專利名稱：含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有背襯層(支持體)、和含有膠粘基質(zhì)和藥物的膠粘劑層的經(jīng)皮吸收型制劑，詳細(xì)來(lái)說(shuō)，涉及作為有效成分含有的藥物為用于癡呆癥治療的多奈哌齊的抗癡呆癥治療藥的經(jīng)皮吸收型制劑。
背景技術(shù)：
多奈哌齊具有乙酰膽堿酯酶抑制作用，其是作為可抑制阿耳茨海默型癡呆癥的癥狀加重的、所謂阿耳茨海默病的治療藥而被廣泛使用的藥物。在報(bào)道了腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)障礙的阿耳茨海默病中，多奈哌齊這樣的乙酰膽堿酯酶抑制劑使其腦內(nèi)乙酰膽堿增加， 并活化腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。目前，已知用于實(shí)用的多奈哌齊的制劑除了為片劑、膠囊劑、 糖漿劑或顆粒劑等口服給藥的制劑以外，還有注射給藥、直腸給藥等的制劑。但是，對(duì)于癥狀加重了的癡呆癥患者，很多情況下難以服用抗癡呆癥藥物。作為適于這樣的情況的劑型，專利文獻(xiàn)1中記載了含有多奈哌齊的經(jīng)皮適用制劑、和栓劑，但主要是關(guān)于軟膏劑、乳膏劑或栓劑的發(fā)明，無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地給予有效成分。另外，專利文獻(xiàn)2中記載了含有多奈哌齊的膏劑，其特征在于，透皮速度至少為 1.2yg/cm2/hr以上，但由于有效成分在貼劑中分散、配混，因此對(duì)于藥物的經(jīng)皮吸收性、特別是給藥后的血藥濃度的迅速升高，不是充分的。專利文獻(xiàn)1]日本特開(kāi)平11 - 315016號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)2]國(guó)際公開(kāi)W003/032960號(hào)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明中為了解決上述現(xiàn)有的問(wèn)題，其課題在于提供含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，其可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地給予多奈哌齊，另外，可以兼顧多奈哌齊的血藥濃度的迅速升高、和持續(xù)的多奈哌齊釋放性。另外，作為其它的課題，目的在于提供配混了吸收促進(jìn)劑的經(jīng)皮吸收型制劑，其是可防止由配混經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑而導(dǎo)致的主藥的結(jié)晶化，即使在長(zhǎng)期保存條件下制劑中的多奈哌齊也不會(huì)結(jié)晶化的、穩(wěn)定性高的經(jīng)皮吸收型制劑。為了解決上述課題，本發(fā)明人等進(jìn)行了努力研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)在配混了疏水性高分子、和吸收促進(jìn)劑的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而制成經(jīng)皮吸收型制劑，可以提高藥物的皮膚吸收速度。而且，發(fā)現(xiàn)特別對(duì)于以苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物(以下有時(shí)簡(jiǎn)寫(xiě)為 “SIS”)作為主要基質(zhì)的制劑(以下有時(shí)簡(jiǎn)寫(xiě)為“SIS制劑”)，通過(guò)將作為增粘劑的氫化松香甘油酯和作為主藥成分的多奈哌齊以最佳的配混比例配混，可以提供主藥的經(jīng)皮吸收性高、且即使在長(zhǎng)期保存條件下，也沒(méi)有多奈哌齊的結(jié)晶析出，可穩(wěn)定地釋放主藥的制劑。進(jìn)一步地，發(fā)現(xiàn)在SIS制劑中，通過(guò)使SIS與液體石蠟的配混比例適當(dāng)，不會(huì)降低制劑的膠粘物性，可以防止制劑中的多奈哌齊的結(jié)晶化，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明具體來(lái)說(shuō)是包含以下構(gòu)成的經(jīng)皮吸收型制劑。S卩，本發(fā)明的基本方式是
(1)經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了疏水性高分子、和吸收促進(jìn)劑的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成；
(2)如上述(1)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸鯨蠟酯、油醇、失水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚桂醇、N —甲基一 2 —吡咯烷酮和三醋精中的一種或兩種以上；
(3)如上述(1)或(2)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯、聚桂醇、三醋精中的一種或兩種以上。其中，本發(fā)明的方式之一是SIS制劑，具體地，
(4)經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、氫化松香甘油酯、液體石蠟、和吸收促進(jìn)劑的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成，
