專利名稱：在徑向負(fù)荷下具有均勻分布的應(yīng)力的生物可再吸收的血管植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用于干預(yù)性治療或血管外科的可植入血管裝置，更具體來(lái)說(shuō)，涉及在塌陷和擴(kuò)張兩種構(gòu)型下均表現(xiàn)出均勻應(yīng)力分布的生物可再吸收的聚合物架子。
背景技術(shù)：
干預(yù)性治療和外科技術(shù)與科學(xué)，在使用比以前更小的切口或通過(guò)血管系統(tǒng)或身體 的開(kāi)口進(jìn)入來(lái)治療內(nèi)部缺陷和疾病以減少治療位點(diǎn)周圍的組織創(chuàng)傷方面，取得持續(xù)不斷的進(jìn)步。這類治療的一個(gè)重要方面涉及在給定的治療位點(diǎn)(或多個(gè)位點(diǎn))處經(jīng)皮放置支架或架子(scaffold)。支架典型地以塌陷構(gòu)型導(dǎo)入到血管中，然后當(dāng)置于血管中時(shí)擴(kuò)張，以維持血管暢通。支架的擴(kuò)張是基于記憶(即自擴(kuò)張)、基于變形(即氣囊擴(kuò)張)或兩者的組合。使用基于變形的技術(shù)來(lái)擴(kuò)張的支架，包括在預(yù)定區(qū)域中集中應(yīng)力以控制變形的區(qū)域。例如，可球囊擴(kuò)張的支架在鉸接部具有高應(yīng)力區(qū)域，以便于受控的卷曲和隨后的擴(kuò)張。然而，作為這種構(gòu)造的結(jié)果，當(dāng)施加時(shí)，例如在擴(kuò)張狀態(tài)下在來(lái)自于血管或身體開(kāi)口的徑向負(fù)荷下，應(yīng)力在這些區(qū)域中最高。在聚合物支架或架子(scaffold)的情況下,這些應(yīng)力集中區(qū)域可能由于聚合物材料的粘彈性性質(zhì)而經(jīng)歷變形，從而引起對(duì)支架的不想要和有害的效應(yīng)(即支架塌陷或回縮)。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，用于植入到體腔內(nèi)的生物可再吸收的血管植入物具有包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件的管狀框架。一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件中的每個(gè)包含由鉸接區(qū)互連的多個(gè)支撐條。多個(gè)支撐條中的每個(gè)還具有中段。血管植入物包含能夠使血管植入物在塌陷構(gòu)型與擴(kuò)張構(gòu)型之間轉(zhuǎn)變的至少一種粘彈性材料。多個(gè)支撐條中的每個(gè)和鉸接區(qū)限定了橫截面。從中段朝向鉸接區(qū)，轉(zhuǎn)動(dòng)慣量增加，以適應(yīng)轉(zhuǎn)變并抵抗施加到處于擴(kuò)張構(gòu)型下的血管植入物的徑向負(fù)荷。附圖簡(jiǎn)述對(duì)于本發(fā)明所涉及的技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員來(lái)說(shuō)，在參考附圖閱讀下面的描述后，本發(fā)明的上述和其他特點(diǎn)將變得明顯，在所述附圖中圖IA是顯示了處于擴(kuò)張構(gòu)型下并按照本發(fā)明的一個(gè)方面構(gòu)造的生物可再吸收的血管植入物的示意圖；圖IB是顯示了處于塌陷構(gòu)型下的血管植入物(

圖1A)的放大部分的示意圖；圖2A是顯示了圖IA中的血管植入物的一部分的示意圖；圖2B是顯示了圖2A中的血管植入物的放大部分(虛線長(zhǎng)方形)的示意圖2C是顯示了圖2A中的血管植入物的放大部分(虛線圓形)的示意圖；圖2D是沿著圖2C中的線2D-2D獲得的橫斷面圖；圖2E是沿著圖2C中的線2E-2E獲得的橫斷面圖；圖3A是顯示了圖IA中的血管植入物的鉸接區(qū)的放大側(cè)視圖的示意圖；圖3B是顯示了施加于圖3A中的鉸接區(qū)部分的負(fù)荷(箭頭)的示意圖；圖3C是顯示了圖3B中的鉸接區(qū)的自由體圖的示意圖；圖4A是顯示了具有錐狀鉸接區(qū)的常規(guī)架子的示意圖；圖4B是顯示了圖4A中的架子的鉸接區(qū)的放大側(cè)視圖的示意圖； 圖4C是顯示了施加于圖4B中的鉸接區(qū)部分的負(fù)荷(箭頭)的示意圖；圖4D是顯示了圖4C中的鉸接區(qū)的自由體圖的示意圖；圖5A是顯示了具有橫截面尺寸相等的鉸接區(qū)和支撐條中段的另一種常規(guī)架子的示意圖；圖5B是顯示了圖5A中的架子的鉸接區(qū)的放大側(cè)視圖的示意圖；圖5C是顯示了施加于圖5B中的鉸接區(qū)部分的負(fù)荷(箭頭)的示意圖；圖是顯示了圖5C中的鉸接區(qū)的自由體圖的示意圖；圖6是圖IA-B中的血管植入物的應(yīng)力對(duì)應(yīng)變的曲線，從中可以讀出最大應(yīng)力和屈服應(yīng)力。支架浸沒(méi)在37°C的水中，在2分鐘后，使用來(lái)自于MPT Europe公司(Mulderspark9-1,9351 NR Leek，荷蘭)的徑向測(cè)試儀RCM-60-WB在三個(gè)連續(xù)周期中進(jìn)行徑向壓縮。在第一個(gè)周期中(曲線A)，產(chǎn)生15%的直徑減小。在第二個(gè)周期中(曲線B)，再產(chǎn)生15%的直徑減小。在第二個(gè)周期中(曲線C)，將支架的直徑減小至I. 7_。