專利名稱：二茂鐵喹在治療或預防瘧疾中的用途的制作方法
二茂鐵喹在治療或預 防瘧疾中的用途本發(fā)明涉及活性物質的用途，該活性物質用于預防和/或治療由寄生蟲間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)且更通常地由痕原蟲(Plasmodium)屬寄生蟲引起的感染,所述寄生蟲的生命周期包括在人寄主中的肝延滯期。更具體地，本發(fā)明涉及二茂鐵喹(ferroquine)或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物在此目的中的用途。瘧疾是全球最主要的傳染性死亡因素之一，每年感染五百萬人以上，其中每年死
亡二百萬人。該傳染病主要感染撒哈拉以南的非洲、東南亞以及拉丁美洲。造成瘧疾傳播的四個主要的瘧原蟲物種分為鐮狀瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)、間日痕原蟲(Plasmodium vivax)、卵形痕原蟲(plasmodium ovale)和三日痕原蟲(plasmodium malariae),其中前兩種最為普遍。鐮狀瘧原蟲和間日瘧原蟲這兩種寄生蟲彼此的區(qū)別在于地理分布以及其在人寄主中的生長周期。除了在撒哈拉以南的非洲主要為鐮狀瘧原蟲以外，間日瘧原蟲是全球各大洲最普遍的瘧原蟲物種；三日瘧原蟲可偶爾成為撒哈拉以南的非洲地區(qū)高達三分之一瘧疾病例的病因，而卵形痕原蟲更為罕見(Mendis K.等人，The Neglected Burden of Plasmodiumvivax Malaria, Am.J. Trop. Med. Hyg. ,2001,64(l-2suppl) :97-106)。更具體地，寄生蟲間日瘧原蟲主要分布于東南亞和太平洋地區(qū)，在這兩個地區(qū)其引起49%的瘧疾病例，此外在非洲的東部和南部的分布也較多。事實上，其存在于亞非人群中，尤其存在于肯尼亞、坦桑尼亞以及印度洋島國，例如馬達加斯加。此外，該物種在南美洲和中美洲的流行率也有升高，分別占瘧疾病例的71%至81%。其也發(fā)現(xiàn)于秘魯、玻利維亞和法屬圭亞那。東地中海地區(qū)81%的瘧疾病例、前蘇聯(lián)國家100%的瘧疾病例也是由間日瘧原蟲造成的。所述寄生蟲的地理流行率評估因評估方法而異，但可以肯定的是我們大大低估了所述寄生蟲的重要性。關于所述寄生蟲的生長，上述四個物種全部通過雌性按蚊叮咬傳播。一旦進入人寄主體內，所述寄生蟲即到達肝細胞，在那里經(jīng)歷無性復制期，并形成小囊泡(裂殖體)。由此形成的小囊泡釋放入肝竇狀隙中，此后進入血液循環(huán)并和在血液循環(huán)中散布大量容易感染紅細胞的幼年紅細胞前期裂殖性芽孢。幼年紅細胞前期裂殖性芽孢進入紅細胞并開始紅細胞周期。裂殖性芽孢的連續(xù)分裂使這些感染寄生蟲的紅細胞破裂。這些突然和同時的破裂導致發(fā)燒發(fā)作。釋放入血液的裂殖性芽孢感染新的血細胞或紅細胞。這是紅細胞無性周期或紅細胞裂體增殖的開始。裂殖性芽孢侵入紅細胞之后，所述寄生蟲的生長通過環(huán)狀體期開始，然后演化為滋養(yǎng)體形式。此外，應注意對于除鐮狀瘧原蟲以外的物種，一些紅細胞前期裂殖性芽孢并不直接到達血液，而是攻擊肝細胞。這些已知為休眠體的肝內形式在一段時間內保持潛伏狀態(tài)，該時間因品種特定，并且依賴于環(huán)境。在一波又一波的重新激活并引起高燒(也已知為良性間日瘧，其為瘧疾的形式之一)之前，卵形瘧原蟲在肝中保持寄生蟲病2或3年，間日瘧原蟲保持3至5年或5年以上，三日瘧原蟲則貫穿余生。另一方面，對于這一具體問題已廣泛證實，對治療鐮狀瘧原蟲引起的感染有效的活性物質對于其他物種所引起感染的有效性并不充分，因此這些物質在除去所述寄生蟲循環(huán)形式方面受到了限制，且不可能作用于寄居在人肝細胞內的靜止形式。目前對于可用于治療所有瘧原蟲屬寄生蟲感染的現(xiàn)有的常規(guī)抗瘧疾治療，其有效性基本上只在鐮狀瘧原蟲物種上得以確認。因此，自從1946年至今，氯喹一直用于間日瘧原蟲瘧疾的一線治療。通常推薦用8-氨基喹啉和伯氨喹交替治療(世界衛(wèi)生組織，“Annex 10. Treatment of Plasmodiumvivax,P. ovale and P. malariae infections”01/01/06,Guidelines for the treatmentof malaria, p.225-239)。然而，間日瘧原蟲對氯喹的耐藥現(xiàn)象使這種活性物質對于所述寄生蟲效力越來越差。關于伯氨喹，其具有重大的毒性問題，并在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的個體病例中引起溶血風險增加。這些患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的個體通常來自非洲、中東、印度、地中海盆地或東南亞。例如奎寧，氯喹，甲氟喹和青蒿素衍生物等的其他化合物對于所述寄生蟲的肝內形式具有微乎其微的作用或沒有作用。最早組合用于在所述寄生蟲的循環(huán)期中治療寄生蟲的抗葉酸劑和阿托伐醌對于肝細胞有公認的活性。