專利名稱：霧化左氧氟沙星治療囊性纖維化的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
提供了治療囊性纖維化的方法和組合物。特別地，提供了使用霧化左氧氟沙星治療囊性纖維化的組合物和方法。背景囊性纖維化(CF)患者患有由細(xì)菌包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) 引起的下呼吸道慢性感染。銅綠假單胞菌特別難以根除且已被認(rèn)為是CF患者發(fā)病和死亡的主要原因。與全身施用相比，直接向肺氣溶膠遞送抗生素具有增加感染部位的局部抗生素濃度的潛力，因而增強(qiáng)殺菌。目前，妥布霉素吸入溶液是批準(zhǔn)治療具有細(xì)菌例如銅綠假單胞菌的CF患者的唯一氣溶膠抗生素。由于形成對妥布霉素的抗性和對減少痰中細(xì)菌密度的有限作用，需要治療患有因多重耐藥細(xì)菌，包括銅綠假單胞菌引起的肺部感染的CF患者的改進(jìn)的療法。概述本發(fā)明的某些實(shí)施方式涉及治療囊性纖維化的組合物、這些組合物治療囊性纖維化的用途和治療囊性纖維化的方法。某些這種實(shí)施方式包括使用霧化左氧氟沙星治療囊性纖維化的組合物和方法。某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，其中該人患有包括銅綠假單胞菌的肺部感染。在某些這種實(shí)施方式中，該方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少40%、至少44%、至少70%、至少90%和至少97%。某些這種實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少O. 251og1(lCFU/g痰、至少O. 501og10CFU/g 痰、至少 I. 01og1(lCFU/g 痰、至少 I. 51og10CFU/g 痰和至少 I. 81og10CFU/g 痰。某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，該方法包括向需要其的人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)FEVjf加至少2%且FEF25-75增加至少5%、FEV1增加至少5%且FEF25-75增加至少10%、FEV1增加至少7%且FEF25-75增加至少15%、和FEV1增加至少10%且FEF25-75增加至少20%。某些實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少O. 05L且FEF25-75增加至少O. 05L、FEV1增加至少O. IOL且FEF25-75增加至少O. 10L、FEV1增加至少O. 15L且FEF25-75增加至少O. 15L、FEV1增加至少O. 20L且FEF25-75增加至少O. 20L、和FEV1增加至少O. 25L且FEF25-75增加至少O. 25L。某些實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O. 27L。某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，該方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)危害比(hazardratio)小于I. O,其中危害比表示減少的對其他抗假單胞菌抗微生物劑的需要。在某些這種實(shí)施方式中，危害比小于O. 8、小于O. 6、小于O. 4和小于O. 3。某些實(shí)施方式包括治療正在通過吸入施用選自由鏈球菌DNA酶α、阿奇霉素、沙丁胺醇、胰脂肪酶、氯化鈉、施立泰(seretide)和ADEK中的一種或多種組成的組的藥劑的人的囊性纖維化的方法，所述方法包括向所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠。在某些實(shí)施方式中，所述藥劑選自由沙丁胺醇、胰脂肪酶、施立泰和ADEK組成的組。在某些實(shí)施方式中，所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染。某些實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少O. 251og10CFU/g痰、至少 O. 501og10CFU/g 痰和至少 I. 01og10CFU/g 痰。 某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，其中該人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染。某些這種實(shí)施方式包括向需要其的所述人重復(fù)施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠，其中重復(fù)施用不會導(dǎo)致所述人體內(nèi)的銅綠假單胞菌菌株的最小抑制濃度(MIC)增加多于16倍，所述銅綠假單胞菌菌株相對于其他銅綠假單胞菌菌株具有最高M(jìn)IC。在某些實(shí)施方式中，重復(fù)施用不會導(dǎo)致所述人體內(nèi)的銅綠假單胞菌菌株的最小抑制濃度(MIC)增加多于8倍，所述銅綠假單胞菌菌株相對于其他銅綠假單胞菌菌株具有最高M(jìn)IC。在某些實(shí)施方式中，重復(fù)施用不會導(dǎo)致所述人體內(nèi)的銅綠假單胞菌菌株的最小抑制濃度(MIC)增加多于4倍，所述銅綠假單胞菌菌株相對于其他銅綠假單胞菌菌株具有最高M(jìn)IC。某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染。某些這種實(shí)施方式包括向需要其的所述人重復(fù)施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)CFQ-R呼吸領(lǐng)域(respiratory domain)增加大于I、大于2、大于3、大于4和大于5。某些實(shí)施方式包括減少患有囊性纖維化的人體內(nèi)的小氣道阻力的方法，該方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少5%、至少10%、至少15%和至少20%。某些實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O. 05L、至少O. 10L、至少O. 15L、至少O. 20L、至少O. 25L和至少O. 27L。某些實(shí)施方式包括對人施用左氧氟沙星或氧氟沙星的方法，該方法包括向所述人重復(fù)施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠，其中所述重復(fù)施用不會導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛的發(fā)病。在某些方法中，至少每天一次持續(xù)14天、至少每天一次持續(xù)28天和至少每天一次持續(xù)35天地重復(fù)施用。在某些這種方法中，至少每天兩次持續(xù)14天、至少每天兩次持續(xù)28天和至少每天兩次持續(xù)35天地重復(fù)施用。某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的體表面積。某些這種方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少20 (ng. h/L)/mg劑量。在某些實(shí)施方式中，持續(xù)至少14天地每天重復(fù)施用包含至少80mg、120mg、180mg和240mg左氧氟沙星或氧氟沙星的量的氣溶膠。某些實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少20 (ng. h/L) /mg劑量、至少40 (ng. h/L) /mg劑量、至少60 (ng. h/L) /mg 劑量、至少 80 (ng. h/L) /mg 劑量和至少 100 (ng. h/L) /mg 劑量。
某些實(shí)施方式包括治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的體表面積。某些這種方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax大于2 μ g/L/mg施用劑量、大于4 μ g/L/mg施用劑量、大于6 μ g/L/mg施用劑量、大于8 μ g/L/mg施用劑量和大于14 μ g/L/mg施用劑量。在某些實(shí)施方式中，人的年齡小于15歲、小于12歲、小于10歲。在某些實(shí)施方式中，人包括小于55kg、小于45kg、小于35kg、小于25kg的質(zhì)量。在某些前述實(shí)施方式中，溶液主要由左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子組成。 在某些前述實(shí)施方式中，溶液不包括乳糖。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括從約50mM至約400mM的二價或三價陽離子濃 度，和從約50mg/ml至約200mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括從約IOOmM至約300mM的二價或三價陽離子濃度，和從約75mg/ml至約150mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括從約150mM至約250mM的二價或三價陽離子濃度，和從約90mg/ml至約125mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。在某些前述實(shí)施方式中，其中溶液包括從約300m0smol/kg至約500m0smol/kg的重量克分子滲透濃度，和從約5至約8的pH。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括從約350m0smol/kg至約425m0smol/kg的重量克分子滲透濃度，和從約5至約6. 5的pH。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括從約5. 5至約6. 5的pH。在某些前述實(shí)施方式中，二價或三價陽離子選自鎂、鈣、鋅、銅、鋁和鐵。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括氯化鎂。在某些前述實(shí)施方式中，溶液包括約90mg/ml至約110mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度、約175mM至約225mM之間的氯化鎂濃度、約5至約7之間的pH、約300m0smol/kg至約500m0smol/kg之間的重量克分子滲透濃度且不含乳糖。在某些前述實(shí)施方式中，氣溶膠包括從約2微米至約5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2. 5微米。在某些前述實(shí)施方式中，氣溶膠包括從約2. 5微米至約4. 5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約I. 8微米。在某些前述實(shí)施方式中，氣溶膠包括從約2. 8微米至約4. 3微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于2微米。某些前述實(shí)施方式還包括用振動式網(wǎng)孔式霧化器產(chǎn)生氣溶膠。在某些這種實(shí)施方式中，振動式網(wǎng)孔式霧化器是PARI E-FLOW 霧化器。在某些前述實(shí)施方式中，對肺施用的左氧氟沙星或氧氟沙星的量是至少約20mg、至少約lOOmg、至少約125mg和至少約150mg。在某些前述實(shí)施方式中,在少于約10分鐘、少于約5分鐘、少于約3分鐘、少于約2分鐘內(nèi)對肺施用至少約IOOmg氣溶膠。某些前述實(shí)施方式還包括共施用選自由抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、抗膽堿能藥、糖皮質(zhì)激素、類二十烷酸抑制劑和其組合組成的組的其他活性劑。在某些實(shí)施方式中，抗生素可包括妥布霉素、氨曲南、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、四環(huán)素、奎奴普丁、利奈唑胺、萬古霉素和氯霉素、多粘菌素E和其組合。