專利名稱：變色和氣味得到抑制的膜包衣片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的不易產(chǎn)生制劑變色且由制劑產(chǎn)生的氣味得到抑制的膜包衣片。
背景技術(shù)：
氨甲環(huán)酸作為抗纖溶酶劑具有抗出血、抗過敏、抗炎癥效果等，廣泛用作醫(yī)療用藥品，也配合在OTC藥品中。1979年報(bào)告了對慢性蕁麻疹患者給予氨甲環(huán)酸后，偶然并發(fā)的褐黃斑消退，以此為契機(jī)，在褐黃斑治療中開始開具氨甲環(huán)酸的處方(以上例如參照非專利文獻(xiàn)1)。很早就已知抗壞血酸抑制黑色素的產(chǎn)生的同時(shí)，通過將已經(jīng)蓄積的黑色素分解的作用來抑制色素沉著，在OTC藥品中，維生素C主藥制劑的批準(zhǔn)療效中有斑、雀斑、曬傷 疹所導(dǎo)致的色素沉著(參照非專利文獻(xiàn)2)。此外，公開了含有氨甲環(huán)酸和抗壞血酸的色素沉著癥治療用制劑，有報(bào)告指出與給予氨甲環(huán)酸單藥、抗壞血酸單藥的情況相比，色素沉著癥的改善度更高(參照專利文獻(xiàn) 1)。進(jìn)一步地，公開了含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的美白用組合物，通過氨甲環(huán)酸和抗壞血酸的并用，發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步抑制了色素沉著(參照專利文獻(xiàn)2)。另一方面，對于配合有L-半胱氨酸的固體制劑，半胱氨酸自身的令人不快的氣味強(qiáng)，難以直接服用。此外，在掩蔽令人不快的氣味的一般性的方法，即，對固體制劑實(shí)施以羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素(hypromellose)、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子作為基質(zhì)的膜包衣的方法中，不能防止半胱氨酸氣味，而通過進(jìn)一步實(shí)施糖衣來防止。但是，糖衣步驟存在時(shí)間長、制劑增大、對活性成分的穩(wěn)定性和外觀等有影響等缺點(diǎn)(以上參照專利文獻(xiàn)3)。作為可以掩蔽L-半胱氨酸的令人不快的氣味且可以實(shí)現(xiàn)片劑的小型化的簡便的技術(shù)，可以舉出(I)含有聚乙烯醇的部分皂化物的膜包衣片劑(專利文獻(xiàn)3)和(II)配合有羧甲基纖維素(carmellose)的膜包衣片劑(專利文獻(xiàn)4)。另一方面，本發(fā)明人實(shí)際嘗試制備專利文獻(xiàn)2中公開的含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的片劑時(shí)，新發(fā)現(xiàn)由于長期保存(溫度40°C、相對濕度75%的加速試驗(yàn))而逐漸變色(變紅)，進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)存在產(chǎn)生半胱氨酸氣味的問題的包衣。此外，在本研究的過程中判明，即使利用上述⑴和(II)的技術(shù)時(shí)，也難以同時(shí)抑制含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸的制劑的變色(變紅)和半胱氨酸氣味。而且，聚乙烯醇共聚物(PVA共聚物)是聚乙烯醇與聚合性乙烯基單體共聚而成的，以瘋牛病(BSE)問題為機(jī)會(huì)，被用作非明膠膠囊原材料(例如參照專利文獻(xiàn)5)。作為 PVA共聚物的除膠囊以外的藥物用途，公開了作為片劑或顆粒劑的包衣劑(專利文獻(xiàn)6)、制劑的粘合劑(專利文獻(xiàn)7)的應(yīng)用。而且，至今未知對含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸等作為有效成分的物質(zhì)，利用作為添加劑的羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醇部分皂化物、聚乙烯醇共聚物進(jìn)行膜包衣而成的片劑。專利文獻(xiàn)1 日本特開平4-M3825號公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開2004-217655號公報(bào)