(5)如上述(4)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、聚桂醇、三醋精中的一種或兩種以上，
(6)如上述(4)或(5)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑的配混量為1 10 重量％，
(7)如上述(4) (6)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，氫化松香甘油酯與多奈哌齊的配混比例是氫化松香甘油酯/多奈哌齊=1. 5 8，
(8)如上述(4) (7)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物與液體石蠟的配混比例是苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液體石蠟=0. 7 1. 5。因此，最為具體的本發(fā)明是
(9)經(jīng)皮吸收型制劑，其是在配混了苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物5 90重量％、氫化松香甘油酯5 70重量％、和液體石蠟10 70重量％的貼劑基質(zhì)中，溶解作為有效成分的多奈哌齊5 30重量％而成的經(jīng)皮吸收制劑，其中，氫化松香甘油酯與多奈哌齊的配混比例是氫化松香甘油酯/多奈哌齊=1. 5 8，且苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物與液體石蠟的配混比例是苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液體石蠟= 0. 7 1. 5。另外，本發(fā)明的其它方式是
(10)經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了丙烯酸系高分子、和作為吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成，
(11)如上述(10)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，作為該吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯的配混量為10 30重量％。根據(jù)本發(fā)明，可以提供配混了疏水性高分子和吸收促進(jìn)劑的、溶解型的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑。通過(guò)形成本發(fā)明提供的溶解型的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，可以發(fā)揮表現(xiàn)出給藥后多奈哌齊的血藥濃度的迅速升高、和長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度這樣的效果。另外，本發(fā)明可以提供即使長(zhǎng)期保存時(shí)也不會(huì)引起主藥的結(jié)晶化、表現(xiàn)出穩(wěn)定的主藥釋放性的制劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明提供的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，具有下述優(yōu)點(diǎn)可以通過(guò)皮膚使多奈哌齊高效地吸收至循環(huán)血液中，還可以避免在口服給藥中出現(xiàn)的消化系統(tǒng)的副作用、或伴隨急劇的血藥濃度的升高而產(chǎn)生的中樞系統(tǒng)的副作用。其結(jié)果是可以提供含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，其即使對(duì)于癥狀加重了的癡呆癥患者，副作用也減輕，可以有效地持續(xù)給予多奈哌齊，且在高度的癡呆癥疾病的治療中極為有效。附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明


圖1是表示本發(fā)明的試驗(yàn)例1的體外(in vitro)透皮性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。圖2是表示本發(fā)明的試驗(yàn)例2的體外透皮性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。圖3是表示本發(fā)明的試驗(yàn)例3的體外透皮性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。圖4是對(duì)于本發(fā)明的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，表示多奈哌齊的兔血藥濃度測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)于本發(fā)明提供的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，進(jìn)一步詳細(xì)地進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明中所謂的經(jīng)皮吸收型制劑，是指至少含有背襯層和膠粘組合物的貼劑，其包含具有藥物貯層的貯庫(kù)型的外用貼劑、和單層基質(zhì)型的外用貼劑。對(duì)于基質(zhì)型的外用貼劑，由于具有自身膠粘力和有效成分的膠粘組合物直接粘附在皮膚上，因此與貯庫(kù)型的外用貼劑相比，粘附性優(yōu)異，藥劑的吸收性也優(yōu)異。因此，以下對(duì)于本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑，主要以基質(zhì)型的貼劑為例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明不限于此。