在某些實(shí)施方式中，支氣管擴(kuò)張劑包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇(levosalbuterol)、特布他林、非諾特羅、特布他林(terbutlaine)、批布特羅、丙卡特羅、比托特羅、利米特羅、卡布特羅、妥洛特羅、瑞普特羅、沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅、班布特羅、克侖特羅、茚達(dá)特羅、荼堿、羅氟司特、西洛司特和其組合。在某些實(shí)施方式中，抗膽堿能藥可包括異丙托銨、噻托溴銨(tiotropium)和其組合。在某些實(shí)施方式中，糖皮質(zhì)激素可包括強(qiáng)的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、倍氯米松和其組合。在某些實(shí)施方式中，類二十烷酸可包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、齊留通、雷馬曲班、塞曲司特和其組合。在某些實(shí)施方式中，共施用包括吸入其他活性劑。某些實(shí)施方式包括每天一次施用氣溶膠。某些實(shí)施方式包括每天兩次施用氣溶膠。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括可包含焚光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產(chǎn)減假單胞菌(Pseudomonasalcaligenes)和惡臭假單胞菌(Pseudomonas put i da)、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏梓樣酸桿菌(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙門菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙門菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigella flexneri)、索氏志賀菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、醋酸I丐不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支氣管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血桿菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血桿菌(Haemophilus parahaemoIyticus)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、多殺巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德式菌(Pasteurella haemolytica)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、霍亂弧菌(Vibrio cholera)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺軍團(tuán)菌(Legionella、pneumophila)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)、土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisella tularensis)、金氏桿菌屬(Kingella)和莫拉氏菌屬(Moraxella)的一種或多種細(xì)菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括革蘭氏陰性厭氧菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括可包含脆弱擬桿菌(BacteiOidesfragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌 3452A 同源組(Bacteroides3452A homology group)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroidesovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)和內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroidessplanchnicus)的細(xì)菌的一種或多種。
在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括革蘭氏陽性菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括可包含白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、潰痕棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)，肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、化胺性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、米氏鏈球菌(Streptococcus milleri);鏈球菌(Streptococcus) (G 類群(Group G));鏈球菌(C/F 類群(Group C/F));類腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcushyicus subsp. hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharoIyticus)的細(xì)菌的一種或多種。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括革蘭氏陽性厭氧菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括可包含難辨梭菌(Clostridiumdifficile)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridiumtetini)和肉毒梭菌(Clostridium botulinum)的一種或多種細(xì)菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括耐酸細(xì)菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括可包含結(jié)核分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium avium)、胞內(nèi)分支桿菌(Mycobacteriumintracellular)和麻風(fēng)分支桿菌(Mycobacterium leprae)的一種或多種細(xì)菌。在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括非典型細(xì)菌。 在某些前述實(shí)施方式中，肺部感染還包括可包含肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)和肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)的一種或多種細(xì)菌。附圖簡述圖IA和IB示出了分別使用線性軸(linear axe)和半對數(shù)軸(semi-logarithmicaxe)的每天一次連續(xù)7天對患有CF的患者以50mg/ml和100mg/ml吸入溶液施用單一的180mg劑量之后和以100mg/ml吸入溶液施用240mg之后的左氧氟沙星的算數(shù)平均值血清濃度的圖。
圖2A和2B示出了分別使用線性軸和半對數(shù)軸的每天一次連續(xù)7天對患有CF的患者以50mg/ml和100mg/ml吸入溶液施用單一的180mg劑量之后和以100mg/ml吸入溶液施用240mg之后的左氧氟沙星的算數(shù)平均值痰濃度的圖。圖3示出了 EE患者群體的不同處理分支中銅綠假單胞菌(log1(lCFU/g痰)隨時間的平均變化的圖。對患者施用左氧氟沙星120mg QD，左氧氟沙星240mg QD、左氧氟沙星240mg BID或安慰劑。圖4示出了 MITT患者群體的不同處理分支中銅綠假單胞菌(log1(lCFU/g痰)隨時間變化的圖。對患者施用左氧氟沙星120mg QD，左氧氟沙星240mg QD、左氧氟沙星240mgBID或安慰劑。
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圖5示出了 EE群體的不同治療組中隨時間變化的生存分布函數(shù)的圖。圖6示出了 MITT群體的不同治療組中隨時間變化的生存分布函數(shù)的圖。圖7示出了用安慰劑、120mg QD、240mg QD或240mg BID治療的EE群體在第28天FEV1 (L)的百分比變化的圖。圖8 示出了用 120mg QD、240mg QD 或 240mg BID 治療的 EE 群體在第 28 天 FEV1 (L)對安慰劑的百分比變化的圖。*p = O. 0102。圖9示出了用120mg QD、240mg QD或240mg BID治療的EE群體在第28天的預(yù)測的FEV1百分比的絕對變化的圖。*p = O. 0370，**p = O. 0037。

圖10示出了劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC(ng. h/L/mg劑量)對兒科CF患者體重的圖(■ 180mg(η = 7) ； 240mg(η = 18))。示出了在另一臨床試驗(yàn)中研究的(未示出)和以71kg (▲;+/-標(biāo)準(zhǔn)差)平均體重為基礎(chǔ)的成人CF患者的血清左氧氟沙星AUC的平均值。圖IlA示出了劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC(ng. h/L/mg劑量)對兒科CF患者年齡的圖(■ 180mg ； 240mg)。圖IlB示出了劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC(ng. h/L/mg劑量)對BSA(體表面積)的圖(■ 180mg ; 240mg)。圖IlC示出了劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax ( μ g/L/mg施用劑量)對兒科CF患者體重的圖(■ 180mg ； 240mg)。圖IID示出了劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax ( μ g/L/mg施用劑量)對兒科CF患者年齡的圖(■ 180mg ； 240mg)。圖IlE示出了劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清 Cmax ( μ g/L/mg 施用劑量)對 BSA 的圖(■ 180mg ； 240mg)。詳述本發(fā)明涉及左氧氟沙星吸入溶液的特定制劑用于治療囊性纖維化的用途和治療囊性纖維化的特定劑量和施用方案。在某些實(shí)施方式中，囊性纖維化的治療包括與囊性纖維化有關(guān)的肺部感染例如銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)、流感嗜血桿菌(H. influenzae)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia sp.)、金黃色葡萄球菌、寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas sp.)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)的治療。本文所述的治療囊性纖維化的方法可包括施用左氧氟沙星制劑。