然而，也出現(xiàn)了大量對所述活性物質耐藥的病例。關于ACT (基于青蒿素的組合療法)，迄今為止罕有其對于間日瘧原蟲的效能研究。因此，目前對于治療和預防間日瘧原蟲引起的感染以及更一般地對于治療肝內潛伏的休眠體形式(其特征為復發(fā))沒有真正有效的治療。因此，目前需要對于瘧原蟲屬寄生蟲引起的感染的特異的預防性和治愈性治療，所述寄生蟲的生命周期包括在人寄主中的肝延滯期。因此，本發(fā)明的一個主題是二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽在治療和/或預防瘧原蟲屬寄生蟲引起的感染中的用途，所述寄生蟲的生命周期包括在人寄主中的肝延滯期。所述感染具體地由間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲引起，且更具體地由間日瘧原蟲引起。因此，本發(fā)明涉及二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或預防瘧原蟲屬寄生蟲引起的血液和/或肝細胞感染，所述瘧原蟲屬寄生蟲具體為間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲，且更具體為間日瘧原蟲。本發(fā)明還涉及二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽，其用于在寄生蟲生長的環(huán)狀體期和成熟滋養(yǎng)體階段治療和/或預防血細胞感染。本發(fā)明的另一個主題是二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的 鹽，或其在治療、預防和消除寄居于人肝細胞中的靜止的休眠體形式中的用途，這些休眠體形式尤其是來自瘧原蟲屬寄生蟲引起的感染，所述寄生蟲具體為間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲，且更具體為間日瘧原蟲。本發(fā)明的另一個主題是二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽，其用于預防由于間日瘧原蟲寄生蟲感染造成的復發(fā)。本發(fā)明的另一個主題是二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或預防由于間日瘧原蟲感染造成的良性間日瘧。本發(fā)明的另一個主題是二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽，其用于在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的患者中治療和/或預防間日瘧原蟲引起的感染。所述二茂鐵喹以及其他相關衍生物(喹啉環(huán)上的取代基不同)公開于W096/35698中。 在結構上，其來源于向氯喹分子中插入二茂鐵基團，且對應于以下結構的化合物
權利要求
1.任一項前述權利要求的二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽在治療和/或預防瘧原蟲屬寄生蟲引起的感染中的用途，所述瘧原蟲屬寄生蟲的生命周期包括在人寄主中的肝延滯期，所述瘧原蟲屬寄生蟲選自間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲。
2.權利要求I的用途，其特征在于所述寄生蟲為間日瘧原蟲。
3.權利要求I或2的用途，其特征在于所述感染為血液和肝細胞的感染。
4.權利要求I至3中任一項的用途，其特征在于所述感染為血細胞的感染。
5.權利要求I至4中任一項的用途，其特征在于所述治療和/或預防是在未成熟滋養(yǎng)體“環(huán)狀體期”和成熟滋養(yǎng)體的寄生蟲生長階段治療和/或預防血細胞的感染。
6.權利要求I至3中任一項的用途，其特征在于所述感染為肝細胞的感染。
7.權利要求I至3和6中任一項的用途，其特征在于所述治療和預防是治療和預防寄居于人肝細胞中的靜止的休眠體形式。
8.權利要求I至3、6和7中任一項的用途，其特征在于所述預防涉及預防復發(fā)。
9.權利要求I至3、6和7中任一項的用途，其特征在于所述治療和/或預防是治療和/或預防良性間日瘧。
10.權利要求I至3、6和7中任一項的用途，其特征在于所述治療和/或預防是在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的患者中治療和/或預防感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及二茂鐵喹或其N-去甲基化代謝產(chǎn)物或其任何藥學上可接受的鹽在治療和/或預防瘧原蟲屬寄生蟲引起的感染中的用途，所述寄生蟲的生命周期包括在人寄主中的肝潛伏期。
文檔編號A61P33/06GK102655911SQ201080049022
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權日2009年10月30日
發(fā)明者A.斯特魯西亞諾, L.弗萊斯 申請人:賽諾菲