正如可以看到的，在第一個(gè)周期后，支架返回到其初始直徑，而在第二個(gè)周期后，支架塑性變形；圖7A-B是一系列OCT圖像，顯示了本發(fā)明的生物可再吸收的血管植入物完美地與動(dòng)脈壁對(duì)抗，并向其提供了明顯的徑向支撐；圖8是放大的照片，顯示了圖7A-B中的生物可再吸收的血管植入物在植入豬血管系統(tǒng)中30天后，其交叉支撐條的斷裂；并且圖9A-B是一系列病理學(xué)載片，顯示了圖7A-B中的生物可再吸收的血管植入物在植入豬血管系統(tǒng)中30天后的良好的生物相容性。詳細(xì)描述除非另有定義，否則在本文中使用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)，具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員通常理解的相同的意義。在本發(fā)明的文本中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”可以指任何溫血生物，包括但不限于人類、豬、大鼠、小鼠、狗、山羊、綿羊、馬、猴、猿、兔、牛等。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“生物可再吸收的聚合物”可以指其降解副產(chǎn)物可以通過(guò)對(duì)象身體中的自然途徑被生物同化或排泄的聚合物。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“卷曲”可以指涉及在血管植入物上施加徑向壓力以使血管植入物的直徑減小，而基本上不影響血管植入物的結(jié)構(gòu)組分(例如壁或支撐條)的過(guò)程。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“可降解聚合物”可以指當(dāng)置于對(duì)象體內(nèi)或水性溶液中并維持在模擬生理介質(zhì)的溫度、重量克分子滲透壓濃度、PH等條件下時(shí)被降解成單體和寡聚體的聚合物，所述降解優(yōu)選不涉及酶降解，以將觸發(fā)對(duì)象抗原-抗體防御系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“最終預(yù)定形狀和直徑”可以指已在體腔中展開(kāi)的血管植入物的目標(biāo)直徑、長(zhǎng)度、設(shè)計(jì)和壁厚度。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“負(fù)回縮”可以指擴(kuò)張的血管植入物的直徑的不想要的減小。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“正回縮”可以指被制造成具有所需最終直徑但尚未完全擴(kuò)張到所需最終直徑的血管植入物的直徑的增加。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度”和“Tg”可以指聚合物從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變成橡膠態(tài)或與之相反時(shí)的溫度。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“與松弛相關(guān)的回縮”可以指根據(jù)粘彈性聚合物材料的公 知行為，由于分子構(gòu)型的時(shí)間依賴性緩慢重排而引起的血管植入物尺寸的緩慢變化。這樣的重排部分是由于永久性的靜態(tài)或動(dòng)態(tài)負(fù)荷，其緩慢地引起構(gòu)成血管植入物的聚合物材料達(dá)到熱力學(xué)平衡?？偟膩?lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用于干預(yù)性治療或血管外科的可植入血管裝置，更具體來(lái)說(shuō)，涉及在塌陷和擴(kuò)張兩種構(gòu)型下均表現(xiàn)出均勻應(yīng)力分布的生物可再吸收的聚合物架子或支架。作為本發(fā)明的一種情況的代表，圖IA-B顯示了用于植入到體腔內(nèi)的包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12的生物可再吸收的血管植入物10。所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12包含多個(gè)支撐條14，其每個(gè)包括中段16和鉸接區(qū)18。與包括預(yù)定的高應(yīng)力區(qū)域(例如在鉸接處)的現(xiàn)有技術(shù)的可球囊擴(kuò)張血管植入物(例如支架)不同，本發(fā)明的血管植入物10在處于擴(kuò)張構(gòu)型和動(dòng)態(tài)負(fù)荷條件下(例如當(dāng)在體腔中擴(kuò)張、卷曲期間或在脈動(dòng)的體腔中時(shí))，表現(xiàn)出提高的徑向抗性。徑向抗性通過(guò)擴(kuò)散和限制出現(xiàn)的最大應(yīng)力以避免由高頻徑向負(fù)荷引起的蠕變而得到提高。結(jié)果，從支撐條14的中段16到最高轉(zhuǎn)矩區(qū)域，變形更均勻地分布或吸收。I.牛物可再吸收的血管棺入物本發(fā)明的一個(gè)方面包括生物可再吸收的血管植入物10，其包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12。血管植入物10可以包括具有基本上管狀的框架并能夠植入到體腔內(nèi)的任何元件、裝置或器具。正如在下面更詳細(xì)描述的，血管植入物10包含能夠使血管植入物在塌陷構(gòu)型與擴(kuò)張構(gòu)型之間轉(zhuǎn)變的至少一種粘彈性材料。