在某些實(shí)施方式中，治療囊性纖維化的方法也可包括實(shí)現(xiàn)受治療者肺中特定病原體的密度降低。在某些實(shí)施方式中，治療囊性纖維化的方法也可包括改善受治療者的肺部特征，這些肺部特征可用參數(shù)例如FEVpFEF 25-72等測量。本發(fā)明提供了多個優(yōu)點(diǎn)。例如，氣溶膠左氧氟沙星直接對肺提供高劑量的藥物。高劑量在減少形成抗性菌株方面是有利的。另外，本發(fā)明提供了具有減輕了的通常與氟喹諾酮類有關(guān)的副作用例如關(guān)節(jié)痛的制劑。某些實(shí)施方式提供了治療囊性纖維化的方法，該方法降低了處于惡化風(fēng)險之中的CF患者的急性惡化的風(fēng)險。更多的實(shí)施方式提供了增加CF患者肺中氣流的方法。在多種實(shí)施方式中，通過足以達(dá)到提及結(jié)果的劑量和施用方案施用霧化的左氧氟沙星或氧氟沙星完成上述方法。定義術(shù)語“施用(administration) ”或“施用(administering) ”指將一定劑量的抗微生物藥物組合物供給 脊椎動物的方法。優(yōu)選的施用方法可以依多種因素而變化，所述因素例如藥物組合物的組分、潛在或?qū)嶋H的細(xì)菌感染部位、所涉及的微生物、以及實(shí)際微生物感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，施用可包括裝載裝置以將藥物遞送給受治療者。在某些這種實(shí)施方式中，施用可包括用待向患者遞送的藥物裝載霧化器。因此，施用劑量可以是裝載到裝置(例如霧化器)中的劑量?！拜d體”或“賦形劑”是用來促進(jìn)化合物的施用例如增加該化合物的溶解度的化合物或材料。固體載體包括例如淀粉、乳糖、磷酸二韓、鹿糖和高嶺土。液體載體包括例如無菌水、鹽水、緩沖液、非離子表面活性劑和食用油例如油、花生油和芝麻油。另外，可包括多種佐劑，例如本領(lǐng)域通常使用的佐劑。在文獻(xiàn)中例如在Merck Index (Merck索引),Merck &Company,Rahway,NJ中描述了這些化合物和其他這種化合物。例如在本文通過引用并入其全部內(nèi)容的 Gilman 等人(編輯)(1990) ;Goodman 和 Gilman :The Pharmacological Basisof Therapeutics (治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第8版，Pergamon Press中描述了將多種組分包含在藥物組合物中的考慮因素。本文所用的“診斷性的”是幫助鑒定和表征健康或疾病狀態(tài)的化合物、方法、系統(tǒng)或裝置。診斷性的可用于本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)測定中。術(shù)語“哺乳動物”以其常規(guī)生物學(xué)含義使用。因此，其特別包括人、牛、馬、狗和貓，而且包括許多其他物種。術(shù)語“微生物感染”指病原微生物在宿主生物體中的不期望增殖或侵入的存在。這包括通常在哺乳動物或其它生物體體內(nèi)或體表存在的微生物的過度生長。更一般地，微生物感染可以是微生物群體的存在對宿主哺乳動物造成損害的任何情況。因而，當(dāng)哺乳動物體內(nèi)或體表存在過量的微生物群體時，或當(dāng)微生物群體的存在的影響是損害哺乳動物的細(xì)胞或其它組織時，存在微生物感染。術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”或“藥學(xué)可接受的賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這些介質(zhì)和試劑用于藥學(xué)活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域熟知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容的方面以外，考慮了其在藥物組合物中的用途。補(bǔ)充活性成分也可摻入組合物中。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指保留本發(fā)明的化合物的生物學(xué)療效和特征，且其不是生物學(xué)上不期望的或其他方面不期望的鹽。在許多情況下，由于氨基和/或羧基或與其類似的基團(tuán)的存在，本發(fā)明的化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽。藥學(xué)可接受的酸加成鹽可以用無機(jī)酸和有機(jī)酸形成?？裳苌甥}的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？裳苌甥}的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、萘甲酸、油酸、棕櫚酸、撲酸(撲酸，emboicacid)、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、乳酸、乳糖醛酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。藥學(xué)可接受的堿加成鹽可用無機(jī)堿和有機(jī)堿形成?？裳苌甥}的無機(jī)堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；尤其優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？裳苌甥}的有機(jī)堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然形成的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等，特別是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、苯乙芐胺(benethamine)、N-甲基-葡糖胺和乙醇胺。其他酸包括十二烷基硫酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸和糖精。“溶劑化物”是指由溶劑和氟喹諾酮抗微生物劑、其代謝產(chǎn)物或鹽的相互作用形成的化合物。合適的溶劑化物是藥學(xué)可接受的溶劑化物，包括水化物。就微生物例如細(xì)菌對抗微生物劑的反應(yīng)而言，術(shù)語“易感性”指微生物對抗微生物劑的存在的敏感度。因而，增加易感性意味著借助微生物細(xì)胞周圍介質(zhì)中較低濃度的抗微生物劑抑制該微生物。這等于在說，該微生物對該抗微生物劑更為敏感。在大多數(shù)情況下，該抗微生物劑的最低抑制濃度(MIC)將降低。MIC9tl可包括抑制90%生物體生長的濃度。如本發(fā)明所公開的，“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”是指具有治療作用的氟喹諾酮 抗微生物劑。治療中有用的氟喹諾酮抗微生物劑的劑量是治療有效量。因此，如本文所使用的，藥學(xué)有效量是指產(chǎn)生經(jīng)臨床試驗(yàn)結(jié)果和/或模型動物感染研究評定的期望治療作用的氟喹諾酮抗微生物劑的那些量。在具體實(shí)施方式
中，以預(yù)定劑量施用氟喹諾酮抗微生物齊U，因此治療有效量將是所施用劑量的量。氟喹諾酮抗微生物劑的這個量和所述量(thisamount and the amount of the fluoroquinolone antimicrobial agent)可由本令頁域技術(shù)人員常規(guī)測定，且將隨多種因素例如涉及的具體微生物菌株而變化。這個量可還取決于病人的身高、重量、性別、年齡和醫(yī)療史。對于預(yù)防性治療，治療有效量是將有效預(yù)防微生物感染的量?！爸委熜宰饔谩痹谀撤N程度上緩解感染的一個或多個癥狀，并包括治愈感染。“治愈”表示活實(shí)際感染(active infection)的癥狀被清除,包括將涉及感染的那些微生物的存活微生物的過量成員完全或基本上清除至位于或低于傳統(tǒng)測量的檢測閾值的程度。然而，即使在獲得治愈后，感染的某些長期或永久影響可存在(諸如廣泛的組織損傷)。如本文所用，“治療性作用”定義為如人臨床結(jié)果或動物研究所測量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的宿主中細(xì)菌載量降低、抵抗力的出現(xiàn)或感染癥狀的改善。如本文所用，“治療(treat) ”、“治療(treatment) ”或“治療(treating) ”指為預(yù)防性和/或治療性目的施用藥物組合物。術(shù)語“預(yù)防性治療”指治療尚未被感染但對特定感染易感或在其他方面存在特定感染的風(fēng)險的患者，以致減少感染的發(fā)作。術(shù)語“治療性治療”指將治療施用于已患有感染的患者。因而，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，治療是對哺乳動物施用治療有效量的氟喹諾酮抗微生物劑(為治療性或預(yù)防性目的)。藥代動力學(xué)(PK)涉及體內(nèi)抗微生物劑濃度的時間過程。藥效動力學(xué)(PD)涉及體內(nèi)藥代動力學(xué)和抗微生物劑功效之間的關(guān)系。ρκ/ro參數(shù)使抗微生物劑暴露和抗微生物劑活性相互關(guān)聯(lián)。抗微生物劑的殺傷速率取決于抗微生物劑的作用方式，且由殺傷所需時間長度(時間依賴性)或漸增濃度的作用(濃度依賴性)確定。為預(yù)測具有不同作用機(jī)制的抗微生物劑的療效，可使用不同的ρκ/ro參數(shù)。pk/pd參數(shù)可用來測定抗微生物劑組合物的生物利用度，例如組合物在肺部系統(tǒng)中的生物利用度，和/或組合物在血漿/血清中的生物利用度?！癆UC/MIC比”是PK/ro參數(shù)的一個實(shí)例。AUC的定義是體內(nèi)(動物或人體內(nèi))抗微生物劑的血漿/血清或感染部位的濃度-時間曲線下面積。例如，感染部位和/或測量濃度的部位可包括肺部系統(tǒng)的部分，例如支氣管液體(bronchial fluid)和/或痰。因此，AUC可包括血清AUC和肺部AUC。AUC(0_t)可包括時間O至特定時間‘t’的曲線下面積。AUC(Q_inf)可包括時間O至無限大的曲線下面積。通過單獨(dú)抗微生物劑的24小時-AUC除以體外測定的同一抗微生物劑的MIC確定AUC/MIC比。通過AUC/MIC比的值良好地預(yù)測具有劑量依賴性殺傷的抗微生物劑(例如氟喹諾酮類)的活性?！癈_ MIC”比是另一種PK : ro參數(shù)。它描述的是血漿或組織內(nèi)的最大藥物濃度相比于MIC。氟喹諾酮類和氨基糖苷類是其中Cmax MIC可預(yù)測體內(nèi)殺菌作用的實(shí)例，其中可抑制抗藥性?！俺^MIC的時間” (T > MIC)是另一個PK/H)參數(shù)。它表述的是其中血漿或感染部位水平超過MIC的給藥間隔的百分比。通過T > MIC比的值良好地預(yù)測具有時間依賴性殺傷的抗微生物劑(例如氟喹諾酮)的活性。術(shù)語“給藥間隔”是指在多次給藥方案期間，施用兩個順續(xù)劑量藥物之間的時間。 例如,在每天兩次施用的口服施用的環(huán)丙沙星(常規(guī)方案為400mg b. i. d)和每天一次施用的口服施用的左氧氟沙星(500mg或750mg q. d.)的情形中，給藥間隔分別是12小時和24小時。如本文使用的，藥物體內(nèi)濃度的“峰值周期”的定義是當(dāng)藥物濃度不少于其最大血漿或感染部位濃度的50%時的藥物給藥間隔的時間。在某些實(shí)施方式中，“峰值周期”用來描述抗微生物劑的給藥間隔?！翱珊粑f送的劑量”是使用每分鐘呼吸15次的歐洲標(biāo)準(zhǔn)型程序的模擬器，以I I的吸氣與呼氣比，在等于或小于5微米的呼吸模擬器的吸氣階段期間吸入藥物的量。藥物組合物為本文所述方法的目的，可使用吸入器施用具有提高的肺部生物利用度的與二價或三價陽離子一起配制的氟喹諾酮抗微生物劑。在某些實(shí)施方式中，本文公開的氟喹諾酮抗微生物劑產(chǎn)生成適合氣溶膠形成、口感好、儲存穩(wěn)定性和患者安全性和耐受性的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，為了耐受性、抗微生物劑活性和穩(wěn)定性，可優(yōu)化制造的氟喹諾酮的異構(gòu)體含量(the isoform content of the manufactured fluoroquinolone may beoptimized for tolerability, antimicrobial activity and stability)。制劑可包括二價或三價陽離子。二價或三價陽離子可包括，例如鎂、鈣、鋅、銅、鋁和鐵。在某些實(shí)施方式中，溶液包括氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋅或氯化銅。在某些實(shí)施方式中，二價或三價陽離子濃度可以是從約25mM至約400mM、從約50mM至約400mM、從約IOOmM至約300mM、從約IOOmM至約250mM、從約125mM至約250mM、從約150mM至約250mM、從約175mM至約225mM、從約180mM至約220mM和從約190mM至約210mM。在某些實(shí)施方式中，氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋅或氯化銅可具有從約5%至約25%、從約10%至約20%和從約15%至約20%的濃度。在某些實(shí)施方式中，氟喹諾酮與二價或三價陽離子的比可以是I : I至2 : I或I : I 至 I : 2。用于本文所述的用途的非限制性氟喹諾酮包括左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、培氟沙星、司氟沙星、加雷沙星、西他沙星和DX-619。
