的化合物應與微管蛋白相互作用化合物如紫杉烷類和愛博霉素類(印othilones)(其使微管蛋白聚合物穩(wěn)定并抑制微管蛋白解聚(即微管穩(wěn)定劑))形成對照。合適TPI的實例包括⑴合成化合物· ABT-751(E7010, Abbott)· MPC-6827 (Azixa , Myriad Pharmaceuticals)· AEZS-112 (ZEN-012，Eterna Zentaris)‘ CYT997(Cytopia)· MN-029 (Denibulin, MediciNova/Angiogene)‘ EPC2407 (EpiCept)· ZI0-301(Indibulin, Ziopharm Oncology)
(ii)天然產物衍生物·(vinflunine) (Javlor, Pierre Fabre Medicament)
生物堿類(vinca alkaloids)(例如長春滅瘟堿(vinblastin)、長春新堿(vincristine)和長春瑞濱(vinorelbine))·考布他汀(combretastatin)· CA4 (Zybrestat , OXiGENE)· 0xi4503 (OXiGENE)· AVE8062(AC7700, Sanofi Aventis)·甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate) (E7389, Eisai) 多拉司他汀 10(Dolastatin 10) (NCI)· ftkH^T (Tasidotin) (synthadotin, Genzyme)· 2-甲氧雌留二醇(2-methoxyestradiol) (2ME2 或Panzem ，EntreMed)· E7974(Eisai)· NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)微管是絲狀聚合物，其是細胞骨架的關鍵成分。它們是在聚合和解聚的狀態(tài)之間波動的動態(tài)結構。這種性能使得微管能夠調節(jié)細胞形狀、粘附、遷移和增殖。TPI直接中斷 (破壞，disrupt)微管聚合過程并相應地具有實現(招致或達到，effect)細胞形狀改變和抑制細胞增殖的能力。這些性能對于TPI作為用于治療癌癥的治療劑以及在本發(fā)明的組合中的應用是很重要的。主要由于它們的選擇性地關閉(停止或衰竭，shut down)通過腫瘤的血流的能力，TPI化合物在癌癥治療中很重要。通過化療用TPI劑的開發(fā)和新的廣泛臨床使用，靶向微管蛋白聚合抑制已經成為一種非常良好有效的抗癌途徑。TPI可以基于它們的特定微管蛋白結合位點進行分類。長春花生物堿類與微管蛋白的結合定義(限定，define)利用這些化合物觀察到的介導微管蛋白不穩(wěn)定化活性的位點。該“長春花”位點已被證實直接結合實現微管蛋白不穩(wěn)定的大量化合物。秋水仙堿(秋水仙素，colchicine)與微管蛋白的結合限定與“長春花”位點情形一樣的引起微管蛋白不穩(wěn)定的獨立結合位點。盡管TPI與“長春花”位點的結合作為抗癌化療劑已成功，但是“秋水仙堿”位點結合劑相對被忽視，可能是由于缺少由秋水仙堿提供的治療空白。然而，最近，已經描述了大量“秋水仙堿”位點結合劑，其具有引起實性腫瘤內的血管阻斷的能力。這些TPI被稱為血管阻斷劑(VDA)。表現出VDA能力的“秋水仙堿”位點結合劑中的許多是基于天然產物如考布他汀(CA4P，0Χ -4503, AVE-8062)、秋水仙堿(ZD6126)和脫氫苯基阿夕斯丁(phenylahistin) (NPI-2358)，盡管其他的是合成化合物 (MN-029 和 EPC2407)。TPI由于干擾微管完整性而充當VDA，導致內襯(line)腫瘤的血管的內皮細胞的細胞骨架改變。作為結果，這些通常是扁平的細胞變?yōu)楦鼒A形的，并失去它們的細胞之間的接觸。這些事件導致腫瘤血管變窄并最終堵塞通過這些血管的血流。與這些試劑相關的腫瘤選擇性起因于這樣的事實，即腫瘤血管系統(tǒng)比正常血管系統(tǒng)更弱并且更趨于瓦解。然而， 大量與VDA相關的劑量受限毒性是由于健康組織中血流的減少。
在一個優(yōu)選實施方式中，TPI是通過結合于微管蛋白的秋水仙堿位點而起作用的 TPI。能夠用來確定TPI是否在微管蛋白的秋水仙堿位點處起作用的測定在本領域是已知的，如在 Ma，R et al, Cancer Chemother. Pharmacol.，2008，Sept 62(4)559-68 中。在另一實施方式中，TPI是在秋水仙堿結合位點處起作用且是基于有環(huán)呋喃類 (annulated furans)(例如苯并呋喃，呋喃并[2, 3-d]嘧啶_2 (IH)-酮等)、苯并噻吩和吲哚結構骨架的 TPI，如在 US 7，456，214、US 7，429，681、US 7，071，190、US 6，849，656、US 5, 886, 025,US 6，162, 930,US 6, 350, 777,US 5, 340, 062,WO 06/084338,WO 02/060872,WO 07/087684和W008/070908中公開的那些。在一個實施方式中，TPI選自在 WO 06/084338,WO 07/087684 或 WO 08/070908 中公開的TPI。在一個實施方式中，TPI選自下式(I)的化合物及其鹽