對(duì)于本發(fā)明提供的經(jīng)皮吸收型制劑，只要膠粘組合物溶解并含有多奈哌齊，且多奈哌齊能夠以藥理學(xué)上有效的速度釋放即可，其形式?jīng)]有特別的限定。典型地，有包含含有藥物(多奈哌齊)的膠粘劑層、和在其背面疊層的背襯層的形式。該膠粘劑層優(yōu)選具有能夠以治療上沒(méi)有問(wèn)題的有效面積貼附在皮膚表面M小時(shí)以上的自身膠粘力，但當(dāng)難以做到這一點(diǎn)時(shí)，也可以使用面積比含有藥物的層大、且具有膠粘力的片狀的保護(hù)層。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑通過(guò)在膠粘組合物中溶解多奈哌齊和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以在沒(méi)有附著性的問(wèn)題的情況下穩(wěn)定地供給藥物。鹽的種類沒(méi)有特別限定，可以列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽和醋酸鹽。因此，在本發(fā)明中，包含多奈哌齊及其藥學(xué)上可接受的鹽這兩者，而稱作為多奈哌齊。另外，其配混量相對(duì)于膠粘劑組合物整體的重量為5 30重量％、優(yōu)選為5 20 重量％、更優(yōu)選為10 20重量％。在本發(fā)明的膠粘組合物中，具有自身膠粘力的膠粘組合物含有疏水性的高分子。疏水性的高分子沒(méi)有特別限定，可以優(yōu)選使用橡膠系高分子、丙烯酸系高分子、或硅酮系高分子。
橡膠系的高分子可以列舉苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、異戊二烯、聚異丁烯(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為“PIB”)、苯乙烯—丁二烯—苯乙烯嵌段共聚物(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為“SBS”)、苯乙烯一丁二烯橡膠(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為“SBR”)等，其中優(yōu)選是SIS。作為丙烯酸系高分子，只要是含有至少一種的以丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸2 —乙基己酯等為代表的(甲基)丙烯酸衍生物并進(jìn)行共聚而成的高分子即可，沒(méi)有特別限定。具體地，可以使用例如在藥物添加物辭典2007 (日本藥物添加劑協(xié)會(huì)編集)中作為膠粘劑記載的丙烯酸丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2—乙基己酯乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯一醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2 —乙基己酯一甲基丙烯酸2 —乙基己酯甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯一丙烯酸2 —乙基己酯共聚樹(shù)脂乳液、丙烯酸樹(shù)脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等的膠粘劑、DURO - TAK丙烯酸系膠粘劑系列( > ’義社制)、丙烯酸樹(shù)脂(才4卜·'，￥ ^卜)系列(樋口商會(huì))等。硅酮系高分子的具體例子可以列舉聚有機(jī)硅氧烷等的聚硅氧烷橡膠。這樣的疏水性高分子可以將2種以上混合來(lái)使用，考慮到膠粘劑層的形成和充分的透過(guò)性，這些高分子基于全部組成的重量的配混量為5 90重量％、優(yōu)選為10 80重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為10 70重量％。對(duì)于本發(fā)明提供的經(jīng)皮吸收型制劑的膠粘組合物，優(yōu)選含有吸收促進(jìn)劑，作為可使用的吸收促進(jìn)劑，可以列舉脂肪酸酯、高級(jí)醇、表面活性劑等。具體來(lái)說(shuō)，可以列舉月桂酸甲酯、月桂酸己酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為IPM)、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟基酯、三醋精、 乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂醇酯、水楊酸甲酯、水楊酸二醇酯、水楊酸乙二醇酯、癸二酸二乙酯、 癸二酸二異丙酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、月桂醇、硬脂醇、異硬脂醇、肉豆蔻醇、油醇、鯨蠟醇、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、單油酸甘油酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨醇酯-20、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚桂醇、HCO — 60、月桂酸二乙醇酰胺、N—甲基一 2 — 吡咯烷酮、克羅米通、二甲基亞砜，優(yōu)選可以列舉檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸鯨蠟基酯、油醇、失水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚桂醇、N —甲基一 2 —吡咯烷酮和三醋精等。