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，血管植入物10可以包含架子(scaffold)。架子(scaffold)的非限制性實(shí)例可以包括支撐元件、可塌陷元件、可擴(kuò)張?jiān)⒖膳蛎浽?、剛性結(jié)構(gòu)、篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)、網(wǎng)狀裝置、多孔結(jié)構(gòu)、支撐條、膜、氣囊、傘形裝置、肋材、輻條、框架及其組合。架子(scaffold)可以被完全覆蓋、部分覆蓋或不覆蓋。被覆蓋的架子可以包含用膜、織物、薄膜、多個(gè)層部分或完全覆蓋和/或包被的骨架。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例中，架子(scaffold)可以包含支架。如圖I中所示，血管植入物10包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12。當(dāng)血管植入物10包含兩個(gè)環(huán)形支撐元件12時(shí)，至少一個(gè)交叉支撐條20可以與環(huán)形支撐元件相交。所述至少一個(gè)交叉支撐條20可以由與一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12相同或不同的粘彈性材料制成。所述至少一個(gè)交叉支撐條20可以具有與一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12的降解或吸收率相比更慢、更快或相同的降解或吸收率。例如，所述至少一個(gè)交叉支撐條20可以具有約90天或更多天、約60天或約30天或更少天的降解或吸收率。血管植入物10可以包括任何數(shù)量的交叉支撐條20。例如，為了提供當(dāng)植入到彎曲的血管系統(tǒng)中時(shí)具有更好柔性的血管植入物10，可能希望包含較少的交叉支撐條20，以便在交叉支撐條在較短時(shí)間內(nèi)降解(例如分解或斷裂)或吸收后血管植入物能夠適應(yīng)于血管系統(tǒng)的形狀。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，包含交叉支撐條20作為血管植入物10的一部分還是省略它們，將取決于打算使用血管植入物的具體應(yīng)用，并且降解或吸收的時(shí)間長(zhǎng)度，取決于用于形成交叉支撐條的材料等級(jí)、交叉支撐條的橫截面形狀、血管系統(tǒng)的解剖學(xué)以及交叉支撐條的數(shù)量。此外，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，交叉支撐條20可以具有圖2A-C中所示的桿狀構(gòu)造之外的任何適合的尺寸和形狀。一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12中的每個(gè)包括第一末端22、第二末端24和在兩個(gè)末端之間延伸的通道26(圖1A)。正如上面提到的，一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12中的每個(gè)(圖2A-C)還包含由鉸接區(qū)18互連的多個(gè)支撐條14。所述多個(gè)支撐條14的每個(gè)和鉸接區(qū)18 限定了橫截面。每個(gè)支撐條14與鉸接區(qū)18的橫截面可以是長(zhǎng)方形、圓形、橢圓形、正方形或任何其他所需的形狀。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，每個(gè)支撐條14 (圖2A-E)包括限定了寬度Ws的中段16，并且每個(gè)鉸接區(qū)18限定了寬度WH。如圖2A中所示，第一個(gè)環(huán)形支撐元件12’包含通過(guò)鉸接區(qū)18相連的一系列重復(fù)的V形支撐條14，第二個(gè)環(huán)形支撐元件12”包含也由鉸接區(qū)相連的一系列重復(fù)的V形支撐條。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，取決于血管植入物10的目標(biāo)應(yīng)用，包括環(huán)形支撐元件12的每個(gè)支撐條14可以具有一致或不同的構(gòu)造(例如形狀和尺寸)。環(huán)形支撐元件12的每個(gè)包括由支撐條14和鉸接區(qū)18界定的多個(gè)網(wǎng)格28。網(wǎng)格28允許將血管植入物10從較大直徑(即擴(kuò)張構(gòu)型)卷曲成較小直徑(即塌陷構(gòu)型)，而基本上不改變交叉支撐條20或環(huán)形支撐元件12的構(gòu)造。這樣的網(wǎng)格28可以由標(biāo)準(zhǔn)的加工技術(shù)例如模制、激光切割、雕刻或光蝕刻來(lái)形成。每個(gè)環(huán)形支撐元件12可以包括所需數(shù)量的網(wǎng)格28。例如，每個(gè)環(huán)形支撐元件12可以包括約4至約15個(gè)網(wǎng)格28，更優(yōu)選為約5至約6個(gè)網(wǎng)格。參考圖3A-C，可以最好地理解本發(fā)明。正如在圖3A-C中看到的，每個(gè)支撐條14的至少一部分的寬度Ws小于每個(gè)鉸接區(qū)18的寬度WH。例如，中段16的寬度Ws可以為約150 iim或更多，鉸接區(qū)18的寬度Wh可以為約250 iim或更多。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，中段16處的寬度Ws可以為約160iim，鉸接區(qū)18處的寬度Wh可以為約300 iim。