制劑可具有大于約50mg/ml、約 60mg/ml、約 70mg/ml、約 80mg/ml、約 90mg/ml、約100mg/ml、約 110mg/ml、約 120mg/ml、約 130mg/ml、約 140mg/ml、約 150mg/ml、約 160mg/ml、約170mg/ml、約180mg/ml、約190mg/ml和約200mg/ml的氟喹諾酮例如左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。在某些實(shí)施方式中，制劑可具有從約50mg/ml至約200mg/ml、從約75mg/ml至約 150mg/ml、從約 80mg/ml 至約 125mg/ml、從約 80mg/ml 至約 120mg/ml、從約 90mg/ml 至約125mg/ml、從約90mg/ml至約120mg/ml和從約90mg/ml至約110mg/ml的氟喹諾酮例如左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。制劑可具有從約300m0smol/kg 至約 500m0smol/kg、從約 325mOsmol/kg 至約 450m0smol/kg、從約 350m0smol/kg 至約 425mOsmol/kg 和從約 350m0smol/kg 至約400m0smol/kg的重量克分子滲透濃度。在某些實(shí)施方式中 ，制劑的重量克分子滲透濃度大于約 300m0smol/kg、約 325mOsmol/kg、約 350m0smol/kg、約 375mOsmol/kg、約 400m0smol/kg、約 425mOsmol/kg、約 450m0smol/kg、約 475mOsmol/kg 和約 500m0smol/kg。制劑可具有從約4. 5至約8. 5、從約5. O至約8. O、從約5. O至約7. O、從約5. O至約6. 5、從約5. 5至約6. 5和從約6. O至約6. 5的pH。制劑可包括常規(guī)藥物載體、賦形劑等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等)或輔助物質(zhì)例如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、PH緩沖劑等(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、去水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。在某些實(shí)施方式中，制劑可不含常規(guī)藥物載體、賦形劑等。某些實(shí)施方式包括不含乳糖的制劑。某些實(shí)施方式包括濃度小于約10%、5%、1%或O. 1%的乳糖。在某些實(shí)施方式中，制劑可主要由左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子組成。在某些實(shí)施方式中，制劑可包括約75mg/ml至約150mg/ml之間的左氧氟沙星濃度、約150mM至約250mM之間的氯化鎂濃度、約5至約7之間的pH ;約300m0smol/kg至約500m0smol/kg之間的重量克分子滲透濃度且不含乳糖。在某些實(shí)施方式中，制劑包括約100mg/ml的左氧氟沙星濃度、約200mM的氯化鎂濃度、約6. 2的pH、約383mOSmol/kg的重量克分子滲透濃度且不含乳糖。在某些實(shí)施方式中，制劑主要由約100mg/ml的左氧氟沙星濃度、約200mM的氯化鎂濃度、約6. 2的pH、約383mOSmol/kg的重量克分子滲透濃度組成，且不含乳糖。在某些實(shí)施方式中，制劑由約100mg/ml的左氧氟沙星濃度、約200mM的氯化鎂濃度、約6. 2的pH、約383mOsmol/kg的重量克分子滲透濃度組成，且不含乳糖。在某些實(shí)施方式中，氣溶膠氟喹諾酮治療可以與其他氣溶膠、口服或胃腸外抗生素組合，或與其他氣溶膠、口服或胃腸外抗生素以交替治療順序作為治療或預(yù)防施用。通過非限制性實(shí)例，這可包括妥布霉素和/或其他氨基糖苷、氨曲南、卡蘆莫南和替吉莫南和/或其他β內(nèi)酰胺或單環(huán)內(nèi)酰胺(beta or mono_bactam)、環(huán)丙沙星和/或其他氟喹諾酮類、阿奇霉素和/或其他大環(huán)內(nèi)酯類或酮內(nèi)酯類、四環(huán)素和/或其他四環(huán)素類、奎奴普丁和/或其他鏈霉殺陽菌素類、利奈唑胺和/或其他噁唑烷酮類、萬古霉素和/或其他糖肽，和氯霉素和/或其他苯丙醇類，和多粘菌素E和/或多粘菌素類。在更多的實(shí)施方式中，抗生素可包括喹諾酮類、四環(huán)素類、糖肽類、氨基糖苷類、β -內(nèi)酰胺類、利福霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類/酮內(nèi)酯類、噁唑烷酮類、香豆霉素類、氯霉素、鏈霉殺陽菌素類、三甲氧芐二氨嘧啶、磺胺甲噁唑或多粘菌素類。在特別的實(shí)施方式中，上述類別的抗生素可以是例如以下一種。在某些實(shí)施方式中，通過任何可接受的方法或途徑例如通過氣溶膠、口服或腸胃外施用任何前述抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素類β -內(nèi)酰胺抗生素包括但不限于亞胺培南、美羅培南、比阿培南、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替坦、氨曲南、卡蘆莫南、氟氧頭孢、拉氧頭孢、美西林、阿莫西林、氨芐青霉素、阿洛西林、羧芐青霉素、芐青霉素、卡非西林、氯唑西林、雙氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、磺芐西林、替莫西林、替卡西林、頭孢托侖、SC004、ΚΥ-020、頭孢地尼、頭孢布坦、FK-312、S-1090、CP-0467、ΒΚ-218、FK-037、DQ-2556、FK-518、頭孢唑蘭、 ME1228, KP-736、CP-6232、Ro 09-1227、0PC-20000 和 LY206763。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯包括但不限于阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、竹桃霉素、羅他霉素、薔薇霉素、羅紅霉素和醋竹桃霉素。酮內(nèi)酯類酮內(nèi)酯類包括但不限于泰利霉素和賽紅霉素(cethrimycin)。喹諾酮類喹諾酮類包括但不限于氨氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、奧索利酸、培氟沙星、羅索沙星、替馬沙星、托氟沙星、司氟沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、garenofloxacin、PD131628>PD138312、PD140248、Q-35、AM-1155、NM394、T-3761、蘆氟沙星、0PC-17116、DU-6859a(參見，例如 Sato, K.等人，1992, Antimicrob Agents Chemother. 37 :1491-98)和 DV_7751a(參見，例如 Tanaka, M.等人，1992, Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2212-18)。四環(huán)素類、甘氨酰環(huán)素類和噁唑烷酮類四環(huán)素類、甘氨酰環(huán)素類和噁唑烷酮類包括但不限于氯四環(huán)素、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、賴甲環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、替加環(huán)素、利奈唑胺和依哌唑胺。氨基糖苷類氨基糖苷類包括但不限于阿米卡星、阿貝卡星、布替羅星、地貝卡星、福提霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素和妥布霉素。林可酰胺類林可酰胺類包括但不限于克林霉素和林可霉素。鏈霉殺陽菌素類鏈霉殺陽菌素類包括但不限于奎奴普丁。糖肽類糖肽類包括但不限于萬古霉素。多粘菌素類
多粘菌素類包括但不限于多粘菌素E。更多實(shí)例包括磷霉素、青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、青霉烯類和碳頭孢烯類。在某些實(shí)施方式中，制劑可包括氟喹諾酮與其他活性劑的組合。如本文討論的，某些這種其他活性劑可包括抗生素。更多的其他活性劑可包括支氣管擴(kuò)張劑、抗膽堿能藥、糖皮質(zhì)激素、類二十烷酸抑制劑和其組合。支氣管擴(kuò)張劑的實(shí)例包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、特布他林(terbutlaine)、批布特羅、丙卡特羅、比托特羅、利米特羅、卡布特羅、妥洛特羅、瑞普特羅、沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅、班布特羅、克侖特羅、茚達(dá)特羅、茶堿、羅氟司特、西洛司特?？鼓憠A能藥的實(shí)例包括異丙托銨和噻托溴銨。糖皮質(zhì)激素的實(shí)例包括強(qiáng)的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德和倍氯米松。類二十烷酸的實(shí)例包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、齊留通、雷馬曲班和塞曲司特。更多的其他活性劑可包括阿法鏈道酶、高滲鹽水、恢復(fù)CF中氯通道功能的藥劑、吸入激動劑、吸入抗毒蕈堿齊U、吸入皮質(zhì)留類和吸入磷酸二酯酶抑制劑。在某些實(shí)施方式中，作為治療或預(yù)防施用的氣 溶膠抗生素治療可與其他活性劑組合使用，或與其他活性劑以交替治療順序使用。在某些實(shí)施方式中，其他活性劑可作為治療單獨(dú)施用，共配制地施用，或與氣溶膠抗生素治療一同施用。MM可以以治療有效劑量，例如足以實(shí)現(xiàn)本文所述的結(jié)果的劑量施用與二價或三價陽離子一起配制的氟喹諾酮抗微生物劑。相似地，可選擇施用的方式和方案以實(shí)現(xiàn)本文所述的結(jié)果。例如，在某些實(shí)施方式中，向肺部施用的可呼吸劑量可以是從約20mg至約170mg、從約30mg至約160mg、從約40mg至約150mg、從約50mg至約140mg和從約65mg至約130mg。在某些實(shí)施方式中，負(fù)載劑量可以是從約80mg至約280mg、從約90mg至約270mg、從約IOOmg至約260mg、從約IlOmg至約250mg和從約120mg至約240mg。在特別的實(shí)施方式中，可以每天或每天兩次施用某個劑量。在某些實(shí)施方式中，治療施用持續(xù)至少28天。本文公開的氟喹諾酮抗微生物劑或其藥學(xué)可接受的鹽的施用可經(jīng)由提供相似用途的藥劑的任何已接受的施用方式(包括但不限于氣溶膠吸入)。美國專利申請公開第2006-0276483號中描述了用于遞送的方法、裝置和組合物，該專利通過引用將其全部并入。