專利名稱：Pi3激酶抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作PI3激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種病癥的方法。
背景技術(shù)：
近年來，對(duì)與疾病有關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)的更好的了解極大地幫助了新型治療劑的尋找。一類已成為廣泛研究的目標(biāo)的重要的酶為磷脂酰肌醇3-激酶超家族。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)屬于PI3K相關(guān)激酶的大家族。PI3K使脂質(zhì)分子而非蛋白質(zhì)磷酸化，并因此被稱為脂質(zhì)激酶。具體說來，PI3K使磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3' -OH 位磷酸化。I類PI3K特別值得關(guān)注，并且基于序列同源性和底物特異性將其進(jìn)一步分成IA 類與IB類激酶。從類？131(含有？85調(diào)節(jié)亞單元，所述？85調(diào)節(jié)亞單元與？110 0、pllO^ 或PllOS催化亞單元形成雜二聚體。這些激酶通常稱為PI3Ka、PI3K3和PI3K S且由受體酪氨酸激酶活化。18類？131(含有？110￥催化亞單元且通常稱為？131(￥。PI3KY由雜三聚G蛋白活化。PI3Ka和PI3K0具有廣泛的組織分布，而PI3K S和PI3Ky主要在白細(xì)胞中表達(dá)。II類和III類PI3K不如I類PI3K知名和研究充分。II類包含三種催化同功異型物C2 a、C2 @和C2 Y。C2 a和C2 @在整個(gè)身體內(nèi)表達(dá)，而C2 Y僅限于肝細(xì)胞。尚未鑒別出II類PI3K的調(diào)節(jié)亞單元。III類PI3K以pl50調(diào)節(jié)亞單元與Vps34催化亞單元的雜二聚體形式存在，且認(rèn)為其與蛋白質(zhì)運(yùn)輸有關(guān)。磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)與PI3K密切相關(guān)，其使磷脂酰肌醇的4' -OH位磷酸化。在四種已知的PI4K同功異型物中，PI4KA(也稱為PI4KIII a )與PI3K的關(guān)系最密切。除經(jīng)典PI3激酶外，還存在一組“PI3K相關(guān)激酶”，有時(shí)稱為IV類PI3K。IV類 PI3K含有類似于PI3K和PI4K的催化核心。PI3K超家族的這些成員為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶且包括共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張癥突變型(ATM)激酶、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張癥和Rad3相關(guān)(ATR)激酶、DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)和雷帕霉素(Rapamycin)的哺乳動(dòng)物目標(biāo) (mTOR)。多種疾病與由如上所述的激酶介導(dǎo)的事件引發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。所述疾病包括(但不限于)自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、增生性疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)疾病和神經(jīng)退化性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)和激素相關(guān)疾病。因此，仍然需要找到適用作治療劑的PI3K和相關(guān)酶的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
I.本發(fā)明化合物的概述在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種或一種以上PI3激酶的不可逆抑制劑及其偶聯(lián)物。在一些實(shí)施例中，所述化合物包括式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、 II-h、III、IV、V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XII_a、XII_b、XII_c、XII_d 和Xll-e的化合物
權(quán)利要求
1.一種偶聯(lián)物，其包含ー種或ー種以上具有半胱氨酸殘基CysX的PI3激酶，其中所述CysX共價(jià)且不可逆地鍵接于抑制劑，以維持對(duì)所述PI3激酶的抑制，其中CysX選自PI3K- α 的 Cys862、MTOR 的 Cys2243、PI3K- α 的 Cys838、PI3K- Y 的 Cys869、PI3K- δ 的Cys815、lA 類 ΡΙ3Κ-β 的 Cys841、2 類 ΡΙ3Κ-β 的 Cysl119,DNA-PK 的 Cys3683、ATM_ 激酶的Cys2770、ATM-激酶的 Cys2753、PI4KA 的 Cysl840、PI4KA 的 Cysl844 或 PI4KA 的 Cysl797。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的偶聯(lián)物，其包含ー種或ー種以上具有選自以下的半胱氨酸殘基的PI3激酶(a)PI3K-a的 Cys862 ;或(b)PI3Ky的 Cys869、PI3Ka 的 Cys838、ΡΙ3Κ δ 的 Cys815、I 類 ΡΙ3Κ β 的 Cys841 或2類ΡΙ3Κβ的Cysl119中的任一者或一者以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的偶聯(lián)物，其中所述偶聯(lián)物具有式C CysX-修飾劑-抑制劑部分C 其中 所述 CysX 選自 ΡΙ3Κ- α 的 Cys862、MTOR 的 Cys2243、PI3K- α 的 Cys838、PI3K- Y 的Cys869、PI3K-δ 的 Cys815、IA 類 ΡΙ3Κ-β 的 Cys841、2 類 ΡΙ3Κ-β 的 Cyslll9、DNA-PK 的Cys3683、ATM-激酶的 Cys2770、ATM-激酶的 Cys2753、PI4KA 的 Cysl840、PI4KA 的 Cysl844或PI4KA 的 Cysl797 ； 所述修飾劑為由彈頭基(warhead group)與所述PI3激酶的所述CysX共價(jià)鍵接所產(chǎn)生的二價(jià)基團(tuán)； 所述彈頭基為能夠共價(jià)結(jié)合于CysX的官能團(tuán)；且 所述抑制劑部分為結(jié)合所述PI3激酶的活性位點(diǎn)的部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的偶聯(lián)物，其中所述偶聯(lián)物具有式C-I Cys862-修飾劑-抑制劑部分C-I其中 所述Cys862為PI3激酶的Cys862 ； 所述修飾劑為由彈頭基與所述PI3激酶的所述Cys862共價(jià)鍵接所產(chǎn)生的ニ價(jià)基團(tuán)； 所述彈頭基為能夠共價(jià)結(jié)合于Cys862的官能團(tuán)；且 所述抑制劑部分為結(jié)合所述PI3激酶的活性位點(diǎn)的部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的偶聯(lián)物，其中所述偶聯(lián)物具有式C-2 CysX-修飾劑-抑制劑部分C-2其中 所述 CysX 為 PI3KY 的 Cys869、ΡΙ3Κα 的 Cys838、ΡΙ3Κ δ 的 Cys815、I 類 ΡΙ3Κ β 的Cys841或2類ΡΙ3Κβ的Cysl119中的任一者或一者以上； 所述修飾劑為由彈頭基與所述ΡΙ3激酶的所述CysX共價(jià)鍵接所產(chǎn)生的ニ價(jià)基團(tuán)； 所述彈頭基為能夠共價(jià)結(jié)合于CysX的官能團(tuán)；且 所述抑制劑部分為結(jié)合所述ΡΙ3激酶的活性位點(diǎn)的部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
7.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
8.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式ΙΙ-i-a 或 ΙΙ-i-b _分ャぜPn人 き令了3ぜ人へgII-i-aII-i-b 其中所述波狀鍵指示經(jīng)由所述修飾劑連接于所述半胱氨酸的連接點(diǎn)； 環(huán)A2為任選取代的選自以下的環(huán)具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)，或具有至少ー個(gè)氮、至少ー個(gè)氧和任選存在的1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的額外雜原子的5-15元飽和或部分不飽和橋接或螺雙環(huán)雜環(huán)；R4 為-R、鹵素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R, -S0R、-C(O)R、-CO2R, -C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC (0) N(R)2, -NRSO2R 或-N(R) 2 ； R各自獨(dú)立地為氫或任選取代的選自以下的基團(tuán)=CV6脂肪族基、苯基、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元雜環(huán),或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，或 同一氮上的兩個(gè)R基團(tuán)連同其所連接的所述氮原子一起形成具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或雜芳基環(huán)； 環(huán)B2為任選取代的選自以下的基團(tuán)苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； T2為共價(jià)鍵或ニ價(jià)直鏈或具支鏈飽和或不飽和(；_6烴鏈，其中T2的ー個(gè)或ー個(gè)以上亞甲基單元任選經(jīng)-O-、-S-、-N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-、-C(O)N(R)-, -N(R)C (O) -、-N (R) C (O) N (R) -、-SO2-, -SO2N (R) -、-N (R) SO2-或-N (R) SO2N (R)-置換； 環(huán)C1不存在，或?yàn)槿芜x取代的選自以下的環(huán)苯基、3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)碳環(huán)、具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和橋接雙環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； T3為共價(jià)鍵或ニ價(jià)直鏈或具支鏈飽和或不飽和(；_6烴鏈，其中T3的ー個(gè)或ー個(gè)以上亞甲基單元任選經(jīng)-O-、-S-、-N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-、-C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N (R) C (O) N(R)-, -SO2-、-SO2N (R) -、-N (R) SO2-或-N (R) SO2N (R)-置換；且 環(huán)D2不存在，或?yàn)槿芜x取代的選自以下的環(huán)苯基、3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)碳環(huán)、具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和橋接雙環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式IH-c 或 IH-d
10.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式ΙΙ-i-e 或 ΙΙ-i-f
11.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式ΙΙ-i-g 或 ΙΙ-i-h
12.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式Ill-i
13.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
14.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式V-i-a或 V-i-b
15.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
16.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式VII-i
17.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
18.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
19.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式
20.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式ΧΙ-i