從鉸接區(qū)18向每個(gè)支撐條14的中段16，寬度Wh可以基本上連續(xù)減小。這種逐漸減小的效果是使轉(zhuǎn)動(dòng)慣量從中段16朝向鉸接區(qū)18增加，以抵抗施加于血管植入物10 (即處于擴(kuò)張構(gòu)型下)的徑向負(fù)荷或其切向源分量。換句話說(shuō)，效果將是在鉸接區(qū)18處(即高撓矩處)更高的抗變形性，并且使整體應(yīng)力變形更加均勻。因此，遍及一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件12的應(yīng)力的均勻分布，確保了當(dāng)血管植入物擴(kuò)張并隨后經(jīng)受徑向負(fù)荷時(shí)，血管植入物10的切向源徑向強(qiáng)度和機(jī)械抗性不受損害。寬度的理想減小是由努力保持撓曲半徑恒定所驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜函數(shù)。例如，矩形梁的撓曲由下列公式控制1/R=12FL/ (ETff3)；其中R是鉸接區(qū)18的曲率半徑，F(xiàn)是施加的力，L是距終點(diǎn)的距離，E是楊氏模量，T是支撐條14的厚度，W是支撐條寬度。因此，作為指導(dǎo)方針，支撐條的寬度W應(yīng)該隨著距支撐條14的一個(gè)末端的距離的立方根而變。也就是說(shuō)，在沿著支撐條14的中段16的任何點(diǎn)處，寬度W將與該點(diǎn)距最接近的一個(gè)末端的距離的立方根成正比。然而，寬度W的任何逐漸減小，即使是簡(jiǎn)單的線性逐漸減小，也仍代表了與恒定寬度支撐條相比的顯著改進(jìn)。由于支撐條14在其鉸接區(qū)18處更寬，因此整個(gè)血管植入物10可以應(yīng)付更大的壓縮和擴(kuò)張力。因此,血管植入物10可以應(yīng)付更大的疲勞應(yīng)力，這能夠產(chǎn)生更耐用、更牢固的血管植入物。在將鉸接區(qū)18所經(jīng)歷的最大應(yīng)力降至最低的嘗試中，本發(fā)明利用了結(jié)構(gòu)幾何學(xué)，其將應(yīng)力分配到支撐條14上與其他區(qū)域相比對(duì)斷裂不太敏感的區(qū)域(例如中段16)。例如，當(dāng)支架擴(kuò)張時(shí)，常規(guī)支架結(jié)構(gòu)最脆弱的區(qū)域之一是鉸接區(qū)內(nèi)側(cè)上的半徑。鉸接區(qū)的這些內(nèi)部半徑一般來(lái)說(shuō)是這類支架結(jié)構(gòu)上具有最高應(yīng)力水平的區(qū)域。圖4A-D和圖5A-D分別顯示了常規(guī)支架結(jié)構(gòu)30和32的實(shí)例。如圖4A-D中所示，某些支架結(jié)構(gòu)30包括錐形連接區(qū)34，其寬度Wh小于支撐條38的中段36的寬度Ws。這樣的支架構(gòu)造是不利的，這是因?yàn)樵谑┘訌较蜇?fù)荷后轉(zhuǎn)動(dòng)慣量從鉸接區(qū)34向中段36增加，因此增加了鉸接處的應(yīng)力。類似地，如圖5A-D中所示，其他常規(guī)支架結(jié)構(gòu)32包括具有相等寬度Wh和Ws的鉸接區(qū)40和支撐條中段42。這樣的支架構(gòu)造是不利的，這是因?yàn)樵谑┘訌较蜇?fù)荷后轉(zhuǎn)動(dòng)慣量從鉸接區(qū)40向中段42保持恒定，從而在整個(gè)支架結(jié)構(gòu)32上產(chǎn)生了不均勻的應(yīng)力分布。常規(guī)支架結(jié)構(gòu)的其他實(shí)例公開(kāi)在Duerig等的美國(guó)專利No. 6, 190, 406、Roeder等的美國(guó)專利No. 7，753，948 (在后文中稱為“Roederl”)和Roeder等的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/454, 303 (在后文中稱為“Roederll”)中。Duerig教導(dǎo)了表現(xiàn)出均勻分布的應(yīng)變并由超彈性材料例如鎳鈦諾制成的可自擴(kuò)張的支架。Roeder I教導(dǎo)了具有均勻分布的應(yīng)力的可自擴(kuò)張支架，其可以移動(dòng)到塌陷構(gòu)型中并置于將支架維持在塌陷狀態(tài)下以用于血管內(nèi)遞送所需的鞘中。Roeder I還教導(dǎo)了支架由彈性、非彈性和超彈性材料(例如鎳鈦諾)制成，但是沒(méi)有教導(dǎo)支架由粘彈性聚合物制成。Roeder II教導(dǎo)了在塌陷狀態(tài)下能夠容納大量應(yīng)變而沒(méi)有永久損壞的可自擴(kuò)張支架。Roeder II還教導(dǎo)了支架由彈性、非彈性和超彈性材料(例如鎳鈦諾)制成，但是沒(méi)有教導(dǎo)支架由粘彈性聚合物制成。正如上面提到的，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在施加徑向負(fù)荷后，應(yīng)力更均勻地分布在整個(gè)血管植入物10上。具體來(lái)說(shuō)，應(yīng)力水平可以從鉸接區(qū)18重新分配掉，并沿著支撐條14的長(zhǎng)度、例如在每個(gè)支撐條的中段16處或其附近分布。結(jié)果，可以降低鉸接區(qū)18處的最大應(yīng)力水平。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)將應(yīng)力均勻分布于整個(gè)血管植入物10，可以增加血 管植入物的疲勞壽命。使用傳統(tǒng)支架結(jié)構(gòu)時(shí)，疲勞壽命可能是一種顧慮，因?yàn)榧词乖谥踩牒?