藥學(xué)可接受的組合物包括固體、半固體、液體和氣溶膠劑型，諸如例如，粉末、液體、懸浮液、復(fù)合物(complexation)、脂質(zhì)體、顆粒等等。優(yōu)選地，以適合單獨(dú)施用準(zhǔn)確劑量的單位劑量形式提供組合物。氟喹諾酮抗微生物劑可單獨(dú)施用，或在一些可選方案中，與常規(guī)藥物載體、賦形劑等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等)組合施用。如期望的話，藥物組合物也可包含少量的無毒性輔助物質(zhì)例如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、PH緩沖劑等(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、去水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，取決于期望的施用方式，藥物制劑將包括以重量計(jì)約O. 005%至95%、優(yōu)選約O. 5%至50%的本發(fā)明的化合物。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，制備這種劑型的實(shí)際方法是已知的，或?qū)⑹敲黠@的；例如，參見Remington，s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學(xué))，Mack Publishing Company,伊斯頓，賓夕法尼亞。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物將采取單位劑量形式的方式例如包含液體、待懸起的固體、干粉、親液物(Iyophilate)、或其他組合物的小瓶，且因此除了活性成分之外，組合物還可包含稀釋劑例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤滑劑例如硬脂酸鎂等；和黏結(jié)劑例如淀粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物等。例如，可通過將上述定義的活性化合物和任選藥物佐劑溶解、分散等于載體(例如，水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等)中以形成溶液或懸浮液來制備液態(tài)的藥學(xué)可施用組合物。待霧化的溶液可以以常規(guī)形式制備成液態(tài)溶液或懸浮液，制備成乳液，或以適合在氣溶膠形成和吸入前溶解或懸浮于液體中的固體形式制備。包含在該氣溶膠組合物中的活性化合物的百分比高度取決于其特定性質(zhì)，以及化合物的活性和受治療者的需要。然而，可采用活性成分在溶液中的百分比為O. 01 %至90%，且如果組合物是固體(隨后將稀釋成上述百分比)的話，將會更高。在某些實(shí)施方式中，組合物將包含1.0%-50.0%的活性劑于溶液中。
在本文提供的方法、組合物和用途的某些實(shí)施方式中，治療例如霧化抗生素治療的持續(xù)時間可包括至少約I天/月、至少約2天/月、至少約3天/月、至少約4天/月、至少約5天/月、至少約6天/月、至少約7天/月、至少約8天/月、至少約9天/月、至少約10天/月、至少約11天/月、至少約12天/月、至少約13天/月、至少約14天/月、至少約15天/月、至少約16天/月、至少約17天/月、至少約18天/月、至少約19天/月、至少約20天/月、至少約21天/月、至少約22天/月、至少約23天/月、至少約24天/月、至少約25天/月、至少約26天/月、至少約27天/月、至少約28天/月、至少約29天/月、至少約30天/月和至少約31天/月。本文實(shí)施的組合物可以以每天約1、2、3、4或更多次，每周1、2、3、4、5、6、7或更多次、每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次的頻率施用。在特定實(shí)施方式中，每天兩次施用組合物。氣溶膠遞送對于肺部施用，避免上氣道而采用中和下氣道。借助于吸入氣溶膠通過口腔和喉，完成肺部藥物遞送。具有大于或約5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑(MMAD)的顆粒通常不會到達(dá)肺；而是，其趨于碰到喉的后部并被吞咽并可能口服吸收。具有直徑約2微米至約5微米的顆粒足夠小能到達(dá)上部至中部肺區(qū)域(導(dǎo)氣道)，但太大而不能到達(dá)肺泡。更小的顆粒，即約O. 5微米至約2微米的顆粒能夠到達(dá)肺泡區(qū)域。具有直徑小于約O. 5微米的顆粒也可通過沉降沉積在肺泡區(qū)域中，但是非常小的顆粒可被呼出。在一個實(shí)施方式中，在允許形成具有主要在約2微米至約5微米之間MMAD的本文公開的氟喹諾酮抗微生物劑的氣溶膠的基礎(chǔ)上，選擇霧化器。在一個實(shí)施方式中，氟喹諾酮抗微生物劑的遞送量提供呼吸道感染的治療作用。霧化器可遞送包含具有少于或等于約2. 5微米的幾何標(biāo)準(zhǔn)差的從約2微米至約5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑的氣溶膠、包含具有少于或等于約I. 8微米的幾何標(biāo)準(zhǔn)差的從約2. 5微米至約4. 5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑的氣溶膠和包含具有少于或等于約2微米的幾何標(biāo)準(zhǔn)差的從約2. 8微米至約4. 3微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑的氣溶膠。在某些實(shí)施方式中，可使用振動式網(wǎng)孔式霧化器產(chǎn)生氣溶膠。振動式網(wǎng)孔式霧化器的實(shí)例包括PARI E-FLOW 霧化器。美國專利第 4，268，460 ;4，253，468 ;4，046，146 ;3，826，255 ;4，649，911 ;4，510，929 ；4，624，251 ；5, 164，740 ；5, 586，550 ；5, 758，637 ；6, 644，304 ；6, 338，443 ；5, 906，202 ；5，934，272 ；5, 960，792 ；5, 971，951 ；6, 070，575 ；6, 192，876 ；6, 230，706 ；6, 349，719 ；6，367，470 ；6, 543，442 ；6, 584，971 ；6, 601，581 ；4, 263，907 ；5, 709，202 ；5, 823，179 ；6，192，876 ；6, 644，304 ；5, 549，102 ；6, 083，922 ；6, 161，536 ；6, 264，922 ；6, 557，549 和6，612，303號中提供了霧化器的更多實(shí)例，在此通過引用將所有這些專利全部并入?？捎糜诒疚乃龅闹苿┑撵F化器的更多商業(yè)實(shí)例包括由Aerogen生產(chǎn)的Respirgard II⑧、Aeroneb 、Aeroneb Pro 和 Aeroneb Go ;由 Aradigm 生產(chǎn)的 AERx ⑧和 AERx Essence ；由 Respironics, Inc.生產(chǎn)的 Porta-Neb ⑧、Freeway Freedom 、Sidestream、Ventstream和I-neb ;和由PARI，GmbH生產(chǎn)的PARI LC-Plus 、PARI LC-Star 。通過其他非限制性的實(shí)施例，美國專利第6，196，219號通過引用全部并入本文?？?作為可呼吸的劑量、霧化器裝載的劑量和/或沉積劑量)施用的左氧氟沙星或氧氟沙星的量可包括至少約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約 90mg、約 lOOmg、約 llOmg、約 120mg、約 125mg、約 130mg、約 140mg、約 150mg、約 160mg、 約 170mg、約 180mg、約 190mg、約 200mg、約 210mg、約 220mg、約 230mg、約 240mg、約 250mg、約 260mg、約 270mg、約 280mg、約 290mg、約 300mg、約 310mg、約 320mg、約 330mg、約 340mg、約 350mg、約 460mg、約 470mg、約 480mg、約 490mg、約 500mg、約 510mg、約 520mg、約 530mg、約 540mg、約 550mg、約 560mg、約 570mg、約 580mg、約 590mg、約 600mg、約 610mg、約 620mg、約 630mg、約 640mg、約 650mg、約 660mg、約 670mg、約 680mg、約 690mg、約 700mg、約 710mg、約720mg、約 730mg、約 740mg、約 750mg、約 760mg、約 770mg、約 780mg、約 790mg 和約 800mg?？稍谏儆诩s10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘和約I分鐘內(nèi)對肺施用氣溶膠。話應(yīng)癥本文所述的方法和組合物可用來治療肺部感染和病癥，例如囊性纖維化。某些實(shí)施方式包括治療包括可包含以下的一種或多種細(xì)菌的感染銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產(chǎn)堿假單胞菌、惡臭假單胞菌，寡養(yǎng)單胞菌屬例如嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌、嗜水氣單胞菌、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、索氏志賀菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支氣管炎博德特氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、溶血巴斯德式菌、幽門螺旋桿囷、胎兒彎曲桿囷、腸彎曲桿囷、大腸彎曲桿囷、布氏疏螺旋體、霍亂弧囷、副溶血性弧囷、侵肺軍團(tuán)菌、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌，伯克霍爾德菌屬(Burkholderia sp.)例如洋蔥伯克霍爾德菌、土拉熱弗朗西絲氏菌、金氏桿菌屬和莫拉氏菌屬。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括革蘭氏陰性厭氧菌。在更多的實(shí)施方式中，肺部感染可包括選自由以下組成的組的細(xì)菌中的一種或多種脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、擬桿菌3452A同源組、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌和內(nèi)臟擬桿菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括革蘭氏陽性菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括選自由以下組成的組的細(xì)菌中的一種或多種白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、米氏鏈球菌；鏈球菌屬(G類群)；鏈球菌屬(C/F類群)；糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌和解糖葡萄球菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括革蘭氏陽性厭氧菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括選自由難辨梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌和肉毒梭菌組成的組的一種或多種細(xì)菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括耐酸細(xì)菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括選自由結(jié)核分支桿菌、鳥結(jié)核分支桿菌、胞內(nèi)分支桿菌和麻風(fēng)分支桿菌組成的組的一種或多種細(xì)菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括非典型細(xì)菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括選自由肺炎衣原體和肺炎支原體組成的組的一種或多種細(xì)菌。