其中，配混了選自肉豆蔻酸異丙酯、聚桂醇、月桂醇或三醋精中的一種或兩種以上的制劑，可以表現(xiàn)出貼附初期的高的主藥釋放性、和優(yōu)異的藥物釋放持續(xù)性。特別地，對(duì)于使用SIS作為疏水性高分子的情況，與聚桂醇、月桂醇、或三醋精組合時(shí)效果高。另外，當(dāng)使用丙烯酸系高分子時(shí)，優(yōu)選與肉豆蔻酸異丙酯組合使用?？紤]到作為貼附制劑的充分的主藥透過(guò)性、和發(fā)紅、浮腫等的皮膚刺激性等，這種吸收促進(jìn)劑基于膠粘層的全部組成的重量，優(yōu)選配混0. 01 30重量％左右，特別地，當(dāng)將 SIS與選自三醋精、聚桂醇和月桂醇中的一種或兩種以上組合來(lái)使用時(shí)，這些吸收促進(jìn)劑的配混量更優(yōu)選是1 10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選是3 8重量％。另一方面，當(dāng)將丙烯酸系高分子和肉豆蔻酸異丙酯組合使用時(shí)，優(yōu)選為10 30重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為20 30重量％。當(dāng)吸收促進(jìn)劑的配混量比0.01%少時(shí)，不能得到所需的主藥釋放性，相反當(dāng)配混量多于30重量％時(shí)，產(chǎn)生制劑物性降低、或皮膚刺激性變高等不優(yōu)選的影響。本發(fā)明提供的經(jīng)皮吸收型制劑中的膠粘劑組合物中可以含有增塑劑。作為可使用的增塑劑，可以列舉石油系油(例如鏈烷烴系加工油、環(huán)烷烴系加工油、芳香族系加工油等)、角鯊?fù)?、角鯊烯、植物系?例如橄欖油、椿油、妥爾油、落花生油、蓖麻油)、硅油、二元酸酯(例如苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例如聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠)、液狀脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯)、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。特別優(yōu)選是液體石蠟、液狀聚丁烯或硅油。最優(yōu)選是液體石蠟。這些成分可以將2種以上混合使用，這樣的增塑劑基于膠粘層的全部組成的配混量，從充分的透皮性和作為貼附制劑的充分凝集力的維持的角度考慮，合計(jì)為10 70重量％，優(yōu)選為10 60重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為10 50重量％，更優(yōu)選為10 30重量％。為了調(diào)整制劑的膠粘力，優(yōu)選在本發(fā)明的膠粘層(粘著層)中配混增粘樹(shù)脂。另外， 在增粘樹(shù)脂中還有表現(xiàn)溶解多奈哌齊的作用的物質(zhì)，還有為了調(diào)節(jié)貼劑中多奈哌齊的溶解性而使用的物質(zhì)。作為可使用的增粘樹(shù)脂，可以列舉松香衍生物(例如松香、松香甘油酯、氫化松香、 氫化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹(shù)脂(例如7 > 二 > P100、荒川化學(xué)工業(yè)社制)、脂肪族系烴樹(shù)脂(例如夕^ >卜>B170、日本七才 >社制)、萜烯樹(shù)脂(例如夕'J 7 口 > P — 125、^ ^ ^ 7 ^ ^ >社制)、馬來(lái)酸樹(shù)脂等，當(dāng)考慮到制劑的膠粘性、和制劑中的多奈哌齊溶解性時(shí)，特別優(yōu)選氫化松香甘油酯?？紤]到作為貼附制劑的充分的膠粘力和剝離時(shí)對(duì)皮膚的刺激性，這種增粘樹(shù)脂基于膠粘組合物的全部組成的配混量可以為5 70重量％，優(yōu)選為5 60重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為10 50重量％。本發(fā)明提供的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑由于是全身作用性的經(jīng)皮吸收型制劑，從而保存中主藥的結(jié)晶化形成與貼附時(shí)多奈哌齊的血藥濃度降低相關(guān)的原因，不是優(yōu)選的。因此，優(yōu)選即使在長(zhǎng)期保存條件下，在制劑中也不生成多奈哌齊的結(jié)晶。但是，本發(fā)明由于是配混了經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的制劑，從而有在長(zhǎng)期保存品中難以保持基質(zhì)的均一性、 由基質(zhì)的不均一化導(dǎo)致主藥的結(jié)晶化的擔(dān)心。因此，在SIS制劑中，使氫化松香甘油酯不僅作為增粘樹(shù)脂、而且作為多奈哌齊的溶解劑發(fā)揮功能，進(jìn)行了提高多奈哌齊的溶解性的嘗試，但是當(dāng)配混一定量以上的氫化松香甘油酯時(shí)，出現(xiàn)由多奈哌齊的溶解性過(guò)高而導(dǎo)致的主藥釋放性的降低，因此需要以適當(dāng)?shù)呐浠毂壤齺?lái)配混氫化松香甘油酯和多奈哌齊。根據(jù)本發(fā)明人等的研究，可以獲知本發(fā)明的含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑中氫化松香甘油酯與多奈哌齊的優(yōu)選配混比例是氫化松香甘油酯/多奈哌齊=1. 5 8，更優(yōu)選是1. 5 5，進(jìn)一步優(yōu)選是2 4。即，當(dāng)氫化松香甘油酯/多奈哌齊小于1. 5時(shí)，制劑中多奈哌齊的溶解性低，因此擔(dān)心在保存中的制劑中產(chǎn)生主藥的結(jié)晶化，另外當(dāng)比8大時(shí)，產(chǎn)生主藥釋放性的降低。進(jìn)一步地，判定在SIS制劑中，SIS配混量與多奈哌齊的結(jié)晶化存在關(guān)聯(lián)性。艮口， 通過(guò)配混SIS，可以抑制制劑中的多奈哌齊的移動(dòng)性，其結(jié)果是可以抑制主藥的結(jié)晶化。但是當(dāng)多量配混Sis時(shí)，有引起制劑的膠粘性下降的可能性。