專利文獻(xiàn)3 日本特開2008-201711號公報(bào)
專利文獻(xiàn)4 日本特開2005-162619號公報(bào)
專利文獻(xiàn)5 日本特開2007-091670號公報(bào)
專利文獻(xiàn)6 日本特開2007-022938號公報(bào)
專利文獻(xiàn)7 國際申請第2005/019286號小冊子
非專利文獻(xiàn) 1 7 r ^ ν τ Vol. 44 No. 5 2008 p. 437-442
非專利文獻(xiàn)2 —般用醫(yī)藥品制造(輸入)承認(rèn)基準(zhǔn)I； 々2008年版。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于，提供在含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的片劑中，變色(變紅)、氣味的產(chǎn)生少、穩(wěn)定性優(yōu)異的內(nèi)服用固體制劑。將聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物用于膜包衣時(shí)，由于聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物的物性所導(dǎo)致的強(qiáng)的粘著性，存在干燥時(shí)易產(chǎn)生片劑之間的粘著的問題。將聚乙烯醇的部分皂化物、聚乙烯醇共聚物用于膜包衣時(shí)，為了防止片劑之間發(fā)生粘著，認(rèn)為與一直以來使用的羥丙甲基纖維素等膜包衣劑相比，降低包衣步驟中的噴霧
量即可。但是，減少包衣劑的噴霧量時(shí)，難以確保發(fā)揮包衣的效果所需的充分的膜包衣的厚度，難以制備穩(wěn)定性優(yōu)異的膜包衣劑。因此，若開發(fā)出即使減少包衣劑的噴霧量，也可以確保形成穩(wěn)定的片劑的膜包衣的厚度的膜包衣的方法，則是有用的。此外，通過控制膜包衣的厚度，即使干燥時(shí)間變短，也不易發(fā)生片劑之間的粘著， 從而可以縮短步驟時(shí)間。本發(fā)明人為了解決上述問題，對于什么樣的技術(shù)最有助于制劑穩(wěn)定性，常年反復(fù)進(jìn)行試錯(cuò)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸等的片劑中，
(1)通過使用聚乙烯醇共聚物作為膜包衣劑，或
(2)通過對片劑的形狀進(jìn)行改進(jìn)，
可以進(jìn)行包衣效果(可以抑制片劑與膜包衣的接觸面(界面)的變色(變紅)且也可以抑制長期保存中的素片(內(nèi)部)的變色(變紅)，進(jìn)一步還可以抑制氣味)優(yōu)異的膜包衣，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明如下所述，
(1)膜包衣片，其是對含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的素片實(shí)施含有聚乙烯醇共聚物的膜包衣而成的。(2) (1)記載的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度為60μπι以上。(3) (1)記載的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度為70μπι以上。
(4) (1) (3)中任意一項(xiàng)記載的膜包衣片，其中，厚度/直徑的值為0.50以上。(5) (1) (3)中任意一項(xiàng)記載的膜包衣片，其中，厚度/直徑的值為0.60以上。(6) (1) (5)中任意一項(xiàng)記載的膜包衣片，其中，膜包衣層與素片的界面的變色得到抑制的同時(shí)，氣味的產(chǎn)生得到抑制。(7) (1) (6)中任意一項(xiàng)記載的膜包衣片，其中，球冠高/直徑的值為0. 15以上。(8) (1) (6)中任意一項(xiàng)記載的膜包衣片，其中，球冠高/直徑的值為0. 18以上。通過本發(fā)明，在含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸等的片劑中，可以抑制片劑與膜包衣的接觸面的變色(變紅)且還可以抑制長期保存中的素片(內(nèi)部)的變色(變紅)，進(jìn)一步還可以抑制氣味，因此是有用的。此外，通過本發(fā)明，即使縮短干燥時(shí)間，也不易發(fā)生片劑之間的粘著，可以以短的制備步驟時(shí)間制備膜包衣劑。