，支架仍然受到?dòng)脈壁或其他組織結(jié)構(gòu)的輕微壓縮。這種壓縮將操作應(yīng)力引入支架結(jié)構(gòu)中。因?yàn)閷?duì)象的心臟在每次心搏時(shí)典型地引起血管系統(tǒng)中的動(dòng)脈少量擴(kuò)張和收縮，因此植入的支架在每次心搏時(shí)一般也少量擴(kuò)張和收縮。在常規(guī)的支架結(jié)構(gòu)中，由于操作應(yīng)力循環(huán)集中在絞接區(qū)中，這可能在支架結(jié)構(gòu)的絞接區(qū)中引起疲勞斷裂。相反，本發(fā)明的血管植入物10可以通過(guò)使操作應(yīng)力水平降至最低，來(lái)降低在彎曲或鉸接處斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。血管植入物10的全部或一部分可以從至少一種粘彈性材料形成。本發(fā)明的粘彈性材料可以包括當(dāng)經(jīng)歷變形時(shí)顯示出粘性和/或彈性特性的材料中的任一種或其組合。粘性行為的特征在于當(dāng)施加應(yīng)力時(shí)，切變流和應(yīng)變隨時(shí)間線性變化，并且不存在初始狀態(tài)的記憶。彈性材料在拉伸時(shí)即刻應(yīng)變，并在應(yīng)力移除后同樣快速地返回至其原始狀態(tài)。取決于溫度和變形速率，粘彈性材料可以表現(xiàn)出粘性和/或彈性行為。在粘彈性聚合物的情況下，彈性通常是沿著有序固體中的晶體學(xué)平面拉伸的鍵或大分子結(jié)構(gòu)缺少變形時(shí)間的結(jié)果(即低于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或在高變形比率、速度下)，而粘性是大分子部分和/或大分子和/或大分子框架的運(yùn)動(dòng)的結(jié)果(高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，或在低變形比率、速度下)。在可植入聚合物裝置的情況下，應(yīng)力-應(yīng)變行為取決于玻璃化轉(zhuǎn)變相對(duì)于體溫的位置。用于形成本發(fā)明的血管植入物10的粘彈性材料具有這兩種性質(zhì)的要素，因此表現(xiàn)出時(shí)間依賴性的應(yīng)變。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，血管植入物10可以由任一種粘彈性材料、例如可降解、生物可再吸收的聚合物(例如熱塑性聚合物)或其組合來(lái)形成。血管植入物10可以由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為約32°C〈Tg〈100°C、更具體為約35°C <Tg〈68°C的可降解和生物可再吸收的聚合物形成。例如，血管植入物10可以由具有低工作溫度范圍(例如Tg約為37°C)的一種或多種可降解和生物可再吸收的聚合物(例如熱塑性聚合物)形成，因?yàn)槟承┎牧?例如鋼)可以在高溫下表現(xiàn)出一定粘彈性。
形成血管植入物10的聚合物可以是由一種或多種無(wú)定形的生物可再吸收的聚合物、即在室溫下不是晶體的聚合物的薄層形成的同聚物或共聚物。用于形成血管植入物10的聚合物在體內(nèi)降解后不產(chǎn)生晶體殘留，并且可以交聯(lián)或者不交聯(lián)。例如，如果允許血管植入物10的馴化、卷曲和展開(kāi)的熱學(xué)和粘彈性特征得到充分維持，可以使用光交聯(lián)?？捎糜谛纬裳苤踩胛?0的聚合物的實(shí)例包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯及其相關(guān)共聚物、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二噁烷酮和聚羥基丁酸酯、聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚醚、多糖、聚酰胺、聚胺、聚磷酸酯、聚膦酸酯、聚磺酸酯、聚磺胺、聚磷腈、聚降冰片烯以及聚降冰片烯的共聚物、聚莰烯與KRATON⑩(熱塑性彈性體)和聚乙烯的摻混物、苯乙烯系嵌段共聚物彈性體(例如苯乙烯-丁二烯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯、聚異戊二烯、聚己內(nèi)酯和聚己內(nèi)酯共聚物、聚乳酸共聚物、聚乙醇酸共聚物、聚二烯類、尼龍、聚環(huán)辛烯(PC0)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚乙酸乙烯酯/聚偏氟乙烯的摻混物(PVAc/PVDF)、聚甲基丙烯酸甲酯/聚乙酸乙烯酯/聚偏氟乙烯的摻混物(PVAc/PVDF/PMMA)、聚氯乙烯(PVC)，它們的摻混物、衍生物、共聚物和/或組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，血管植入物10可以由下列聚合物形成基于乳酸的立體共聚物(由L和D型單元構(gòu)成的PLAx共聚物，其中X是L-乳?；鶈卧陌俜?jǐn)?shù))(55〈Tg〈60)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLAxGAy，其中X是L-乳?；鶈卧陌俜?jǐn)?shù)，Y是乙醇?；鶈卧陌俜?jǐn)?shù)，共聚物的Tg高于約45°C)，以及乳酸-乙醇酸-葡萄糖酸共聚物，其中葡萄糖?；鶈卧腛H基可以被或多或少取代(pLAxGayGLz，其中X是L-乳酰基單元的百分?jǐn)?shù)，Y是乙醇?