相反，液體石蠟的配混促進(jìn)多奈哌齊的結(jié)晶化。即，通過(guò)配混液體石蠟，不僅促進(jìn)了制劑中的多奈哌齊的移動(dòng)性，而且液體石蠟自身對(duì)于多奈哌齊的溶解性低，因此使制劑整體上的多奈哌齊的溶解性降低。但是，較低地抑制液體石蠟配混量，這與膠粘物性的降低相關(guān)聯(lián)。根據(jù)這樣的狀況，在本發(fā)明中，通過(guò)使液體石蠟與SIS的配混比例適當(dāng)，可以在不損害膠粘物性的情況下抑制多奈哌齊的結(jié)晶化。S卩，本發(fā)明中的SIS與液體石蠟的配混比例是SIS/液體石蠟=0. 7 1. 5，優(yōu)選是 0. 8 1. 5。當(dāng)SIS/液體石蠟小于0. 7時(shí)，液體石蠟的配混量變得過(guò)剩，有長(zhǎng)期保存制劑中的多奈哌齊形成結(jié)晶的擔(dān)心。另一方面，當(dāng)大于1.5時(shí)，SIS含量過(guò)高，因此引起膠粘力的降低。對(duì)于本發(fā)明提供的經(jīng)皮吸收型制劑，根據(jù)需要可以使用抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑?？寡趸瘎﹥?yōu)選是生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、維生素C硬脂酸酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、二丁基羥基甲苯(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為BHT)、丁基羥基茴香醚等。填充劑優(yōu)選是碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(例如硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦、二氧化硅等。作為交聯(lián)劑，優(yōu)選是氨基樹(shù)脂、酚醛樹(shù)脂、環(huán)氧樹(shù)脂、醇酸樹(shù)脂、不飽和聚酯等的熱固性樹(shù)脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機(jī)系交聯(lián)劑、金屬或金屬化合物等的無(wú)機(jī)系交聯(lián)劑。作為防腐劑，優(yōu)選是對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯寸。作為紫外線吸收劑，優(yōu)選是對(duì)氨基苯甲酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、氨基酸系化合物、二噁烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑衍生物、嘧啶衍生物等。這樣的抗氧化劑、填充劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑等，可以基于制劑的膠粘層的組成整體的重量，以優(yōu)選10重量％以下、進(jìn)一步優(yōu)選5重量％以下，特別優(yōu)選2重量％ 以下的量配混。具有上述這樣組成的本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑可以通過(guò)任意的方法來(lái)制造。例如有下述方法使含有藥物的基質(zhì)組成熱熔融，涂布在剝離膜或背襯層上后，與背襯層或剝離膜貼合而得到作為目的的本制劑的、一般被稱作為熱熔法的方法；或使含有藥物的基質(zhì)成分溶解在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶劑中，在剝離膜或背襯層上鋪展(伸展)并將溶劑干燥除去后，與背襯層或剝離膜貼合而得到作為目的的本制劑的、一般被稱作為溶劑法的方法。作為本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑的背襯層，可以使用伸縮性或非伸縮性的背襯層。 可以選自例如布、無(wú)紡布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為“PET”)、鋁片等、或它們的復(fù)合原料。另外，剝離膜只要是直到將經(jīng)皮吸收型制劑適用于皮膚為止，可保護(hù)膠粘層、使所含的作為抗癡呆癥藥物的多奈哌齊不變質(zhì)的膜，且是以可容易剝離的方式進(jìn)行了硅酮涂層 (* U ZT > ZT 一卜)的膜即可，沒(méi)有特別限定。其具體例子可以列舉將聚乙烯膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜或聚丙烯膜進(jìn)行硅酮涂層了的物質(zhì)。
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對(duì)于如以上這樣制備的本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑，作為有效成分的多奈哌齊溶解在配混了疏水性高分子和吸收促進(jìn)劑、進(jìn)而配混了上述各種添加劑的貼劑基質(zhì)中，由此可以發(fā)揮給藥后多奈哌齊的血藥濃度的迅速升高、和長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度這樣的優(yōu)異效果。