圖1表示本發(fā)明的膜包衣片的截面圖。 表示片劑的上面或下面，0面表示帶部分。
圖2表示本發(fā)明的膜包衣片的截面圖。 示片劑的上面或下面，0面表示帶部分。
圖中，1:直徑(片徑)、2:曲率半徑。R面圖中，1:直徑(片徑)、3:球冠高。R面表
具體實(shí)施例方式[所使用的物質(zhì)等]
“氨甲環(huán)酸”和“抗壞血酸”分別記載于第15版修訂日本藥典中。"L-半胱氨酸”和“聚乙烯醇部分皂化物”例如記載于醫(yī)藥品添加物規(guī)格2003中?！熬垡蚁┐脊簿畚铩笨梢愿鶕?jù)W02005/19286或W02002/17848中記載的方法來制備，是平均聚合度為100 2000的部分皂化聚乙烯醇與至少一種以上的聚合性乙烯基單體以重量比6:4 9:1的比率共聚而得到的共聚物，是該共聚物在20°C下的2重量％溶液的粘度為10 300mPa · s的聚乙烯醇共聚物。作為聚乙烯醇共聚物，優(yōu)選為平均聚合度為150 1000的部分皂化聚乙烯醇與至少一種以上的“聚合性乙烯基單體”以重量比6:4 9:1的比率共聚而得到的共聚物，是該共聚物在20°C下的2重量％溶液的粘度為10 250mPa · s的聚乙烯醇共聚物。作為所使用的聚合性乙烯基單體，優(yōu)選為丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙二醇等。此外，聚乙烯醇與聚乙二醇(macrogol)的共聚物作為本發(fā)明中使用的聚乙烯醇共聚物也是優(yōu)選的。本發(fā)明中使用的聚乙烯醇共聚物例如以商品名#〃二一卜(日新化成)、商品名 ^ 'J -一卜IR(BASF)等市售，可以容易地獲得。本發(fā)明中使用的氨甲環(huán)酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸和聚乙烯醇共聚物或聚乙烯醇部分皂化物的含有比是，相對于氨甲環(huán)酸1重量份，分別為0. 01 10重量、0. 01 10重量以及0. 001 1重量，優(yōu)選為0. 1 2重量、0. 1 2重量以及0. 01 1重量。
5
[對于片劑的形狀]
對本發(fā)明的片劑的形狀不特別限定，例如從上部觀察時(shí)通常為圓形、橢圓形，所謂的囊片(カブレット)形、菱形等，優(yōu)選為圓形。本發(fā)明的片劑的截面，如圖1和圖2所示，包括R面(上面或下面)和0面(側(cè)面或帶部分)?！爸睆健敝傅氖墙孛鎴D中的從一方的0面至另一方的0面的長度(圖1中的1)。 應(yīng)予說明，片劑的形狀并非圓形吋，例如可以使用等效直徑[=4X片劑投影面積/片周長]寸?！扒拾霃健敝傅氖荝面的曲率半徑(圖1中的2)。應(yīng)予說明，片劑的形狀并非圓形吋，例如可以使用算木平均得到的曲率半徑?！扒蚬诟摺敝傅氖窃趫D2中的0面的最上部畫線時(shí)從(1)的該線上到R面的長度的最大值(3)。應(yīng)予說明，片劑的形狀并非圓形時(shí)也與此相同?！澳ぐ碌暮穸取敝傅氖?面的膜包衣的厚度。[厚度/直徑]指的是素片的厚度(截面圖中的從一方的R面至另一方的R面的
最長距離)/直徑。“素片”指的是實(shí)施膜包衣之前的片劑?！扒蚬诟?直徑”指的是上述“球冠高”除以上述“直徑”得到的值。通過對素片實(shí)施膜包衣，可以制備變色(變紅)和令人不快的氣味得到抑制的穩(wěn)定的制劑。膜包衣的厚度優(yōu)選為60 μ m以上且400 μ m以下，更優(yōu)選為70 μ m以上且300 μ m 以下。若“厚度/直徑”大則可以以少的膜包衣量來實(shí)施厚的膜包衣。為了發(fā)揮作為本發(fā)明的效果的抑制變色和氣味的產(chǎn)生的效栗，“厚度/直徑”的值通常為0. 5以上，優(yōu)選為 0. 60以上且1. 0以下，更優(yōu)選為0. 70以上且0. 9以下。此外，膜包衣的厚度相等的情況下，“球冠高/直徑”的值越大的片劑越可以抑制片劑內(nèi)部的變色。為了發(fā)揮作為本發(fā)明的效果的抑制變色和氣味的產(chǎn)生的效栗，“球冠高/ 直徑”的值優(yōu)選為0. 15以上，更優(yōu)選為0. 18以上。進(jìn)ー步地，在0面的膜厚與變色率之間發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。本發(fā)明的膜包衣片可以如下制備，配合氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸以及根據(jù)需要的其它的藥效成分，進(jìn)ー步根據(jù)需要添加添加物，根據(jù)需要分成顆粒進(jìn)行造粒，進(jìn)行壓片制造素片后，進(jìn)行膜包衣，由此制造本發(fā)明的膜包衣片。