21.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述抑制劑部分具有式 其中所述波狀鍵指示經(jīng)由所述修飾劑連接于所述半胱氨酸的連接點(diǎn)； R1為彈頭基； X12 為 CR26 或 N ； Y12 為 CR27 或 N ； Z12 為 CR28 或 N ； 其中X12、Y12和Z12中至少ー者為N ； 環(huán)A12為任選取代的選自以下的環(huán)具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)，或具有至少ー個(gè)氮、至少ー個(gè)氧和任選存在的1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的額外雜原子的5-15元飽和或部分不飽和橋接或螺雙環(huán)雜環(huán)； R26、R27 和 R28 獨(dú)立地為 R、鹵素、-OR、-CN、-NO2, -SO2R, -SOR、-C(O)R、-CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC (O) R、-NRC (0) N(R)2, -NRSO2R 或-N(R) 2 ； R各自獨(dú)立地為氫或任選取代的選自以下的基團(tuán)=CV6脂肪族基、苯基、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元雜環(huán),或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，或 同一氮上的兩個(gè)R基團(tuán)連同其所連接的所述氮原子一起形成具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或雜芳基環(huán)； 環(huán)B12為任選取代的選自以下的基團(tuán)苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； T12為共價(jià)鍵或ニ價(jià)直鏈或具支鏈飽和或不飽和Ch6烴鏈，其中T12的一個(gè)或ー個(gè)以上亞甲基單元任選經(jīng)-O-、-S-、-N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-、-C(O)N(R)-, -N(R)C (O) -、-N (R) C (O) N (R) -、-SO2-、-SO2N (R) -、-N (R) SO2-或-N (R) SO2N (R) _ 置換；環(huán) C12 不存在，或?yàn)槿芜x取代的選自以下的環(huán)苯基、3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)碳環(huán)、具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和橋接或螺雙環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； T13為共價(jià)鍵或 ニ價(jià)直鏈或具支鏈飽和或不飽和CV6烴鏈，其中T13的ー個(gè)或ー個(gè)以上亞甲基單元任選經(jīng)-O-、-S-、-N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-、-C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N (R) C (O) N(R)-, -SO2-、-SO2N (R) -、-N (R) SO2-或-N (R) SO2N (R)-置換；且 環(huán)D12不存在，或?yàn)槿芜x取代的選自以下的環(huán)苯基、3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)碳環(huán)、具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和橋接雙環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中偶聯(lián)于CysX的氫硫基的所述修飾劑選自
23.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中所述彈頭基為式-L-Y的基團(tuán)，其中 L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少ー個(gè)雙鍵且L的ー個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-,-N (R) SO2-^-SO2N (R) -、-S-、-S (O) -、_S02_、-OC(O)-、-C (O) O-、亞環(huán)丙基、-O-、-N (R)-或-C (O)-置換； Y為氫；任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Ch6脂肪族基；或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；且 『各自獨(dú)立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合尚去基,或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的C^6脂肪族基，其中 Q為共價(jià)鍵或ニ價(jià)CV6飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中Q的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-N(R)-, -S-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -SO-或-SO2-, -N(R)C (O) -、-C (O) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且 Z為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的偶聯(lián)物，其中 L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少ー個(gè)雙鍵且L的至少ー個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-, -N(R)SO2' -SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-,-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基単元任選且獨(dú)立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N (R)-或-C (O)-置換;且 Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的偶聯(lián)物，其中L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少ー個(gè)雙鍵且L的至少ー個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O)-置換，且L的ー個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的偶聯(lián)物，其中L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少ー個(gè)雙鍵且L的至少ー個(gè)亞甲基單元經(jīng)-OC(O)-置換。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的偶聯(lián)物，其中L為-NRC(O)CH= CH_、-NRC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NRC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH = CH-, -NRSO2CH =CH-、-NRSO2CH = CHCH2-'-NRC(O) (C = N2)-, -NRC(O) (C = N2) C (O)-, -NRC(O)CH =CHCH2N (CH3)-> -NRSO2CH = CH' -NRSO2CH = CHCH2' -NRC (O) CH = CHCH2O' -NRC (O) C (=CH2) CH2-^-CH2NRC (O) -'-CH2NRC (O) CH = CH-、-CH2CH2NRC (O)-或-CH2NRC (O)亞環(huán)丙基-;其中R為H或任選取代的Ch6脂肪族基；且Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的偶聯(lián)物，其中L為-NHC(O)CH= CH_、-NHC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NHC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH = CH-, -NHSO2CH =CH-、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC(O) (C = N2)-, -NHC(O) (C = N2) C (O)-, -NHC(O)CH =CHCH2N (CH3)-、-NHSO2CH = CH_、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC (O) CH = CHCH2O-, -NHC (O) C (=CH2) CH2-, -CH2NHC (O) -、-CH2NHC (O) CH = CH_、-CH2CH2NHC (O)-或-CH2NHC (O)亞環(huán)丙基 _。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的偶聯(lián)物，其中L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少ー個(gè)亞烷基雙鍵且L的至少ー個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O) -、-NRC (O) -、-C (O) NR-、-N (R) SO2-、-SO2N(R) -、-S-、-S (O) -、-S02-、-0C (O)-或-C (O) O-置換，且L 的ー個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
30.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1為-L-Y，其中 L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少ー個(gè)三鍵且L的ー個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-,-N (R) SO2-^-SO2N (R) -、-S-、-S (O) -、_S02_、-OC(O)-或-C(O)O-置換， Y為氫；任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Ch6脂肪族基；或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；且 『各自獨(dú)立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合尚去基,或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的C^6脂肪族基，其中 Q為共價(jià)鍵或ニ價(jià)CV6飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中Q的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-N(R)-, -S-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -SO-或-SO2-, -N(R)C (O) -、-C (O) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且 Z為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的偶聯(lián)物，其中Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Ci_6脂肪族基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的偶聯(lián)物，其中L為-CE C-,-C E CCH2N(異丙基)-,-NHC (O)C = CCH2CH2-、-CH2-C = C-CH2-、-C = CCH2O-、-CH2C (O) C 三 C-、-C (O) C e C-或-CH2OC (=O) C = C-。
33.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1為-L-Y，其中 L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L的一個(gè)亞甲基単元經(jīng)亞環(huán)丙基置換且L的ー個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-、-N (R) SO2-, -SO2N (R) -、-S-、-S (O)-、-SO2-, -OC (O)-或-C (O) O-置換； Y為氫；任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Ch6脂肪族基；或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；且 『各自獨(dú)立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合尚去基,或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的C^6脂肪族基，其中 Q為共價(jià)鍵或ニ價(jià)CV6飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中Q的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-N(R)-, -S-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -SO-或-SO2-, -N(R)C (O) -、-C (O) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且 Z為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的偶聯(lián)物，其中Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Ci_6脂肪族基。
