專利名稱：取代的鹵代苯氧基苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如本文所述和定義的取代的鹵代苯氧基苯甲酰胺衍生物(在下文中稱作通式(I)化合物)、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合以及所述化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用于制備治療或預防疾病、特別是過度增殖性病癥和/或血管生成病癥的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是由組織的異常生長引起的疾病。某些癌癥具有侵襲局部組織并且轉(zhuǎn)移到遠處器官的能力。該疾病可在多種不同的器官、組織和細胞類型中發(fā)展。因此，術(shù)語“癌癥”指超過一千種不同疾病的集合。2002年，全世界超過440萬人被診斷患有乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌并且超過250萬人死于這些致命性的疾病(Globocan 2002R印ort)。2005年預計僅美國就有超過125萬新癌癥病例和超過500，000例由癌癥引起的死亡。預期大多數(shù)這些新癌癥病例為結(jié)腸癌(約100，000)、肺癌(約170，000)、乳腺癌(約210，000)和前列腺癌(約 230，000)。預計癌癥的發(fā)病率和患病率在今后十年增加約15%，平均增長率為1.4% [1]。越來越多的證據(jù)表明可將癌癥視作“信號轉(zhuǎn)導疾病”，其中影響癌基因和腫瘤抑制基因表達和/或功能的細胞基因組中的改變會最終影響正常調(diào)節(jié)細胞生長、分化和程序性細胞死亡(凋亡)的信號的傳遞。對人類癌癥中失調(diào)的信號轉(zhuǎn)導通路的闡明使得設(shè)計出越來越多的基于機理的治療劑[2]。作為人類惡性腫瘤治療策略的信號轉(zhuǎn)導抑制近年來取得了令人矚目的成功，例如開發(fā)了用于治療慢性髓細胞白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST) 的Gleevec，由此揭開了 “分子靶向”治療的新篇章[3_5]。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)模塊是連接與增殖、分化和存活相關(guān)的各種胞外刺激的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)中的關(guān)鍵整合點。最近20年的科學研究已得到對這一通路的非常詳細的分子剖析，所述通路現(xiàn)在已增加至包括具有不同的分子特征和功能特征的五個不同的 MAPK亞家族[胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK-1/2、c-Jun-N-末端激酶(JNKs)、p38激酶、ERK-3/4 和ERK-5] [6-8]。雖然某些亞家族例如p38家族已成為炎性疾病和退行性疾病的治療靶， 但是從Ras到ERK-1/2的MAPK級聯(lián)(由肽生長因子起始的主要的促有絲分裂通路)開始成為不同類型的人類癌癥分子治療的主要作用靶[9-11]。由于遺傳變化和表觀遺傳變化， 許多人類腫瘤中的MAI3K通路被異常活化，引起增殖增加和對凋亡刺激的抗性。特別地，Ras 的突變的致癌基因形式存在于50%的結(jié)腸癌和>90%的胰腺癌中[12]。最近發(fā)現(xiàn)BRAF突變存在于>60%的惡性黑色素瘤中[13]。這些突變導致MAHi通路被組成型活化。另外， 某些受體酪氨酸激酶的過表達或突變性活化也可導致Raf-MEK-ERK通路的活化增加。Raf/MEK/ERK級聯(lián)的模塊性質(zhì)在MEK調(diào)節(jié)的交叉點處多效性降低[14]。還未鑒定出除ERK-1/2以外的MEK底物。磷酸化ERK是MEK活性的產(chǎn)物，因此在癌細胞和腫瘤組織中對其進行的檢測提供MEK抑制的直接量度。MEK對ERK-1/2的選擇性加上對雙磷酸化和活化形式的ERK具有特異性抗體的可獲得性使MEK成為抗癌藥物開發(fā)中具有吸引力的靶點。另外，最近已證明MEK活化調(diào)節(jié)基質(zhì)礦化(Blood2007，40，68)，由此對MEK活性的調(diào)節(jié)還可應(yīng)用于治療由組織礦化失調(diào)引起的或伴有組織礦化失調(diào)的疾病，更特別是用于治療由骨礦化失調(diào)引起的或伴有骨礦化失調(diào)的疾病。第一代MEK抑制劑PD98059[15]和U0126[16]表現(xiàn)出不與ATP競爭并且因此可能在MEK上具有不同的結(jié)合位點；這些化合物已被廣泛用于體外和體內(nèi)模型系統(tǒng)以特征化ERK1/2的生物活性。第二代MEK1/2抑制劑PD184352 (現(xiàn)稱作CI-1040)具有低納摩爾范圍內(nèi)的IC5tl、提高的生物利用度并且還表現(xiàn)出通過變構(gòu)的、非ATP-競爭性機制發(fā)揮作用 [17]。已證明在小鼠模型中CI-1040 口服治療體內(nèi)抑制結(jié)腸癌癥生長[18]并且在I/II 期人體臨床試驗中對該化合物進行了評價，但由于功效不足以失敗告終[19]。最近已有其他MEK變構(gòu)抑制劑進入臨床，但是發(fā)現(xiàn)其具有例如暴露量低、功效有限和/或毒性問題的缺點。已公開了小分子MEK抑制劑，包括于第2003/023觀69、2004/0116710、2003/0216420號美國專利公布和第10/654，580和10/929，295號美國專利申請，各通過援引加入本文。