實(shí)施例為了對本發(fā)明進(jìn)行更具體地說明，以下舉出實(shí)施例和比較例。試驗(yàn)例1 片劑與膜包衣的接觸面(界面)的比較試驗(yàn) 1.片劑的制備
(1)素片1的制備
A顆粒向流化床造粒機(jī)中投入氨甲環(huán)酸M03. 8g、L-半胱氨酸769. 2g、泛酸鈣 118. 6g、鹽酸吡多辛19. 2g、結(jié)晶纖維素適量，并進(jìn)行混合，噴霧作為粘合劑的羥丙甲基纖維素水溶液，制備造粒粉末形成A顆粒。B顆粒向流化床造粒機(jī)中投入抗壞血酸961. 5g、結(jié)晶纖維素適量，并進(jìn)行混合， 噴霧作為粘合劑的羥丙甲基纖維素水溶液，制備造粒粉末形成B顆粒。素片1 向混合有A顆粒和B顆粒的造粒顆粒3651. 3g中投入結(jié)晶纖維素205. lg、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉102. 6g、硬脂酸鎂41. Og,并進(jìn)行混合，用直徑9. 5mm的摸，曲率半徑 11. 0mm、3. 8mm的2段R面沖，壓制1片質(zhì)量390mg、厚度5. 6mm的素片1。(2)素片2的制備
A顆粒向流化床造粒機(jī)中投入氨甲環(huán)酸M03. Sg、泛酸鈣118. 6g、結(jié)晶纖維素適量，并進(jìn)行混合，噴霧作為粘合劑的羥丙甲基纖維素水溶液，制備造粒粉末形成A顆粒。B顆粒向流化床造粒機(jī)中投入抗壞血酸961. 5g、L_半胱氨酸769. 2g、鹽酸吡多辛 19. 2g、結(jié)晶纖維素適量，并進(jìn)行混合，噴霧作為粘合劑的羥丙甲基纖維素水溶液，制備造粒粉末形成B顆粒。素片2 向混合有A顆粒和B顆粒的造粒顆粒3651. 3g中投入結(jié)晶纖維素205. lg、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉102. 6g、硬脂酸鎂41. Og,并進(jìn)行混合，用直徑9. 5mm的摸，曲率半徑 11. 0mm、3. 8mm的2段R面沖，壓制1片質(zhì)量390mg、厚度5. 6mm的素片2。(3)素片3的制備
A顆粒向流化床造粒機(jī)中投入氨甲環(huán)酸410. 2g、泛酸鈣15. 2g、煙酰胺16. 4g、乙酸生育酚酯(乙酸生育酚)50%噴霧干燥粉末24. 6g、結(jié)晶纖維素適量，并進(jìn)行混合，噴霧羥丙甲基纖維素水溶液，制備造粒粉末形成A顆粒。B顆粒向流化床造粒機(jī)中投入抗壞血酸255. 5g、L_半胱氨酸204. 4g、鹽酸吡多辛 10. 2g、結(jié)晶纖維素適量，并進(jìn)行混合，噴霧羥丙甲基纖維素水溶液，制備造粒粉末形成B顆粒。素片3 向混合有A顆粒和B顆粒的造粒顆粒688. Og中混合結(jié)晶纖維素77. 7g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22. 3g、硬脂酸鎂12. 0g，用直徑9. 5mm的摸，曲率半徑7. 6mm的R面沖， 壓制1片質(zhì)量350mg、厚度5. 6的素片3。(比較例1)
將羥丙甲基纖維素(hypromellose) 19. 5g、滑石3. Og分散、溶解在純化水MOg中，形成包衣溶液。將素片1 O50g、約640片)填充到包衣鍋(ハイコータ一 mini、フロイント產(chǎn)業(yè))中，噴霧包衣溶液直至每1片為410mg，得到膜包衣片。(比較例2)
將含有聚乙烯醇部分皂化物的膜包衣用基質(zhì)(商品名ォパドライII) 22. 5g分散、溶解在純化水MOg中，形成包衣溶液。將素片K250g、約640片)填充到上述包衣鍋中，噴霧包衣溶液直至每1片為410mg，得到膜包衣片。(比較例3)