；鶈卧陌俜?jǐn)?shù)，Z是葡萄糖?；鶈卧陌俜?jǐn)?shù)，使得三元聚合物的Tg高于約45°C)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例中，血管植入物10可以從由L-和DL乳酸交酯產(chǎn)生的聚乳酸立體共聚物形成。所述聚合物在本文中被命名為“PLAX”，其中X表示在用于制備乳酸交酯的單體混合物中L-乳酸單元的百分?jǐn)?shù)。X可以在約2至約98、例如約20至約80的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例中，血管植入物10可以從包含由L和DL乳酸交酯和乙醇酸交酯產(chǎn)生的聚乳酸和乙醇酸共聚物的聚合物形成。聚合物在本文中被命名為“PLAXGAY”，其中Y表示在用于制備共聚物的單體混合物中乙醇酸單元的百分?jǐn)?shù)。所述共聚物不含乙醇?；貜?fù)單元，因?yàn)橐阎@樣的單元比乳?；貜?fù)單元更活潑。聚合物可以使用金屬鋅或乳酸鋅作為引發(fā)劑來(lái)制備。為了確保血管植入物10的良好的初始機(jī)械性質(zhì)，共聚物的分子量可以高于約20，000道爾頓，例如約100，000道爾頓或更大。多分散性I=Mw/Mn，可以低于約2，并且不應(yīng)該極大地反映出存在小于約2，000道爾頓(當(dāng)通過(guò)例如孔徑排阻層析測(cè)定時(shí))的低分子量寡聚體的存在。II.牛物可再吸收的血管棺入物的馴化和卷曲血管植入物10可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)形成，所述技術(shù)例如擠出、模制、旋紡、注射模制、激光切割、它們的組合或?qū)⒄硰椥跃酆衔镛D(zhuǎn)變成具有管狀框架的中空裝置的任何其他加工技術(shù)。通過(guò)這些方法中的任一種或組合形成的血管植入物10，可以被構(gòu)造成具有為將要使用血管植入物的應(yīng)用而定制的最終預(yù)定構(gòu)型(例如形狀、長(zhǎng)度、厚度、直徑)。例如，血管植入物10可以被預(yù)制成初始直徑，然后在所選玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下或更高溫度下加熱。然后可以將血管植入物10卷曲(例如使用機(jī)械手段和/或冷卻)成適合于遞送至體腔中的較小 的、收縮的外形。然后可以將血管植入物10冷卻，并在植入之前組裝到引導(dǎo)導(dǎo)管(未顯示)或其他遞送系統(tǒng)(例如氣囊)上?？捎糜谛纬裳苤踩胛?0的方法的更詳細(xì)討論，公開(kāi)在PCT出版號(hào)WO 2005/096992 Al中，其全部?jī)?nèi)容在此引為參考。血管植入物10可以被制造成攜帶并遞送各種材料或治療劑，只要這些材料或藥劑不與粘彈性聚合物形成固體溶液，并且不起到顯著改變植入物功能的增塑劑的作用即可?？梢酝ㄟ^(guò)壓緊或化學(xué)偶聯(lián)，將材料或藥劑沉積在血管植入物10的外表面或內(nèi)表面上。這樣的材料或藥劑可以包括藥品、藥物活性劑、藥物、遺傳因子、非遺傳因子和細(xì)胞。在本發(fā)明中可以使用廣泛的各種治療劑，包括用于治療廣泛的各種疾病和病癥(即預(yù)防疾病或病癥、減輕或消除與疾病或病癥相關(guān)的癥狀、或基本上或完全消除疾病或病癥)例如心血管疾病和癌癥的治療劑。III.確定牛物可再吸收的血管棺入物的馴化和卷曲所用時(shí)間和溫度的稈序適用于馴化血管植入物10，由此展開(kāi)對(duì)負(fù)回縮具有抗性的血管植入物的溫度和時(shí)間，可以通過(guò)首先將血管植入物在氣囊導(dǎo)管上卷曲來(lái)評(píng)估。然后使氣囊膨脹以啟動(dòng)血管植入物10的擴(kuò)張。除去氣囊，并將血管植入物10儲(chǔ)存在約37°C。在儲(chǔ)存時(shí)，由于血管植入物的正回縮性質(zhì)，血管植入物10的直徑可能增加。如果當(dāng)血管植入物10在這些條件下儲(chǔ)存約4至6周的時(shí)間段(例如動(dòng)脈壁從PTC血管成形術(shù)恢復(fù)的估計(jì)時(shí)間)時(shí)表現(xiàn)出很少或沒(méi)有負(fù)回縮，則用于馴化血管植入物10的時(shí)間和溫度是適合的。在血管植入物10表現(xiàn)出少量回縮的情況下，可以將血管植入物以略微大于最終預(yù)定直徑的直徑下馴化，以補(bǔ)償少量的負(fù)回縮。用于將血管植入物10卷曲至減小直徑的溫度和時(shí)間，可以通過(guò)將固定于氣囊導(dǎo)管的血管植入物置于約室溫下或儲(chǔ)存溫度下來(lái)評(píng)估。如果卷曲的血管植入物10在這些條件下保持塌陷成對(duì)應(yīng)于排氣氣囊的小直徑，則在卷曲期間使用的時(shí)間和溫度是適合的?？梢酝ㄟ^(guò)將最終產(chǎn)品儲(chǔ)存在低于約20°C的室溫下，來(lái)實(shí)現(xiàn)血管植入物10被賦予的機(jī)械性質(zhì)(例如正回縮)的優(yōu)化。例如，可以將最終產(chǎn)品冷藏在約6°C至約8°C下。IV.牛物可再吸收的血管棺入物的展開(kāi)在形成血管植入物10后，可以將血管植入物植入到體腔中來(lái)治療任一種疾病或病癥(例如狹窄或脆弱斑塊)或其組合?？梢灾踩胙苤踩胛?0的體腔或通道的實(shí)例，包括胃腸道(例如膽管、結(jié)腸、十二指腸)、食道、氣管、支氣管、泌尿道(例如尿道、前列腺、輸尿管)、胰管系統(tǒng)、腸、眼管、輸精管和輸卵管以及血管系統(tǒng)，例如動(dòng)脈和靜脈(例如femeroiliac動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、冠狀血管、外周血管、顱內(nèi)血管等)。