權利要求
1.一種用于治療增生性疾病的藥物組合，包括(a)微管蛋白聚合抑制劑，以及(b) mTOR抑制劑。
2.一種用于治療增生性疾病的方法，包括向需要其的患者給予(a)微管蛋白聚合抑制劑、以及(b)mTOR抑制劑的步驟。
3.(a)微管蛋白聚合抑制劑、以及(b)mTOR抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。
4.聯(lián)合(b)mTOR抑制劑使用的(a)微管蛋白聚合抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。
5.聯(lián)合(a)微管蛋白聚合抑制劑使用的(b)mTOR抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。
6.一種藥物組合物，包括(a)微管蛋白聚合抑制劑，以及(b)mTOR抑制劑。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述微管蛋白聚合抑制劑是下式(Ib)的化合物，或其鹽、溶劑化物或前藥其中X表示0、S、SO、SO2, Se, SeO, SeO2或NR，其中R選自H、0、可選取代的?；?、可選取代的烯基、可選取代的烷基、可選取代的芳基、可選取代的環(huán)烯基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜環(huán)基、和可選取代的磺?；?Ric表示烷氧基； Rid表示羥基或氨基；Q表示H、CN、鹵素、三烷基硅烷基、可選取代的烷基、可選取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的?；?、可選取代的氧酰基、可選取代的酰氨基、可選取代的氨酰氨基、0R"、 SR"或NR〃 R〃、或者NR〃 ‘ NR"‘，其中各個R〃獨立地表示H、可選取代的烷基、可選取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的?；涂蛇x取代的氧?；渲懈鱾€R"‘獨立地表示H、可選取代的烷基、可選取代的烯基、可選取代的炔基、可選取代的芳基和可選取代的雜芳基。
8.根據權利要求1至6中任一項所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述微管蛋白聚合抑制劑是下式(II)的化合物，或其鹽、溶劑化物或前藥
9.根據權利要求1至6中任一項所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述微管蛋白聚合抑制劑是下式(III)的化合物，或其鹽、溶劑化物或前藥
10.根據權利要求9所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述式(III)的化合物是下式的化合物
11.根據權利要求1至10中任一項所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述mTOR 抑制劑選自 BEZ2!35(NVP-BEZ2;35)、地磷莫司(AP 23573，MK_8669)、PI_103、雷帕霉素(西羅莫司，雷帕鳴)、替西羅莫司 CToricel,CCI-779)、依維莫司(Af initor, RADOOl, Certican)、 ABT 578、SAR 543 和 AP 23841。
12.根據權利要求11所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述mTOR抑制劑是依維莫司或替西羅莫司。
13.根據權利要求11所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述mTOR抑制劑是依維莫司。
14.根據權利要求11所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述mTOR抑制劑是雷帕毒素。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述增生性疾病選自腎癌、卵巢癌和肺癌。
16.根據權利要求15所述的組合、方法、應用或組合物，其中，所述增生性疾病是腎癌。
全文摘要
一種微管蛋白聚合抑制劑和mTOR抑制劑的藥物組合物以及一種利用微管蛋白聚合抑制劑和mTOR抑制劑的組合來治療增生性疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK102596197SQ201080044059
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權日2009年8月27日
發(fā)明者加布里埃爾·克雷米迪奧蒂斯, 安娜貝爾·萊斯克, 戴維·畢比 申請人:生物學特性有限公司