在某些實(shí)施方式中，肺部感染可包括非發(fā)酵革蘭氏陰性細(xì)菌(NFGNB)。NFGNB的實(shí)例可包括伯克霍爾德菌屬(Burkholeria spp.)、寡養(yǎng)單胞菌屬(stenotrophomonas spp·)、不動桿菌屬(acinetobacter spp·)、假單胞菌屬(pseudomonasspp.)和無色桿菌屬(Achromobacter spp·)。在本文提供的方法和組合物中有用的細(xì)菌的更多實(shí)例可在最初由 Williams & Wilkins 出版的 Bergey' s Manual of SystematicBacteriology (Bergey 的系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊)，主編Garrity, George M. Boone、David R.；Castenholz，Richard ff.(編輯)，1984，第二版(2001)找到，通過引用將其全部并入。 此處提供的某些方法和組合物可特別適合于治療包括微生物菌株的肺部感染和病癥，由于需要可導(dǎo)致不被期望的副作用的高腸胃外劑量水平，或由于缺乏任何臨床上有效的抗微生物劑，所述微生物菌株使用腸胃外遞送的抗微生物劑可能難以治療。例如，直接向感染部位施用氣溶膠氟喹諾酮抗微生物劑可減少全身暴露，且可使至微生物感染部位的抗微生物劑的量最大化。這些方法可適合于作為降低抗性微生物選擇頻率的方式治療包括對氟喹諾酮抗微生物劑敏感的微生物的感染。在某些實(shí)施方式中，與二價或三價陽離子一起配制的氣溶膠氟喹諾酮抗微生物劑以足以克服細(xì)菌抗性出現(xiàn)或增加殺傷效率的水平施用，以使得不具備形成抗性的機(jī)會。本文所述的方法和組合物的某些實(shí)施方式包括實(shí)現(xiàn)肺部感染的減少?？墒褂枚喾N不同方法測定肺部感染的減少。例如，在包括一種或多種生物體的肺部感染中，可測量生物體密度的減少。在某些實(shí)施方式中，治療可實(shí)現(xiàn)將生物體的密度減少至少約1%、約5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%和約100%。在某些實(shí)施方式中，治療可實(shí)現(xiàn)將生物體的密度減少至少85 %、約86 %、約87 %、約88 %、約89 %、約 90%、約 91 %、約 92%、約 93%、約 94%、約 95%、約 96%、約 97%、約 98%、約 99%和約100%?？蓽y量從受治療者采集的樣品，例如支氣管肺泡灌洗液、痰和血清的生物體密度。在某些實(shí)施方式中，可將生物體的密度減少至少約0. I、約0. 2、約0. 3、約0. 4、約0. 5、約
0.6、約 0. 7、約 0. 8、約 0. 8、約 I. O、約 I. I、約 I. 2、約 I. 3、約 I. 4、約 I. 5、約 I. 6、約 I. 7、約
1.8、約 I. 9、約 2. O、約 2. I、約 2. 2、約 2. 3、約 2. 4、約 2. 51og1(lCFU/g 痰或更多。本文所述的方法和組合物的某些實(shí)施方式可包括實(shí)現(xiàn)肺功能參數(shù)的提高。這些參數(shù)的實(shí)例可包括FEV(用力呼氣容積KFEV1 (—秒內(nèi)用力呼氣容積)和FEF 25-75(用力呼氣流量25-75% )。在某些實(shí)施方式中，使用本文所述的方法和組合物可將受治療者的FEV1增加至少約 I %>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%,16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%和更多。在某些實(shí)施方式中，使用本文所述的方法和組合物可將受治療者的FEV1增加至少約O. 01L、0. 02L、0. 03L、0. 04L和O. 05L，和至少約 O. 1L、0. 2L、0. 3L、0. 4L、0. 5L、0. 6L、0. 7L、0. 8L、0. 9L、1. OL 和更多。在某些實(shí)施方式中，使用本文所述的方法和組合物可將受治療者的FEF 25-75增加至少約 1%>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>12%,13%,14%,15%,16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%和 25%。在某些實(shí)施方式中，使用本文所述的方法和組合物可將受治療者的FEF 25-75增加至少約O. 01L、0. 02L、0. 03L、0. 04L和O. 05L，和至少約 O. 1L、0. 2L、0. 3L、0. 4L、0. 5L、0. 6L、0. 7L、0. 8L、0. 9L、1. OL 和更多。本文所述的方法和組合物的某些實(shí)施方式可包括減少受治療者需要 其他吸入性或全身性抗生素例如抗假單胞菌抗微生物劑的需求?？赏ㄟ^多種方法測量這種減少，例如通過需要其他吸入性或全身性抗生素的時間的增加?？赏ㄟ^多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法測量這種需求的減少。例如，在生存分析中可使用危害比。在某些實(shí)施方式中，危害比少于約I. 0、0. 9、
O.8,0. 7,0. 6,0. 5,0. 4,0. 3,0. 2,0. I 和更少。本文所述的方法和組合物的某些實(shí)施方式可包括減少惡化頻率、惡化的嚴(yán)重性、惡化的持續(xù)時間或?qū)l(fā)生惡化的可能性。通過多種方法和由這些方法提供的標(biāo)準(zhǔn)的任何一種可定義惡化。在某些實(shí)施方式中，患者可同時滿足惡化的Fuchs定義的至少4種癥狀/征兆(Fuchs HJ等人，Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbationsof respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cysticfibrosis (霧化的重組人DNA酶對呼吸道癥狀的惡化和對患有囊性纖維化的患者的肺功能的影響)N Engl J Med 1994 ；331 :637_642，通過引用將其全部并入)Juchs標(biāo)準(zhǔn)定義的癥狀/征兆包括痰變化；新的或增加的咯血；咳嗽增加；呼吸困難加劇；不適、疲勞或嗜睡；溫度高于38°C ;食欲減退或體重減輕；竇痛或壓痛；鼻液(nasal discharge)的變化；胸部體檢變化；肺功能比先前記錄值降低10%或更多；和指示肺部感染的射線照相改變。在某些實(shí)施方式中，具有惡化特征改善的患者可具有以下征兆/癥狀的至少I種、至少2種、至少3種和至少4種，其中變化可與患者的一般經(jīng)歷有關(guān)，例如每天的經(jīng)歷和每周的經(jīng)歷。(I)痰變化，例如，對于痰的產(chǎn)生當(dāng)咳嗽時，患者的痰量無變化、稍微減少或大幅減少，或?qū)τ谔档耐庥^變化對于痰的稠度，患者具有稍微變稀或大幅變稀的痰；對于痰的顏色，患者具有更好的痰顏色(更好從棕色_>綠色_>黃色_>清澈增加)。(2)咯血,例如，患者具有稍微減少或大量減少的咳血量。(3)咳嗽，例如，對于咳嗽的強(qiáng)度，患者的咳嗽稍微減輕或大幅減輕；對于咳嗽的頻率，患者的頻率稍微降低或大幅降低。(4)呼吸困難，例如，對于費(fèi)力的呼吸困難，當(dāng)進(jìn)行日常活動時，患者呼吸稍微容易或更加容易。(5)不適、疲勞或嗜睡，例如，患者具有稍微增多的精力或大幅增多的精力，和/或患者稍微容易地或更加容易地進(jìn)行日常活動例如爬樓梯。(6)溫度，例如，患者具有正常的健康溫度，例如約37°C，或患者沒有近期發(fā)燒病史。
(7)食欲減退或體重減輕，例如，患者的重量沒有變化，或重量稍微增加，和/或患者具有稍微增加的食欲。(8)竇痛或壓痛，例如，患者沒有竇痛或壓痛，或較輕的竇痛或壓痛。(9)鼻液的變化，例如，患者具有更好的鼻液(稠度減少和/或更好的顏色)。(10)胸部體檢變化，例如，患者在胸部體檢中具有 改善的征兆，并可報告例如胸悶稍微減輕，或胸悶大幅減輕。
(11)肺功能比先前記錄值降低10%或更多，例如，在肺功能檢測中患者具有改善的肺功能。(12)指示肺部感染的射線照相改變，例如患者表現(xiàn)出改善的射線照相變化，表明肺部感染減輕。在某些實(shí)施方式中，可測量運(yùn)動耐量和/或從預(yù)定事件，例如上學(xué)或工作的缺勤作為惡化的征兆/癥狀。表I概括了測量惡化的多種有用方法。表I
權(quán)利要求
1.一種治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包括銅綠假單胞菌的肺部感染，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠，以實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少40%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 70%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 90%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 97%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 O. 251og1QCFU/g 痰。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 O. 501og1(lCFU/g 痰。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 I. 01og1(lCFU/g 痰。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 I. 51og1(lCFU/g 痰。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 I. 81og1(lCFU/g 痰。
10.一種治療人的囊性纖維化的方法，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少2%且FEF25-75增加至少5%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少5%且FEF25-75增加至少.10%。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少7%且FEF25-75增加至少.15%。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少10%且FEF25-75增加至少.20%。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少O.05L且FEF25-75增加至少 O. 05L。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少O.IOL且FEF25-75增加至少 O. IOL0
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少O.15L且FEF25-75增加至少 O. 15L。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少O.20L且FEF25-75增加至少 O. 20L。
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEV1增加至少O.25L且FEF25-75增加至少 O. 25L。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.27L。