血管植入物10可以通過(guò)各種不同方法來(lái)展開(kāi)。例如，血管植入物10可以使用例如引導(dǎo)導(dǎo)管導(dǎo)入到體腔或通道內(nèi)，然后前進(jìn)到體腔內(nèi)的靶位點(diǎn)(例如狹窄或脆弱斑塊位點(diǎn))。血管植入物10的直徑和位置可以通過(guò)任何方法來(lái)確定。例如，可以將一部分或全部血管植入物10用不透輻射的材料包被或包裹，以允許在植入期間實(shí)時(shí)觀察血管植入物。這種不透輻射的材料的一個(gè)實(shí)例可以包括金，其不刺激、基本上不過(guò)敏、在非常薄的層的情況下提供高的熒光鏡可視性，并且據(jù)信減少血栓形成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，血管植入物10可以包括至少兩個(gè)配置的標(biāo)志物(未顯示)，可以根據(jù)它們實(shí)時(shí)確定血管植入物的直徑。標(biāo)志物可以以大量方式中的任一種施加到 血管植入物10上，例如卷曲在血管植入物的支撐條上的條帶和/或部分濺射的重金屬涂層。正如下面進(jìn)一步描述的，標(biāo)志物可能幫助確定血管植入物10是否正確擴(kuò)張，以及在任何給定時(shí)間點(diǎn)血管植入物的直徑是增加還是減小。用于檢測(cè)標(biāo)志物的成像方式在本技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，并可以包括X-射線、磁共振成像(MRI)和超聲波成像。標(biāo)志物可用于示蹤血管植入物10在通過(guò)對(duì)象身體移動(dòng)時(shí)的位置，這極大地有助于確定血管植入物是否正通過(guò)對(duì)象的正確路徑移動(dòng)。此外，這幫助將血管植入物10放置在體腔內(nèi)的正確位點(diǎn)處。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，血管植入物10可以可選地包括至少三個(gè)標(biāo)志物。使用至少三個(gè)標(biāo)志物能夠在植入期間的任何時(shí)間點(diǎn)確定血管植入物10的三維位置。這個(gè)特點(diǎn)確保血管植入物10在體腔內(nèi)沒(méi)有旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，這種旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)在血管直徑的外徑小于放置血管植入物的體腔的內(nèi)徑時(shí)可能發(fā)生。血管植入物10在體腔內(nèi)的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)是不利的，因?yàn)樗軌蛟黾友鳚岫?，從而引起血栓形成。在血管植入?0植入期間檢測(cè)到旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的情況下，應(yīng)該理解因此應(yīng)該將血管植入物的直徑適當(dāng)增加。在將血管植入物10定位到體腔內(nèi)的靶位點(diǎn)處之后，可以使血管植入物擴(kuò)張成其最終預(yù)定形狀。血管植入物10可以使用已知技術(shù)中的任一種或其組合來(lái)擴(kuò)張，例如通過(guò)氣囊、膨脹流體和/或?qū)ο蟮纳眢w熱量。例如，血管植入物10可以使用持續(xù)的氣囊擴(kuò)張與記憶恢復(fù)(即當(dāng)達(dá)到支架的所選Tg時(shí))的組合來(lái)擴(kuò)張，正如在美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)12/282，738中所公開(kāi)的，該專利申請(qǐng)?jiān)诖艘云淙囊秊閰⒖?。血管植入?0的緩慢且持續(xù)的、基于記憶的正回縮，阻止或減少了可能對(duì)靶位點(diǎn)處的組織造成損傷的血管植入物的不受控制和過(guò)度的擴(kuò)張。此外，由于血管植入物10的粘彈性材料顯示出時(shí)間依賴性應(yīng)變，因此血管植入物的緩慢且持續(xù)的展開(kāi)避免了典型情況下與聚合物架子或支架的展開(kāi)相伴的裂縫和裂紋。在擴(kuò)張期間和之后，均勻分布在整個(gè)血管植入物10上的應(yīng)力確保植入物的徑向強(qiáng)度和機(jī)械抗性不受損害，從而阻止或減少了對(duì)支架的不想要的或不利的影響(即支架塌陷或回縮)。因此，展開(kāi)的血管植入物10不僅表現(xiàn)出徑向剛性以抵擋彈性動(dòng)脈回縮，而且通過(guò)減少應(yīng)力或阻止應(yīng)力超過(guò)屈服應(yīng)力來(lái)避免壓碎。下面的實(shí)施例僅僅是出于說(shuō)明的目的，不打算用于限制本文隨附的權(quán)利要求書(shū)的范圍。實(shí)施例在32只豬中每只豬的冠狀血管系統(tǒng)中植入2個(gè)生物可再吸收的支架(如圖1A-2E中示意顯示的)，其中16只為家豬，16只為小型豬。按照適合的規(guī)程，將所有支架遞送至其相應(yīng)的靶位點(diǎn)并正確展開(kāi)。在28天時(shí)處死家豬，在90天時(shí)處死小型豬。在支架植入后一個(gè)月，再狹窄的百分率低于50%，其中實(shí)測(cè)的晚期管腔平均丟失為