35.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1為-L-Y，其中 L為共價(jià)鍵、-C(O)-、-N(R)C(O)-,或ニ價(jià)CV8飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈；且 Y選自以下⑴到(xvii) (i)經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6烷基； ( )任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或 (iii)任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或 (iv)具有I個(gè)選自氧或氮的雜原子的飽和3-4元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-2個(gè)Re基團(tuán)取代；或 (V)具有1-2個(gè)選自氧或氮的雜原子的飽和5-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)Re基團(tuán)取代；或(Re)i-2 (Re)i-2(w)vQ^z其中…各自；或 (vii)飽和3-6元碳環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；或 (viii)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和3-6元單環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)Re基團(tuán)取代；或 (ix)部分不飽和3-6元碳環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；(χ)的-2;或 (xi)具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和4-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)Re基團(tuán)取代；或ojAo人Rムィ'ド(れ-2、^),2、飛ルVし(Xii) O(R9)i-2(R9)i-2 或(Re)1-2 ；或 (Xiii)具有0-2個(gè)氮的6元芳香族環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)Re基團(tuán)取代；或—,Ο. _0(RV4 ^0(Re)1·3 _0(R%3 (>)1_3 其中Re各自如上文所定義及本文所述；或 (XV)具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元雜芳基環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-3個(gè)Re基團(tuán)取代；或RRrR (頂+)き O1(Re)Wき·^f(Re)i-2 き^みふや O1(Re)I-S l_^(Re)l-2(-JTRe きC^(Re)W /、Ν イS、N hL_7T(Re)1-2 き^^(Re)1-2 或 hlRe;或(xvii)具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的偶聯(lián)物，其中L為共價(jià)鍵、-CH2-, -NH-、-C(O)-, -CH2NH-、-NHCH2-, -NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-、-NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的偶聯(lián)物，其中L為共價(jià)鍵。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的偶聯(lián)物，其中Y選自
39.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1為-L-Y，其中L為ニ價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L的兩個(gè)或三個(gè)亞甲基単元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-、-N (R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (O) -、-SO2-、-OC (O) -、-C (O) 0_、亞環(huán)丙基、-O-、-N (R)-或-C (O)-置換;且 Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的偶聯(lián)物，其中R1為-C(O)CH2CH2C(O)CH= C(CH3)2. -C(O)CH2CH2C (O) CH = CH (環(huán)丙基)、-C (O) CH2CH2C (O) CH = CHCH3、-C (O) CH2CH2C (O) CH =CHCH2CH3'-C (O) CH2CH2C (O)C ( = CH2) CH3、-C (O) CH2NHC (O) CH = CH2、-C (O) CH2NHC (O)CH2CH2C (O) CH = CHCH3、-C (O) CH2NHC (O) CH2CH2C (O)C ( = CH2) CH3 > -S (O) 2CH2CH2NHC (O)CH2CH2C (O) CH = C (CH3) 2、-S (O) 2CH2CH2NHC (O) CH2CH2C (O) CH = CHCH3、-S (O) 2CH2CH2NHC (O)CH2CH2C (O) CH = CH2、-C(O) (CH2)3NHC(0)CH2CH2C(0)CH = CHCH3 或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C (O) CH = CH2。
41.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1的長(zhǎng)度為6-12個(gè)原子。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的偶聯(lián)物，其中R1的長(zhǎng)度為至少8個(gè)原子。
43.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1選自
44.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1選自
45.根據(jù)權(quán)利要求2到5中任ー權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1選自
46.ー種式I化合物，
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中環(huán)A1為任選取代的選自以下的基團(tuán)8-10元雙環(huán)芳基環(huán)或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中環(huán)A1為任選取代的具有2-4個(gè)氮原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中環(huán)A1為9H-嘌呤基。
50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中環(huán)B1為任選取代的選自以下的基團(tuán)苯基、3-8元飽和或部分不飽和碳環(huán)，或具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中環(huán)B1為任選取代的苯基。
52.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中T1為ニ價(jià)具支鏈C^6烴鏈，其中T1的ー個(gè)或ー個(gè)以上亞甲基單元經(jīng)-O-、-S-或-N(R)-置換。
53.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中T1為ニ價(jià)直鏈C^6烴鏈，其中T的一個(gè)或ー個(gè)以上亞甲基單元經(jīng)-O-、-S-或-N(R)置換。
54.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中所述化合物為以下一者
55.—種式ΙΙ-a或ΙΙ-b的化合物，
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有2個(gè)氮原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中環(huán)B2為IH-吲唑基。
59.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的苯基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中環(huán)B2為苯酚。
61.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的吡啶基或嘧啶基。
62.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的嗎啉基。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中環(huán)A2為未取代的嗎啉基。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中環(huán)A2選自以下
67.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)A2為橋接雙環(huán)N-嗎啉基。
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中環(huán)A2選自
69.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)A2選自
70.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T2為ニ價(jià)直鏈飽和C^6烴鏈。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中T2為ニ價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中T2為-CH2-。
73.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵。
74.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T2為ニ價(jià)直鏈不飽和C^6烴鏈。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中T2為ニ價(jià)直鏈不飽和Cu烴鏈。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中T2為-C= C-或-CH2C ^ C-。
77.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T2為-C(O)-。
78.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O) NH-置換。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的化合物，其中T2為C3烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基単元經(jīng)-C(O)NH-置換。
80.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)C1為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和雜環(huán)。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中環(huán)C1為哌嗪環(huán)。
82.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中環(huán)C1為哌啶環(huán)。
83.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)C1為四氫吡啶環(huán)。
84.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)C1為苯環(huán)。
85.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)C1為環(huán)己基環(huán)。