20.一種治療人的囊性纖維化的方法，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠，以實(shí)現(xiàn)危害比小于I. 0，其中所述危害比表示對其他抗假單胞菌抗微生物劑的需要減少。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.8。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.6。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.4。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述危害比小于O.3。
25.一種治療正在通過吸入施用選自由鏈球菌DNA酶α、阿奇霉素、沙丁胺醇、胰脂肪酶、氯化鈉、施立泰和AD E K中的一種或多種組成的組的藥劑的人的囊性纖維化的方法，所述方法包括向所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述藥劑選自由沙丁胺醇、胰脂肪酶、施立泰和ADEK組成的組。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 O. 251og1(lCFU/g 痰。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 O. 501og10CFU/g 痰。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)將所述人的痰中的銅綠假單胞菌密度減少至少 I. 01og1(lCFU/g 痰。
31.一種治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染，所述方法包括向需要其的所述人重復(fù)施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠，其中所述重復(fù)施用不會導(dǎo)致所述人體內(nèi)的所述銅綠假單胞菌菌株的最小抑制濃度(MIC)增加多于16倍，所述銅綠假單胞菌菌株相對于其他銅綠假單胞菌菌株具有最聞MIC0
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述重復(fù)施用不會導(dǎo)致所述人體內(nèi)的所述銅綠假單胞菌菌株的最小抑制濃度(MIC)增加多于8倍，所述銅綠假單胞菌菌株相對于其他銅綠假單胞菌菌株具有最高M(jìn)IC。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述重復(fù)施用不會導(dǎo)致所述人體內(nèi)的所述銅綠假單胞菌菌株的最小抑制濃度(MIC)增加多于4倍，所述銅綠假單胞菌菌株相對于其他銅綠假單胞菌菌株具有最高M(jìn)IC。
34.一種治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染，所述方法包括向需要其的所述人重復(fù)施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)CFQ-R呼吸領(lǐng)域增加大于I。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸領(lǐng)域增加大于2。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸領(lǐng)域增加大于3。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸領(lǐng)域增加大于4。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述CFQ-R呼吸領(lǐng)域增加大于5。
39.一種減少患有囊性纖維化的人的小氣道阻力的方法，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少5%。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少10%。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少15%。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少20%。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.05L。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.IOL0
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.15L。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.20L。
47.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.25L。
48.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)FEF25-75增加至少O.27L。
49.一種對人施用左氧氟沙星或氧氟沙星的方法，所述方法包括向所述人重復(fù)施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠，其中所述重復(fù)施用不會導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛的發(fā)病。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中至少每天一次重復(fù)所述施用持續(xù)14天。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中至少每天一次重復(fù)所述施用持續(xù)28天。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中至少每天一次重復(fù)所述施用持續(xù)35天。
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中至少每天兩次重復(fù)所述施用持續(xù)14天。
54.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中至少每天兩次重復(fù)所述施用持續(xù)28天。
55.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中至少每天兩次重復(fù)所述施用持續(xù)35天。
56.一種治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的體表面積，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少20 (ng. h/L) /mg 劑量。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述氣溶膠包括至少SOmg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重復(fù)所述施用持續(xù)至少14天。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述氣溶膠包括至少120mg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重復(fù)所述施用持續(xù)至少14天。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述氣溶膠包括至少ISOmg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重復(fù)所述施用持續(xù)至少14天。
60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述氣溶膠包括至少240mg左氧氟沙星或氧氟沙星，且其中每天重復(fù)所述施用持續(xù)至少14天。
61.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少20(ng. h/L) /mg劑量。
62.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少40(ng. h/L) /mg劑量。
63.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少60(ng. h/L) /mg劑量。
64.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法,包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少80(ng. h/L) /mg劑量。
65.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法,包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清AUC至少100(ng. h/L) /mg劑量。
66.一種治療人的囊性纖維化的方法，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌的肺部感染且所述人具有小于I. 5m2的體表面積，所述方法包括向需要其的所述人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的溶液的氣溶膠以實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax大于2 μ g/L/mg施用劑量。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax大于4μ g/L/mg施用劑量。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax大于6μ g/L/mg施用劑量。
69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax大于8μ g/L/mg施用劑量。
70.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，包括實(shí)現(xiàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)化血清Cmax大于14μ g/L/mg施用劑量。
71.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法，其中所述人的年齡小于15歲。
72.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法，其中所述人的年齡小于12歲。
73.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法，其中所述人的年齡小于10歲。
74.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于55kg的質(zhì)量。
75.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于45kg的質(zhì)量。
76.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于35kg的質(zhì)量。
77.根據(jù)權(quán)利要求56或66所述的方法,其中所述人包括小于25kg的質(zhì)量。
78.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液主要由左氧氟沙星或氧氟沙星和所述二價或三價陽離子組成。
79.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液不包括乳糖。
80.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括從約50mM至約400mM的二價或三價陽離子濃度,和從約50mg/ml至約200mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。
81.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括從約IOOmM至約300mM的二價或三價陽離子濃度,和從約75mg/ml至約150mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。