最近幾年出現(xiàn)了許多另外的專利申請，包括美國專利5，525，6625 ；WO 98/43960 ；W099/01421 ； WO 99/01426 ；WO 00/41505 ；WO 00/41994 ；WO 00/42002 ；W000/42003 ；WO 00/42022 ；WO 00/42029 ；WO 00/68201 ；WO 01/68619 ；W002/06213 ；WO 03/077914 ；WO 03/077855 ；WO 04/083167 ；WO 05/0281126 ；WO 05/051301 ；WO 05/121142 ；WO 06/114466 ；WO 98/37881 ； WO 00/35435 ；WO 00/35436 ；WO 00/40235 ；WO 00/40237 ；WO 01/05390 ；WO 01/05391 ；WO 01/05392 ；WO 01/05393 ；WO 03/062189 ；WO 03/062191 ；WO 04/056789 ；WO 05/000818 ；WO 05/007616 ；WO 05/009975 ；WO 05/051300 ；W005/051302 ；WO 05/028426 ；WO 06/056427 ； WO 03/0356 ；以及 W006/(^9862。盡管本領(lǐng)域已取得了一些進展，但是仍需要癌癥治療和抗癌化合物。更特別地，仍需要具有平衡的效力-性質(zhì)特征的結(jié)構(gòu)新穎的MEK抑制劑。特別需要鑒定出新穎MEK抑制劑，此抑制劑并入了前文未例舉的與強效MEK抑制匹配的結(jié)構(gòu)基序。如果這些結(jié)構(gòu)基序能夠進一步提高MEK效力和/或調(diào)節(jié)化合物的性質(zhì)(包括物理化學、藥物效應(yīng)動力學和藥物代謝動力學性質(zhì))，這將會特別有利。WO 2008/138639 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及取代的苯基氨基苯化合物、包含此類化合物的藥物組合物和此類化合物或組合物治療過度增殖性病癥和/或血管生成病癥的用途。已發(fā)現(xiàn)所述化合物是強效且具有選擇性的MEK抑制劑。所述化合物衍生自1-取代-2-苯基氨基苯基骨架，并且所述苯基骨架的6-位具有被進一步明確取代的側(cè)鏈。這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝，因為對已公布的苯基骨架衍生的MEK抑制劑和之前的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析(參見例如Haile Tecle/Pfizer Global Research :“MEK inhibitors”，presented at Drew University, 15th June 2006)的調(diào)研表明，在基于苯基骨架的MEK抑制劑中較大的6-取代基不利于實現(xiàn)高MEK抑制效力。所述化合物是強效的 EMK抑制劑并且抑制MEK-ERK通路的活化。但是，上述背景技術(shù)均未記載如本文描述和定義并在下文中稱作“本發(fā)明化合物” 的本發(fā)明經(jīng)選擇的通式(I)化合物(其在中心苯環(huán)的3-位攜帶經(jīng)選擇的取代基(鹵原子特別是氟原子)并且在左邊苯環(huán)的3-位攜帶經(jīng)選擇的取代基(攜帶專門選擇的氨磺酰基的甲基))、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物，或者它們的藥理學活性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所述本發(fā)明的化合物具有令人驚訝且有利的性質(zhì)，這構(gòu)成了本發(fā)明的基石出。具體而言，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)所述本發(fā)明的化合物不僅有效地強力抑制癌細胞增殖，而且還具有顯著降低的對人碳酸酐酶的親和力。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知對人碳酸酐酶的親和力導致各化合物不利地積累于人紅細胞內(nèi)。鑒于這一點，所述本發(fā)明的通式⑴化合物因此可用于治療或預防由不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病、 或者伴有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當?shù)募毎装Y應(yīng)答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當?shù)募毎装Y應(yīng)答是由絲裂原活化蛋白激酶通路介導的，例如血液腫瘤、 實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)第一個方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、 N-氧化物、鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，或者其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、鹽、水合物、溶劑合物、 代謝物或前藥