86.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T3為ニ價(jià)直鏈飽和C^6烴鏈。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中T3為ニ價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中T3為-CH2-或-CH2CH2-。
89.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T3為-C(O)-。
90.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中T3為共價(jià)鍵。
91.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)D2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中環(huán)D2為哌啶基或哌嗪基。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中環(huán)D2為四氫吡啶基。
94.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)D2為苯基。
95.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)D2不存在。
96.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中
98.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的ー個(gè)或ー個(gè)以上、多于ー個(gè)或所有特征 a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基； b)環(huán)B2為任選取代的選自吲唑基、氨基嘧啶基或苯酚的基團(tuán)；
99.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的ー個(gè)或ー個(gè)以上、多于ー個(gè)或所有特征 a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基； b)環(huán)B2為任選取代的具有1-2個(gè)氮原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)、任選取代的苯基，或任選取代的具有1-2個(gè)氮原子的5-6元雜芳基環(huán)； c)T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換； d)環(huán)C1為苯基，或任選取代的具有1-2個(gè)氮的6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳香族雜環(huán)； e)T3為共價(jià)鍵或-C (O)-;和 f)環(huán)D2不存在,或?yàn)楸交?br> 100.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的ー個(gè)或ー個(gè)以上、多于ー個(gè)或所有特征 a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基； b)環(huán)B2為任選取代的選自吲唑基、苯酚或氨基嘧啶的基團(tuán)； c)T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C3烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換； d)環(huán)C1為苯基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡啶基； e)T3為共價(jià)鍵或-C (O)-;和 f)環(huán)D2不存在,或?yàn)楸交?br> 101.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的化合物，其選自由以下組成的群組
103. 一種式II-c或ΙΙ-d的化合物，
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有2個(gè)氮原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中環(huán)B2為IH-吲唑基。
107.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的苯基。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的化合物，其中環(huán)B2為苯酚。
109.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的吡啶基或嘧啶基。
110.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的嗎啉基。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的化合物，其中環(huán)A2為未取代的嗎啉基。
114.根據(jù)權(quán)利要求112所述的化合物，其中環(huán)A2選自 j\i\,
115.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)A2為橋接雙環(huán)N-嗎啉基。
116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的化合物，其中環(huán)A2選自
117.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)A2選自
118.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
120.根據(jù)權(quán)利要求119所述的化合物，其中T2為-CH2-。
121.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵。
122.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈不飽和Cu烴鏈。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈不飽和Cu烴鏈。
124.根據(jù)權(quán)利要求123所述的化合物，其中T2為-C= C-。
125.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)C2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和雜環(huán)。
126.根據(jù)權(quán)利要求125所述的化合物，其中環(huán)C2為哌嗪環(huán)。
127.根據(jù)權(quán)利要求125所述的化合物，其中環(huán)C2為哌啶環(huán)。
128.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)C2為四氫吡啶環(huán)。
129.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)C2為苯環(huán)。
130.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)C2為環(huán)己基環(huán)。
131.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中環(huán)C2為氫。
132.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵且環(huán)C2為氫。
133.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
134.一種式II-e或II-f的化合物，
135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有2個(gè)氮原子的8_10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
137.根據(jù)權(quán)利要求136所述的化合物，其中環(huán)B2為IH-吲唑基。
138.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的苯基。
139.根據(jù)權(quán)利要求138所述的化合物，其中環(huán)B2為苯酚。
140.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)B2為吡啶基。
141.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
142.根據(jù)權(quán)利要求141所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
143.根據(jù)權(quán)利要求142所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的嗎啉基。
144.根據(jù)權(quán)利要求143所述的化合物，其中環(huán)A2為未取代的嗎啉基。
145.根據(jù)權(quán)利要求143所述的化合物，其中環(huán)A2選自
146.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)A2為橋接雙環(huán)N-嗎啉基。
147.根據(jù)權(quán)利要求146所述的化合物，其中環(huán)A2選自
148.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)A2選自
149.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
150.根據(jù)權(quán)利要求149所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
151.根據(jù)權(quán)利要求150所述的化合物，其中T2為-CH2-。
152.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵。
153.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈不飽和C^6烴鏈。
154.根據(jù)權(quán)利要求153所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈不飽和Cu烴鏈。
155.根據(jù)權(quán)利要求154所述的化合物，其中T2為-C= C-或-CH2C ^ C-。
156.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T2為-C(O)-。
157.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O) NH-置換。
158.根據(jù)權(quán)利要求157所述的化合物，其中T2為C3烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換。
159.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)C1為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和雜環(huán)。
160.根據(jù)權(quán)利要求159所述的化合物，其中環(huán)C1為哌嗪環(huán)。
161.根據(jù)權(quán)利要求159所述的化合物，其中環(huán)C1為哌啶環(huán)。
162.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)C1為四氫吡啶環(huán)。
163.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)C1為苯環(huán)。
164.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)C1為環(huán)己基環(huán)。
165.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T3為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
166.根據(jù)權(quán)利要求165所述的化合物，其中T3為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
167.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中T3為-CH2-或-CH2CH2-。
168.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T3為-C(O)-。
169.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中T3為共價(jià)鍵。
170.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)D2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
171.根據(jù)權(quán)利要求170所述的化合物，其中環(huán)D2為哌啶基或哌嗪基。
172.根據(jù)權(quán)利要求170所述的化合物，其中環(huán)D2為四氫吡啶基。
173.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)D2為苯基。
174.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中環(huán)D2不存在。
175.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中