實(shí)施例以下，列舉本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步具體地進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，可在不脫離本發(fā)明的技術(shù)思想的范圍內(nèi)進(jìn)行各種改變。并且，在以下的實(shí)施例中，％只要沒(méi)有特別說(shuō)明，都是指重量％。實(shí)施例1
(處方) SIS
液體石蠟 BHT
氫化松香甘油酯
三醋精
多奈哌齊_
24%
15%
1%
35%
5%
20%
總量100%
預(yù)先將多奈哌齊溶解在三醋精和甲苯混合液中后，與溶解在甲苯中的剩余成分混合。 將混合物涂布在剝離膜上后，將甲苯干燥除去，與PET膜背襯層貼合，得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收型制劑。實(shí)施例2 實(shí)施例10
根據(jù)下表1所示的配混，按照上述實(shí)施例1中記載的方法，得到本發(fā)明的實(shí)施例2 實(shí)施例10的經(jīng)皮吸收型制劑。表1
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了疏水性高分子和吸收促進(jìn)劑的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸鯨蠟酯、油醇、失水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、 聚桂醇、N —甲基一 2 —吡咯烷酮和三醋精中的一種或兩種以上。
3.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯、聚桂醇、三醋精中的一種或兩種以上。
4.經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、氫化松香甘油酯、液體石蠟和吸收促進(jìn)劑的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成。
5.如權(quán)利要求4所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、聚桂醇、 三醋精中的一種或兩種以上。
6.如權(quán)利要求4或5所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，該吸收促進(jìn)劑的配混量為1 10 重量％。
7.如權(quán)利要求4 6中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，氫化松香甘油酯與多奈哌齊的配混比例是氫化松香甘油酯/多奈哌齊=1. 5 8。
8.如權(quán)利要求4 7中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物與液體石蠟的配混比例是苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液體石蠟=0. 7 1. 5。
9.經(jīng)皮吸收型制劑，其是在配混了苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物5 90重量％、氫化松香甘油酯5 70重量％、和液體石蠟10 70重量％的貼劑基質(zhì)中，溶解作為有效成分的多奈哌齊5 30重量％而成的經(jīng)皮吸收制劑，其中，氫化松香甘油酯與多奈哌齊的配混比例是氫化松香甘油酯/多奈哌齊=1. 5 8，且苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物與液體石蠟的配混比例是苯乙烯一異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液體石蠟= 0. 7 1. 5。
10.經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了丙烯酸系高分子和作為吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成。
11.如權(quán)利要求10所述的經(jīng)皮吸收型制劑，其中，作為該吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯的配混量為10 30重量％。
全文摘要
提供含有多奈哌齊的經(jīng)皮吸收型制劑，其可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地給予多奈哌齊，另外可以兼顧多奈哌齊的血藥濃度的迅速升高和持續(xù)的多奈哌齊釋放性。經(jīng)皮吸收型制劑，其通過(guò)在配混了疏水性高分子和吸收促進(jìn)劑的貼劑基質(zhì)中溶解作為有效成分的多奈哌齊而成，其中，吸收促進(jìn)劑是選自月桂醇、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸鯨蠟酯、油醇、失水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚桂醇、N－甲基－2－吡咯烷酮和三醋精中的一種或兩種以上。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102573843SQ20108004735
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者山地正博, 川上智 申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥株式會(huì)社