2.權(quán)利要求1的化合物，或者其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中r1r2r3Rr4r53a是氟原子； 是碘原子； 是鹵原子；是氫原子、鹵原子或c1-c4-烷基; 是氫原子；是-c(=o)n(r7)(r8)基團；X是O或NH;R6是氫原子、鹵原子或C1-C6-烷基；R7和R8各自獨立地是氫原子，或者是任選地被一個或多個鹵原子取代的-C1-C6-烷基；Ra、Rb和Re 各自獨立地是氫原子，或者是任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-C6-烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，或者其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、鹽、水合物、 溶劑合物、代謝物或前藥，其中R1是氟原子；R2是碘原子；R3是氟原子；R3a是氫原子；R4是氫原子；R5是-C(=0)N(R7)(R8)基團；X是O;R6是氫原子、鹵原子或C1-C6-烷基;R7和R8均是氫原子；Ra、Rb和Re 各自獨立地是氫原子，或者是任選地被一個或多個鹵原子取代的C1-C6-烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，或者其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、鹽、水合物、溶劑合物、代謝物或前藥，其中R1是氟原子；R2是碘原子；R3是氟原子；R3a是氫原子；R4是氫原子；R5是-C(=0)N(R7)(R8)基團;X是O;R6是氫原子；R7 和 R8 R\ Rb 禾口 Rc均為氫原子； 全部為氫原子(
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其為3，4_二氟_2-[ (2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6-{3-[(氨磺?；被?甲基]苯氧基}苯甲酰胺。
6.制備權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟使通式(6)的中間體化合物與諸如鹽酸或TFA的酸反應(yīng)，
7.權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物，其用于治療或預防疾病。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物，和藥學可接受的稀釋劑或載體。
9.藥物組合，其包含-權(quán)利要求1-5中任一項的一種或多種通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學可接受的鹽、或者它們的混合物； 以及-一種或多種選自以下的藥劑紫杉烷，例如多西他賽、帕利他西或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龍或沙戈匹??；米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司?。婚L春堿；長春新堿；多柔比星；阿霉素；伊達比星；柔紅霉素；博來霉素；依托泊苷；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺；丙卡巴胼；美法侖；5-氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷；Ara-C ； 2-氯-2'-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉬衍生物，例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤和利妥昔單抗。
10.權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物在治療或預防疾病中的用途。
11.權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學可接受的鹽，或者它們的混合物在制備用于預防或治療疾病的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求7、10或11的用途，其中所述疾病是由不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病，特別地是其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當?shù)募毎装Y應(yīng)答是由絲裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)通路介導的，更特別地是其中所述由不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。
13.通式(III)的化合物
14.通式(IV)的化合物
15.權(quán)利要求13的通式(III)中間體化合物或權(quán)利要求14的通式(IV)中間體化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)化合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的鹵代苯氧基苯甲酰胺衍生物化合物、制備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和組合以及所述化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合在制備用于治療或預防疾病，特別是過度增殖性病癥和/或血管生成病癥的藥物組合物中的用途，其中，R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R6、Ra、Rc和X如權(quán)利要求中所定義。
文檔編號A61K31/18GK102574782SQ201080047110
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者F·普勒, G·西邁斯特, I·哈通, M·希契科克, R·諾伊豪斯 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司