0.6mm左右。正如可以在圖7A-B中看出的，在30天和90天時(shí)支架完美地與動(dòng)脈壁對(duì)抗，從而提供了明顯的徑向支撐。此外，將一些支架移出并通過(guò)酶消化流程進(jìn)行處理。在回收的支架上測(cè)量了殘留徑向力。如圖8中所示，在一個(gè)回收的支架中證實(shí)了連接斷裂。在30天時(shí)，徑向力和剛度與植入之前的值相比沒(méi)有降低。此外，組織學(xué)分析證實(shí)了 30天時(shí)支架的良好的生物相容性(圖 9A-B)。組織學(xué)分析由 CBSET, 500 Patriot Way, Lexington, MA 02421，USA 執(zhí)行。 根據(jù)上面本發(fā)明的描述，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以設(shè)想出改進(jìn)、改變和修改。這樣的改進(jìn)、改變和修改在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍之內(nèi)，并打算通過(guò)隨附的權(quán)利要求書(shū)來(lái)覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種生物可再吸收的血管植入物，其具有管狀框架并用于植入到體腔中，所述支架包含 一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件，所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件的每個(gè)包含由鉸接區(qū)互連的多個(gè)支撐條，所述多個(gè)支撐條的每個(gè)包括中段； 其中所述血管植入物包含能夠使所述血管植入物在塌陷構(gòu)型與擴(kuò)張構(gòu)型之間轉(zhuǎn)變的至少一種粘彈性材料，所述多個(gè)支撐條的每個(gè)和所述鉸接區(qū)限定了橫截面； 其中從所述中段朝向所述鉸接區(qū)，轉(zhuǎn)動(dòng)慣量增加，以適應(yīng)所述轉(zhuǎn)變并抵抗施加到處于擴(kuò)張構(gòu)型下的血管植入物的徑向負(fù)荷。
2.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中所述血管植入物是架子。
3.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中所述血管植入物是支架。
4.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中橫截面限定了寬度。
5.權(quán)利要求4的生物可再吸收的血管植入物，其中寬度隨著徑向負(fù)荷的施加而增加。
6.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其還包含與所述一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件相交的至少一個(gè)交叉支撐條。
7.權(quán)利要求4的生物可再吸收的血管植入物，其中所述至少兩個(gè)交叉支撐條的每個(gè)的寬度小于所述鉸接區(qū)的寬度。
8.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中所述鉸接區(qū)的寬度大于所述中段的覽度。
9.權(quán)利要求I的生物可再吸收的支架，其中在所述血管植入物植入到體腔內(nèi)之后，所述至少一個(gè)交叉支撐條在少于約90天內(nèi)斷裂。
10.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物，其中在所述多個(gè)支撐條的所述中段與所述鉸接區(qū)之間的變形，在施加徑向負(fù)荷下均勻分布于處于擴(kuò)張構(gòu)型的所述血管植入物。
11.權(quán)利要求10的生物可再吸收的血管植入物，其中變形是彈性變形、塑性變形或其組合。
12.權(quán)利要求I的生物可再吸收的血管植入物,其中所述粘彈性材料包含熱塑性聚合物。
13.權(quán)利要求12的生物可再吸收的血管植入物，其中所述熱塑性聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為至少約37°C。
14.權(quán)利要求13的生物可再吸收的血管植入物，其中所述熱塑性聚合物是聚乳酸(PLA)聚合物。
15.權(quán)利要求14的生物可再吸收的血管植入物，其中所述PLA聚合物是聚DL-乳酸。
全文摘要
一種用于植入到體腔內(nèi)的生物可再吸收的血管植入物，其具有管狀框架并包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件。一個(gè)或多個(gè)環(huán)形支撐元件中的每個(gè)包括由鉸接區(qū)互連的多個(gè)支撐條。多個(gè)支撐條中的每個(gè)還具有中段。血管植入物還包含能夠使血管植入物在塌陷構(gòu)型與擴(kuò)張構(gòu)型之間轉(zhuǎn)變的至少一種粘彈性材料。多個(gè)支撐條中的每個(gè)和鉸接區(qū)限定了橫截面。從中段朝向鉸接區(qū)，轉(zhuǎn)動(dòng)慣量增加，以適應(yīng)轉(zhuǎn)變并抵抗施加到處于擴(kuò)張構(gòu)型下的血管植入物的徑向負(fù)荷。
文檔編號(hào)A61F2/90GK102711677SQ201080045203
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月6日
發(fā)明者馬歇爾·范德里斯特 申請(qǐng)人:動(dòng)脈再造技術(shù)股份有限公司