將含有聚乙烯醇部分皂化物的膜包衣用基質(zhì)(商品名ォパドライAMB) 22. 5g分散、溶解在純化水MOg中，形成包衣溶液。將素片K250g、約640片)填充到上述包衣鍋中，噴霧包衣溶液直至每1片為410mg，得到膜包衣片。(比較例4)
將羥丙甲基纖維素(hypromellose) 19. 5g、羧甲基纖維素鈉1. 0g、滑石2. Og分散、溶解在純化水MOg中，形成包衣溶液。將素片K250g、約640片)填充到包衣鍋中，噴霧包衣溶液直至每1片為410mg，得到膜包衣片。(比較例5)
使用素片2，通過與比較例1相同的方法得到膜包衣片。(比較例6)
使用素片2，通過與比較例2相同的方法得到膜包衣片。(比較例7)
使用素片2，通過與比較例3相同的方法得到膜包衣片。(比較例8)
使用素片2，通過與比較例4相同的方法得到膜包衣片。(比較例9)
使用素片3，通過與比較例1相同的方法得到膜包衣片。(比較例10)
使用素片3，通過與比較例2相同的方法得到膜包衣片。(實(shí)施例1)
將聚乙烯醇共聚物(商品名ポバコート)19. 5g、滑石3. Og分散、溶解在純化水MOg 中，形成包衣溶液。將素片K250g、約640片)填充到該包衣鍋中，噴霧包衣溶液直至每1 片為408mg，得到膜包衣片。(實(shí)施例2)
使用素片2，通過與實(shí)施例1相同的方法得到膜包衣片。(實(shí)施例3)
使用素片3，通過與實(shí)施例1相同的方法得到膜包衣片。2.試驗(yàn)方法
將比較例1-10、實(shí)施例1-3的樣品60片填充到玻璃瓶( 標(biāo)準(zhǔn)瓶)中并塞嚴(yán)。50°C下保存2天后，切割片劑，對片劑的界面的變色(變紅)和剛開蓋后的氣味進(jìn)行評價(jià)。(1)評價(jià)基準(zhǔn)
以A 無變色、B 稍微變色、C 存在變色、D 顯著變色的4個(gè)等級進(jìn)行評價(jià)。[氣味]
以A 無氣味、B 稍微存在氣味、C 存在氣味、D 存在顯著氣味的4個(gè)等級進(jìn)行評價(jià)。3.試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。由表1的結(jié)果可知，利用聚乙烯醇共聚物實(shí)施膜包衣吋，可以抑制膜包衣與素片的界面的變色(變紅)以及半胱氨酸氣味的產(chǎn)生。[表 1]
權(quán)利要求
1.膜包衣片，其是對含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的素片實(shí)施含有聚乙烯醇共聚物的膜包衣而成的。
2.如權(quán)利要求1所述的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度為60μ m以上。
3.如權(quán)利要求1所述的膜包衣片，其中，膜包衣的厚度為70μ m以上。
4.如權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)所述的膜包衣片，其中，厚度/直徑的值為0.50以上。
5.如權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)所述的膜包衣片，其中，厚度/直徑的值為0.60以上。
6.如權(quán)利要求1 5中任意一項(xiàng)所述的膜包衣片，其中，膜包衣層與素片的界面的變色得到抑制的同時(shí)，氣味的產(chǎn)生得到抑制。
7.如權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述的膜包衣片，其中，球冠高/直徑的值為0.15以上。
8.如權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述的膜包衣片，其中，球冠高/直徑的值為0.18以上。
全文摘要
本發(fā)明提供在含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的片劑中，變色、令人不快的氣味得到抑制的穩(wěn)定性優(yōu)異的制劑。膜包衣片，其是對含有氨甲環(huán)酸、抗壞血酸和L-半胱氨酸的片劑實(shí)施含有聚乙烯醇共聚物的包衣膜而成的。
文檔編號A61K31/375GK102573835SQ201080047369
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月20日
發(fā)明者望月裕介, 松下剛士, 真船英一 申請人:第一三共健康事業(yè)株式會(huì)社