176.根據(jù)權(quán)利要求175所述的化合物，其中
177.一種式ΙΙ-g或ΙΙ-h的化合物，
178.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
179.根據(jù)權(quán)利要求178所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的具有2個(gè)氮原子的8_10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
180.根據(jù)權(quán)利要求179所述的化合物，其中環(huán)B2為IH-吲唑基。
181.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的苯基。
182.根據(jù)權(quán)利要求181所述的化合物，其中環(huán)B2為苯酚。
183.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)B2為任選取代的吡啶基或嘧啶基。
184.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
185.根據(jù)權(quán)利要求184所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
186.根據(jù)權(quán)利要求185所述的化合物，其中環(huán)A2為任選取代的嗎啉基。
187.根據(jù)權(quán)利要求186所述的化合物，其中環(huán)A2為未取代的嗎啉基。
188.根據(jù)權(quán)利要求186所述的化合物，其中環(huán)A2選自以下
189.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)A2為橋接雙環(huán)N-嗎啉基。
190.根據(jù)權(quán)利要求189所述的化合物，其中環(huán)A2選自
191.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)A2選自
192.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
193.根據(jù)權(quán)利要求192所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
194.根據(jù)權(quán)利要求193所述的化合物，其中T2為-CH2-。
195.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵。
196.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈不飽和Cu烴鏈。
197.根據(jù)權(quán)利要求196所述的化合物，其中T2為二價(jià)直鏈不飽和Cu烴鏈。
198.根據(jù)權(quán)利要求197所述的化合物，其中T2為-C= C-或-CH2C ^ C-。
199.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T2為-C(O)-。
200.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O) NH-置換。
201.根據(jù)權(quán)利要求200所述的化合物，其中T2為C3烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換。
202.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)C1為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和雜環(huán)。
203.根據(jù)權(quán)利要求202所述的化合物，其中環(huán)C1為哌嗪環(huán)。
204.根據(jù)權(quán)利要求202所述的化合物，其中環(huán)C1為哌啶環(huán)。
205.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)C1為四氫吡啶環(huán)。
206.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)C1為苯環(huán)。
207.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)C1為環(huán)己基環(huán)。
208.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T3為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
209.根據(jù)權(quán)利要求208所述的化合物，其中T3為二價(jià)直鏈飽和Cu烴鏈。
210.根據(jù)權(quán)利要求209所述的化合物，其中T3為-CH2-或-CH2CH2-。
211.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T3為-C(O)-。
212.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中T3為共價(jià)鍵。
213.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)D2為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
214.根據(jù)權(quán)利要求212所述的化合物，其中環(huán)D2為哌啶基或哌嗪基。
215.根據(jù)權(quán)利要求212所述的化合物，其中環(huán)D2為四氫吡啶基。
216.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)D2為苯基。
217.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中環(huán)D2不存在。
218.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中
219.根據(jù)權(quán)利要求218所述的化合物，其中
220.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的一個(gè)或一個(gè)以上、多于一個(gè)或所有特征 a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基； b)環(huán)B2為任選取代的選自吲唑基、氨基嘧啶基或苯酚的基團(tuán)；
221.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的一個(gè)或一個(gè)以上、多于一個(gè)或所有特征 a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基； b)環(huán)B2為任選取代的具有1-2個(gè)氮原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)、任選取代的苯基，或任選取代的具有1-2個(gè)氮原子的5-6元雜芳基環(huán)；c)T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換； d)環(huán)C1為苯基，或任選取代的具有1-2個(gè)氮的6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳香族雜環(huán)； e)T3為共價(jià)鍵或-C (O)-;和 f)環(huán)D2不存在,或?yàn)楸交?br> 222.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的一個(gè)或一個(gè)以上、多于一個(gè)或所有特征 a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基； b)環(huán)B2為任選取代的選自吲唑基、苯酚或氨基嘧啶的基團(tuán)；c)T2為共價(jià)鍵、亞甲基或C3烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換； d)環(huán)C1為苯基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡啶基； e)T3為共價(jià)鍵或-C (O)-;和 f)環(huán)D2不存在,或?yàn)楸交?br> 223.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述間隔基長(zhǎng)度為約7個(gè)原子到約13個(gè)原子。
224.根據(jù)權(quán)利要求223所述的化合物，其中所述間隔基長(zhǎng)度為約8個(gè)原子到約12個(gè)原子。
225.根據(jù)權(quán)利要求224所述的化合物，其中所述間隔基長(zhǎng)度為約9個(gè)原子到約11個(gè)原子。
226.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
227.R6為任選取代的選自以下的基團(tuán)苯基、萘基、具有1-2個(gè)氮的6元雜芳基環(huán)，或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)； R7為任選取代的CV6脂肪族基； R8為氫或-NHRi ； R,獨(dú)立地為氫或任選取代的CV6脂肪族基；且 環(huán)A3為任選取代的選自以下的基團(tuán)苯基、萘基、具有1-2個(gè)氮的6元雜芳基環(huán)，或具有1-3個(gè)氮的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
228.根據(jù)權(quán)利要求227所述的化合物，其中所述化合物具有式III-a、III-b或III-C
229.根據(jù)權(quán)利要求227所述的化合物，其中X為O。
230.根據(jù)權(quán)利要求229所述的化合物，其中R6為任選取代的苯基。
231.根據(jù)權(quán)利要求230所述的化合物，其中R7為Cu烷基。
232.根據(jù)權(quán)利要求231所述的化合物，其中R8為氫。
233.根據(jù)權(quán)利要求227所述的化合物，其中環(huán)A3為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基或喹啉基。
234.根據(jù)權(quán)利要求227所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
235.—種式IV化合物，
236.根據(jù)權(quán)利要求235所述的化合物，其中X為O。
237.根據(jù)權(quán)利要求236所述的化合物，其中R2為任選取代的苯基。
238.根據(jù)權(quán)利要求237所述的化合物，其中R3為C^3烷基。
239.根據(jù)權(quán)利要求238所述的化合物，其中R4為氫。
240.—種式V-a或V-b的化合物，
241.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中R12為氫。
242.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中R12為任選取代的苯基。
243.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中R12為鹵苯基。
244.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中R12為二氯苯基。
245.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中η為O。
246.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中環(huán)A5為哌啶。
247.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中環(huán)A5為哌嗪。
248.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中環(huán)A5為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
249.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中環(huán)B5為哌嗪基。
250.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中環(huán)B5為環(huán)己基。
251.根據(jù)權(quán)利要求240所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
252.—種式VI-a或VI-b的化合物，
253.根據(jù)權(quán)利要求252所述的化合物，其中R15為甲基。
254.根據(jù)權(quán)利要求252所述的化合物，其中R16為甲基。
255.根據(jù)權(quán)利要求252所述的化合物，其中R17為氫。
256.根據(jù)權(quán)利要求252所述的化合物，其中環(huán)A6為具有1_2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元雜芳基環(huán)。
257.根據(jù)權(quán)利要求256所述的化合物，其中環(huán)A6為吡唑基。
258.根據(jù)權(quán)利要求252所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