82.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括從約150mM至約250mM的二價或三價陽離子濃度,和從約90mg/ml至約125mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度。
83.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括從約300m0smol/kg至約500m0smol/kg的重量克分子滲透濃度,和從約5至約8的pH。
84.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括從約350m0smol/kg至約425mOsmol/kg的重量克分子滲透濃度，和從約5至約6. 5的pH。
85.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括從約5. 5至約6. 5的pH。
86.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述二價或三價陽離子選自鎂、鈣、鋅、銅、鋁和鐵。
87.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括氯化鎂。
88.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶液包括約90mg/ml至約110mg/ml之間的左氧氟沙星或氧氟沙星濃度、約175mM至約225mM之間的氯化鎂濃度、約5至約7之間的pH ;約300m0smol/kg至約500m0smol/kg之間的重量克分子滲透濃度且不含乳糖。
89.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣溶膠包括從約2微米至約5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2. 5微米。
90.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣溶膠包括從約2. 5微米至約4. 5微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約I. 8微米。
91.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述氣溶膠包括從約2. 8微米至約4. 3微米的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑，幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2微米。
92.根據(jù)權(quán)利要求I、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，包括用振動式網(wǎng)孔式霧化器產(chǎn)生氣溶膠。
93.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述振動式網(wǎng)孔式霧化器是PARI E-FLOW 霧化器。
94.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中對肺施用至少約20mg左氧氟沙星或氧氟沙星。
95.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中對肺施用至少約IOOmg左氧氟沙星或氧氟沙星。
96.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中對肺施用至少約125mg左氧氟沙星或氧氟沙星。
97.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中對肺施用至少約150mg左氧氟沙星或氧氟沙星。
98.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中在少于約10分鐘內(nèi)對肺施用所述氣溶膠。
99.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中在少于約5分鐘內(nèi)對肺施用所述氣溶膠。
100.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中在少于約3分鐘內(nèi)對肺施用所述氣溶膠。
101.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中在少于約2分鐘內(nèi)對肺施用所述氣溶膠。
102.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，還包括共施用選自由抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、抗膽堿能藥、糖皮質(zhì)激素、類二十烷酸抑制劑和其組合組成的組的其他活性劑。
103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中共施用包括吸入所述其他活性劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述抗生素選自由妥布霉素、氨曲南、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、四環(huán)素、奎奴普丁、利奈唑胺、萬古霉素和氯霉素、多粘菌素E和其組合組成的組。
105.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述支氣管擴(kuò)張劑選自由沙丁胺醇、左沙丁 胺醇、特布他林、非諾特羅、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、比托特羅、利米特羅、卡布特羅、妥洛特羅、瑞普特羅、沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅、班布特羅、克侖特羅、茚達(dá)特羅、茶堿、羅氟司特、西洛司特和其組合組成的組。
106.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述抗膽堿能藥選自由異丙托銨、噻托溴銨和其組合組成的組。
107.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素選自由強(qiáng)的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、倍氯米松和其組合組成的組。
108.根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法，其中所述類二十烷酸選自由孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、齊留通、雷馬曲班、塞曲司特和其組合組成的組。
109.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，包括每天一次施用所述氣溶膠。
110.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，包括每天兩次施用所述氣溶膠。
111.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括選自由以下組成的組的一種或多種細(xì)菌熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產(chǎn)堿假單胞菌和惡臭假單胞菌、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌、嗜水氣單胞菌、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、索氏志賀菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間耶爾森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支氣管炎博德特氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、溶血巴斯德式菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌、布氏疏螺旋體、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、侵肺軍團(tuán)菌、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、洋蔥伯克霍爾德菌、土拉熱弗朗西絲氏菌、金氏桿菌屬和莫拉氏菌屬。
112.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括革蘭氏陰性厭氧菌。
113.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括選自由脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、擬桿菌3452A同源組、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌和內(nèi)臟擬桿菌組成的組的細(xì)菌中的一種或多種。
114.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括革蘭氏陽性菌。
115.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括選自由白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、米氏鏈球菌；鏈球菌(G類群)；鏈球菌(C/F類群)；糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌和解糖葡萄球菌組成的組的一種或多種細(xì)菌。
116.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括革蘭氏陽性厭氧菌。
117.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括選自由難辨梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌和肉毒梭菌組成的組的一種或多種細(xì)菌。
118.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括耐酸細(xì)菌。
119.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括選自由結(jié)核分支桿菌、鳥結(jié)核分支桿菌、胞內(nèi)分支桿菌和麻風(fēng)分支桿菌組成的組的一種或多種細(xì)菌。
120.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括非典型細(xì)菌。
121.根據(jù)權(quán)利要求1、10、20、25、31、34、39、49、56和66任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肺部感染還包括選自由肺炎衣原體和肺炎支原體組成的組的一種或多種細(xì)菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療囊性纖維化的方法，該方法包括向需要其的人施用包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二價或三價陽離子的氣溶膠溶液。本發(fā)明特別涉及對人施用氣溶膠溶液，其中所述人患有包含銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)的肺部感染。
文檔編號A61K31/5383GK102724983SQ201080048091
公開日2012年10月10日 申請日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者伊麗莎白·E·摩根, 奧爾加·洛莫夫思卡亞, 戴維·C·格里菲斯, 杰弗里·S·洛蒂特, 邁克·N·達(dá)德利 申請人:Mpex醫(yī)藥有限公司