259.同一氮上的兩個(gè)R基團(tuán)連同其所連接的所述氮原子一起形成具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或雜芳基環(huán)；環(huán)B7為任選取代的選自以下的基團(tuán)苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；T7為共價(jià)鍵或二價(jià)直鏈或具支鏈飽和或不飽和(V6烴鏈，其中τ的一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基單元任選經(jīng)-O-、-S-、-N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C (O) -、-N (R) C (O) N (R) -、-SO2-, -SO2N (R) -、-N (R) SO2-或-N (R) SO2N (R)-置換；環(huán)C7為任選取代的選自以下的環(huán)3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)碳環(huán)、具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和橋接雙環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；且環(huán)D7不存在，或?yàn)槿芜x取代的選自以下的環(huán)3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)碳環(huán)、具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-12元飽和或部分不飽和橋接雙環(huán)、具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的7-10元飽和或部分不飽和雙環(huán)雜環(huán)、苯基、8-10元雙環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
260.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中環(huán)A7為嗎啉基。
261.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中環(huán)B7為任選取代的苯基。
262.根據(jù)權(quán)利要求261所述的化合物，其中環(huán)B7為經(jīng)-NHCO2CH3、-NHCONHCH2CH3、-NHCONHCH2CH2F, -NHCONHCH(CH3) 2、-NHCONH(3-吡啶基)或-NHCONH(4-吡啶基)取代的苯基。
263.根據(jù)權(quán)利要求261所述的化合物，其中環(huán)B7為
264.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中環(huán)C7為哌啶基。
265.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中T7選自共價(jià)鍵、-CH2-、-C(O)-或-CH2C (O) _。
266.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
267.根據(jù)權(quán)利要求259所述的化合物，其中所述化合物為
268.—種式VIII化合物，
269.根據(jù)權(quán)利要求268所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
270.一種式IX化合物，
271.根據(jù)權(quán)利要求270所述的化合物，其中所述化合物具有式IX-a，
272.根據(jù)權(quán)利要求271所述的化合物，其中R為吡啶基。
273.根據(jù)權(quán)利要求270所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
274.一種式X化合物，
275.根據(jù)權(quán)利要求274所述的化合物，其中環(huán)Aki為任選取代的具有1_2個(gè)氮的6元雜芳基環(huán)。
276.根據(jù)權(quán)利要求275所述的化合物，其中環(huán)Aki為吡啶基。
277.根據(jù)權(quán)利要求274所述的化合物，其中所述化合物為
278.一種式XI化合物，
279.根據(jù)權(quán)利要求278所述的化合物，其中環(huán)A11為經(jīng)I或2個(gè)R23基團(tuán)取代的苯基。
280.根據(jù)權(quán)利要求279所述的化合物，其中環(huán)A11為二甲氧基苯基。
281.根據(jù)權(quán)利要求278所述的化合物，其中X11為N。
282.根據(jù)權(quán)利要求278所述的化合物，其中環(huán)B11為哌啶基。
283.根據(jù)權(quán)利要求278所述的化合物，其中環(huán)C11不存在，或?yàn)楸交?br> 284.根據(jù)權(quán)利要求278所述的化合物，其中T11為共價(jià)鍵或-C(O)-。
285.根據(jù)權(quán)利要求278所述的化合物，其中所述化合物選自
286.—種式XII化合物，
287.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有式ΧΙΙ-a
288.根據(jù)權(quán)利要求287所述的化合物，其中所述化合物具有式XII-a-i
289.根據(jù)權(quán)利要求287所述的化合物，其中所述化合物具有式XII-a-ii
290.根據(jù)權(quán)利要求287所述的化合物，其中所述化合物具有式XII-a-iii
291.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有式ΧΙΙ-b
292.根據(jù)權(quán)利要求291所述的化合物，其中所述化合物具有式ΧΙΙ-b-i
293.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有式XII-C或XII_d
294.根據(jù)權(quán)利要求293所述的化合物，其中所述化合物具有式ΧΙΙ-c-i或XII-d-i
295.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有式ΧΙΙ-e
296.根據(jù)權(quán)利要求295所述的化合物，其中所述化合物具有式ΧΙΙ-e-i
297.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)B12為任選取代的具有1_4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
298.根據(jù)權(quán)利要求297所述的化合物，其中環(huán)B12為任選取代的具有2個(gè)氮原子的8_10元雙環(huán)雜芳基環(huán)。
299.根據(jù)權(quán)利要求298所述的化合物，其中環(huán)B12為IH-吲唑基。
300.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)B12為任選取代的苯基。
301.根據(jù)權(quán)利要求300所述的化合物，其中環(huán)B12為苯酚。
302.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)B12為任選取代的吡啶基或嘧啶基。
303.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)A12為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
304.根據(jù)權(quán)利要求303所述的化合物，其中環(huán)A12為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
305.根據(jù)權(quán)利要求304所述的化合物，其中環(huán)A12為任選取代的嗎啉基。
306.根據(jù)權(quán)利要求305所述的化合物，其中環(huán)A12為未取代的嗎啉基。
307.根據(jù)權(quán)利要求305所述的化合物，其中環(huán)A12選自以下
308.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)A12為橋接雙環(huán)N-嗎啉基。
309.根據(jù)權(quán)利要求308所述的化合物，其中環(huán)A12選自
310.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)A12選自
311.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T12為二價(jià)直鏈飽和CV6烴鏈。
312.根據(jù)權(quán)利要求311所述的化合物，其中T12為二價(jià)直鏈飽和CV3烴鏈。
313.根據(jù)權(quán)利要求312所述的化合物，其中T12為-CH2-。
314.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T12為共價(jià)鍵。
315.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T12為二價(jià)直鏈不飽和CV6烴鏈。
316.根據(jù)權(quán)利要求315所述的化合物，其中T12為二價(jià)直鏈不飽和CV3烴鏈。
317.根據(jù)權(quán)利要求316所述的化合物，其中T12為-C= C-或-CH2C ^ C-。
318.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T12為-C(O)-。
319.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T12為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T12的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O) NH-置換。
320.根據(jù)權(quán)利要求319所述的化合物，其中T12為C3烴鏈，其中T2的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換。
321.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)C12為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和雜環(huán)。
322.根據(jù)權(quán)利要求321所述的化合物，其中環(huán)C12為哌嗪環(huán)。
323.根據(jù)權(quán)利要求321所述的化合物，其中環(huán)C12為哌啶環(huán)。
324.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)C12為四氫吡啶環(huán)。
325.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)C12為苯環(huán)。
326.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)C12為環(huán)己基環(huán)。
327.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T13為二價(jià)直鏈飽和CV6烴鏈。
328.根據(jù)權(quán)利要求327所述的化合物，其中T13為二價(jià)直鏈飽和CV3烴鏈。
329.根據(jù)權(quán)利要求328所述的化合物，其中T13為-CH2-或-CH2CH2-。
330.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T13為-C(O)-。
331.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中T13為共價(jià)鍵。
332.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)D12為任選取代的具有I或2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元飽和或部分不飽和雜環(huán)。
333.根據(jù)權(quán)利要求332所述的化合物，其中環(huán)D12為哌啶基或哌嗪基。
334.根據(jù)權(quán)利要求332所述的化合物，其中環(huán)D12為四氫吡啶基。
335.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)D12為苯基。
336.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中環(huán)D2不存在。
337.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中
338.根據(jù)權(quán)利要求337所述的化合物，其中一T12"@~T13~@~R1包含具有約9到約11個(gè)原子的間隔基。
339.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的一個(gè)或一個(gè)以上、多于一個(gè)或所有特征a)環(huán)A2為任選取代的嗎啉基；b)環(huán)B2為任選取代的選自吲唑基、氨基嘧啶基或苯酚的基團(tuán)；Oc)—Τ12-( )—Τ13-(5)~R1 為 ~( )—C-( )~R1 _C2-( )—R1 或-τ2發(fā)R1;和d)—Τ12_0一T13_0_R1包含具有約9到約η個(gè)原子的間隔基。
340.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的一個(gè)或一個(gè)以上、多于一個(gè)或所有特征a)環(huán)A12為任選取代的嗎啉基；b)環(huán)B12為任選取代的具有1-2個(gè)氮原子的8-10元雙環(huán)雜芳基環(huán)、任選取代的苯基，或任選取代的具有1-2個(gè)氮原子的5-6元雜芳基環(huán)；c)T12為共價(jià)鍵、亞甲基或C2_4烴鏈，其中T12的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換；d)環(huán)C12為苯基，或任選取代的具有1-2個(gè)氮的6元飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳香族雜環(huán)；e)T13為共價(jià)鍵、-C (O) -;和f)環(huán)D12不存在,或?yàn)楸交?br> 341.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物具有選自以下的一個(gè)或一個(gè)以上、多于一個(gè)或所有特征a5)環(huán)A12為任選取代的嗎啉基；b5)環(huán)B12為任選取代的選自吲唑基、苯酚或氨基嘧啶的基團(tuán)；c5)T12為共價(jià)鍵、亞甲基或C3烴鏈，其中T12的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)NH-置換；d5)環(huán)C12為苯基、哌嗪基、哌啶基或四氫吡啶基；e5) T13為共價(jià)鍵或-C(O)-;和f5)環(huán)D12不存在，或?yàn)楸交?br> 342.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
343.根據(jù)權(quán)利要求286所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
344.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為_L_Y，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少一個(gè)雙鍵且L的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-,-N (R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (O) -、-SO2-、-OC (O)-、-C (O) O-、亞環(huán)丙基、-O-、-N (R)-或-C(O)-置換'Y為氫、任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基,或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)Re基團(tuán)取代；且Re各自獨(dú)立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合尚去基,或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基，其中 Q為共價(jià)鍵或二價(jià)CV6飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中Q的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-N(R)-, -S-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -SO-或-SO2-, -N(R)C (O) -、-C (O) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且Z為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
345.根據(jù)權(quán)利要求344所述的化合物，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少一個(gè)雙鍵且L的至少一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C(O)-、-NRC(O)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-' -SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-,-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換;且Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
346.根據(jù)權(quán)利要求345所述的化合物，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少一個(gè)雙鍵且L的至少一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O)-置換，且L的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
347.根據(jù)權(quán)利要求345所述的化合物，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少一個(gè)雙鍵且L的至少一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-OC(O)-置換。
348.根據(jù)權(quán)利要求344所述的化合物，其中L為-NRC(O)CH= CH_、-NRC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NRC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH = CH-, -NRSO2CH =CH-、-NRSO2CH = CHCH2-'-NRC(O) (C = N2)-, -NRC(O) (C = N2) C (O)-, -NRC(O)CH =CHCH2N (CH3)-> -NRSO2CH = CH-、-NRSO2CH = CHCH2' -NRC (O) CH = CHCH2O' -NRC (O) C (=CH2) CH2-^-CH2NRC (O) -'-CH2NRC (O) CH = CH-、-CH2CH2NRC (O)-或-CH2NRC (O)亞環(huán)丙基-;其中R為H或任選取代的CV6脂肪族基；且Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
349.根據(jù)權(quán)利要求348所述的化合物，其中L為-NHC(O)CH= CH_、-NHC(O)CH = CHCH2N (CH3)-、-NHC(O)CH = CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH = CH-, -NHSO2CH =CH-、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC(O) (C = N2)-, -NHC(O) (C = N2) C (O)-, -NHC(O)CH =CHCH2N (CH3)-、-NHSO2CH = CH_、-NHSO2CH = CHCH2-, -NHC (O) CH = CHCH2O-, -NHC (O) C (=CH2) CH2-, -CH2NHC (O) -、-CH2NHC (O) CH = CH_、-CH2CH2NHC (O)-或-CH2NHC (O)亞環(huán)丙基 _。
350.根據(jù)權(quán)利要求344所述的化合物，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少一個(gè)亞烷基雙鍵且L的至少一個(gè)亞甲基單元經(jīng)-C (O) -,-NRC (O) -、-C (O) NR-、-N (R) SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L 的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
351.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為_L_Y，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L具有至少一個(gè)三鍵且L的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-,-N (R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (O) -、-SO2-、-OC (O)-或-C (O) O-置換，Y為氫、任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基,或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；且Re各自獨(dú)立地選自-Q-Z、氧 代基、NO2、齒素、CN、適合尚去基,或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基，其中Q為共價(jià)鍵或二價(jià)CV6飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中Q的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-N(R)-, -S-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -SO-或-SO2-, -N(R)C (O) -、-C (O) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且Z為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
352.根據(jù)權(quán)利要求351所述的化合物，其中Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基。
353.根據(jù)權(quán)利要求352所述的化合物，其中L為
354.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為_L_Y，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L的一個(gè)亞甲基單元經(jīng)亞環(huán)丙基置換且L的一個(gè)或兩個(gè)其它亞甲基單元獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-,-N (R) SO2-^-SO2N (R) -、-S-、-S (O) _、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；Y為氫、任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基,或具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-10元單環(huán)或雙環(huán)飽和環(huán)、部分不飽和環(huán)或芳基環(huán)，且其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)R6基團(tuán)取代；且Re各自獨(dú)立地選自-Q-Z、氧代基、NO2、齒素、CN、適合尚去基,或任選經(jīng)氧代基、齒素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基，其中Q為共價(jià)鍵或二價(jià)CV6飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中Q的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-N(R)-, -S-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-, -SO-或-SO2-, -N(R)C (O) -、-C (O) N (R) -、-N (R) SO2-或-SO2N (R)-置換；且Z為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
355.根據(jù)權(quán)利要求354所述的化合物，其中Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的Cu脂肪族基。
356.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為_L_Y，其中L為共價(jià)鍵、-C(O)-, -N(R)C(O)-或二價(jià)Cu飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈；且Y選自以下⑴到(xvii)(i)經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6烷基；( )任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有I個(gè)選自氧或氮的雜原子的飽和3-4元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-2個(gè)Re基團(tuán)取代；或(V)具有1-2個(gè)選自氧或氮的雜原子的飽和5-6元雜環(huán)，其中所述環(huán)經(jīng)1-4個(gè)Re基團(tuán)取代；或
357.根據(jù)權(quán)利要求356所述的化合物，其中L為共價(jià)鍵、-CH2-,-NH-, -C(O)-, -CH2NH-、-NHCH2-' -NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHS02-、-NHSO2CH2-' -NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
358.根據(jù)權(quán)利要求357所述的化合物，其中L為共價(jià)鍵。
359.根據(jù)權(quán)利要求356所述的化合物，其中Y選自
360.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1為-L-Y，其中L為二價(jià)C2_8直鏈或具支鏈烴鏈，其中L的兩個(gè)或三個(gè)亞甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NRC (O) -、-C (O) NR-、-N (R) SO2-、-SO2N (R) -、-S-、-S (O) -、-SO2-、-OC (O) -、-C (O) 0_、亞環(huán)丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換;且Y為氫或任選經(jīng)氧代基、鹵素、NO2或CN取代的CV6脂肪族基。
361.根據(jù)權(quán)利要求360所述的偶聯(lián)物，其中R1為-C(O)CH2CH2C(O)CH= C (CH3) 2、_C (O)CH2CH2C (O) CH = CH (環(huán)丙基)、-C (O) CH2CH2C (O) CH = CHCH3、-C (O) CH2CH2C (O) CH =CHCH2CH3'-C (O) CH2CH2C (O)C ( = CH2) CH3、-C (O) CH2NHC (O) CH = CH2、-C (O) CH2NHC (O)CH2CH2C (O) CH = CHCH3> -C (O) CH2NHC (O) CH2CH2C (O) C ( = CH2) CH3> -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C (O) CH = C (CH3) 2、-S (O) 2CH2CH2NHC (O) CH2CH2C (O) CH = CHCH3、-S (O) 2CH2CH2NHC (O)CH2CH2C (O) CH = CH2、-C(O) (CH2)3NHC(0)CH2CH2C(0)CH = CHCH3 或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C (O) CH = CH2。
362.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的偶聯(lián)物，其中R1的長(zhǎng)度為6_12個(gè)原子。
363.根據(jù)權(quán)利要求361所述的偶聯(lián)物，其中R1的長(zhǎng)度為至少8個(gè)原子。
364.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自
365.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自
366.根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自
367.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
368.根據(jù)權(quán)利要求367所述的組合物，其與另一治療劑組合。
369.根據(jù)權(quán)利要求368所述的組合物，其中所述另一治療劑為化學(xué)治療劑。
370.一種用于抑制生物樣品中一種或一種以上PI3激酶或其突變體的活性的方法，其包含使所述生物樣品與根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求367所述的組合物接觸的步驟。
371.一種用于抑制患者中一種或一種以上PI3激酶或其突變體的活性的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求367所述的組合物的步驟。
372.根據(jù)權(quán)利要求371所述的方法，其中所述一種或一種以上PI3激酶或其突變體的活性受到不可逆抑制。
373.根據(jù)權(quán)利要求372所述的方法，其中通過共價(jià)修飾以下來不可逆抑制所述一種或一種以上PI3激酶或其突變體的活性ΡΙ3Κ_α的Cys862、MTOR的Cys2243、ΡΙ3Κ_α的Cys838, PI3K-Y 的 Cys869、PI3K-δ 的 Cys815、IA 類 ΡΙ3Κ-β 的 Cys841、2 類 ΡΙ3Κ-β 的〇781119、0嫩-卩1(的0783683、六1]\1-激酶的0782770、六1]\1-激酶的0782753、？141^的0781840、ΡΙ4ΚΑ 的 Cysl844 或 PI4KA 的 Cysl797。
374.一種用于治療有需要的患者的ΡΙ3Κα介導(dǎo)、ΡΙ3Κγ介導(dǎo)、ΡΙ3Κδ介導(dǎo)、ΡΙ3Κβ介導(dǎo)、PI3KC2 0介導(dǎo)、mTOR介導(dǎo)、DNA-PK介導(dǎo)、ATM介導(dǎo)和/或ΡΙ4ΚΙΙΙα介導(dǎo)的病癥、疾病或病狀的方法，其包含對(duì)所述患者投予根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求367所述的組合物的步驟。
375.根據(jù)權(quán)利要求374所述的方法，其中所述病癥、疾病或病狀為癌癥、神經(jīng)退化性病癥、血管生成病癥、病毒性疾病、自體免疫性疾病、發(fā)炎性病癥、激素相關(guān)疾病、與器官移植有關(guān)的病狀、免疫缺陷病癥、破壞性骨骼病癥、增生性病癥、感染性疾病、與細(xì)胞死亡有關(guān)的病狀、凝血酶誘發(fā)的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)Jf病、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫病狀、心血管病癥或CNS病癥。
376.根據(jù)權(quán)利要求375所述的方法，其中所述增生性病癥選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、選自結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤的胃腸癌、頭頸部腫瘤、表皮過度增殖、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’ s lymphoma)、霍奇金氏病、乳腺癌、濾泡性癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤或白血病。
377.根據(jù)權(quán)利要求376所述的方法，其中所述病癥選自I型神經(jīng)纖維瘤病、II型神經(jīng)纖維瘤病、許旺細(xì)胞瘤(Schwann cell neoplasm)或神經(jīng)鞘瘤(Schwannoma)。
378.根據(jù)權(quán)利要求375所述的方法，其中所述發(fā)炎性病癥為哮喘、牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、過敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解癥、結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血、特發(fā)性血小板減少癥、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、史蒂芬強(qiáng)森綜合癥(Steven-Johnson syndrome)、特發(fā)性口炎性腹灣、自體免疫性發(fā)炎性腸病、內(nèi)分泌性眼病變、格雷夫氏病(Grave' s disease)、肉狀瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化癥、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或腎小球腎炎。
379.根據(jù)權(quán)利要求375所述的方法，其中所述心血管病癥為再狹窄、心臟肥大、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)和充血性心力衰竭。
380.根據(jù)權(quán)利要求375所述的方法，其中所述神經(jīng)退化性病癥為阿爾茨海默氏病(Alzheimer, s disease)、帕金森氏病(Parkinson, s disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓氏病(Huntington' s disease)以及大腦缺血和由外傷性損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性或低氧引起的神經(jīng)退化性疾病。
381.根據(jù)權(quán)利要求375所述的方法，其中所述血管生成病癥為眼血管生成。
382.根據(jù)權(quán)利要求381所述的方法，其中所述眼血管生成為年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。
383.一種式XIII化合物，
384.一種式XIV化合物，
385.一種式XIV-a或XIV_b的化合物，
386.一種式XIV-C或XIV-d的化合物，
387.一種式XIV-e或XIV_f的化合物，
388.一種式XIV-g或XIV-h的化合物，
389.一種式XV化合物，
390.一種式XVI化合物，
391.一種式XVII-a或XVII-b的化合物，
392.一種式XVIII-a或XVIII-b的化合物，
393.一種式XIX化合物，
394.一種式XX化合物，
395.一種式XXI化合物，
396.一種式XXII化合物，
397.一種式XXIII化合物，
398.一種式XXIV化合物，
399.根據(jù)權(quán)利要求392所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIV-a，
400.根據(jù)權(quán)利要求398所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIV-b，
401.根據(jù)權(quán)利要求398所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIV-c，
402.根據(jù)權(quán)利要求398所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIV-d，
403.根據(jù)權(quán)利要求398所述的化合物，其中所述化合物具有式XXIV-e，
404.根據(jù)權(quán)利要求383到403中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Tp選自
405.根據(jù)權(quán)利要求383到403中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rp為生物素。
406.根據(jù)權(quán)利要求383到403中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rp為生物素亞砜。
407.根據(jù)權(quán)利要求383到403中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rp為放射性同位素。
408.根據(jù)權(quán)利要求383到403中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rp為熒光標(biāo)記。
409.根據(jù)權(quán)利要求385所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)中一者
410.一種方法，其包含以下步驟(a)提供一種或一種以上自投予至少一種劑量的根據(jù)權(quán)利要求383到403中任一權(quán)利要求所述的化合物的患者獲得的組織、細(xì)胞類型或其溶解產(chǎn)物； (b)使所述組織、細(xì)胞類型或其溶解產(chǎn)物與系鏈于可檢測(cè)部分以形成探針化合物的根據(jù)權(quán)利要求46到366中任一權(quán)利要求所述的化合物接觸，以共價(jià)修飾所述組織、細(xì)胞類型或其溶解產(chǎn)物中所存在的至少一種蛋白激酶；和 (c)測(cè)量經(jīng)所述探針化合物共價(jià)修飾的所述蛋白激酶的量，以相較于所述探針化合物對(duì)所述蛋白激酶的占用率，測(cè)定根據(jù)權(quán)利要求46到343中任一權(quán)利要求所述的化合物對(duì)所述蛋白激酶的占用率。
411.根據(jù)權(quán)利要求410所述的方法，其進(jìn)一步包含調(diào)整所述化合物的所述劑量以增加對(duì)所述蛋白激酶的占用率的步驟。
412.根據(jù)權(quán)利要求410所述的方法，其進(jìn)一步包含調(diào)整所述化合物的所述劑量以降低對(duì)所述蛋白激酶的占用率的步驟。
413.根據(jù)權(quán)利要求410所述的方法，其中所述測(cè)量步驟通過以下一者進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)、蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)或ELISA。
414.根據(jù)權(quán)利要求134所述的化合物，其中所述間隔基的長(zhǎng)度為約7個(gè)原子到約13個(gè)原子。
415.根據(jù)權(quán)利要求177所述的化合物，其中所述間隔基的長(zhǎng)度為約7個(gè)原子到約13個(gè)原子。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物、其組合物及其使用方法。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102625708SQ201080048947
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月9日
發(fā)明者喬立新, 凱文·孔茨, 尤斯溫德·辛格, 拉塞爾·C·彼得, 朱振東, 牛德強(qiáng), 阿瑟·F·克盧格, 霍爾木茲·馬茲迪亞斯尼 申請(qǐng)人:阿維拉制藥公司