專利名稱：含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于透皮吸收的含有雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)作為活性成分的水性貼劑。更具體而言，本發(fā)明涉及用于透皮吸收的含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑，其顯示極好的雙氯芬酸鈉溶解穩(wěn)定性，高的藥物初始釋放率以及藥物的持續(xù)釋放。
背景技術(shù)：
最近，許多用于透皮吸收的非-類固醇抗炎性止痛劑已被配制并且廣泛用于各種炎性疾病例如慢性風(fēng)濕癥、骨關(guān)節(jié)炎、變形性椎關(guān)節(jié)強硬(spondylosis deformans)和腰痛。特別地，雙氯芬酸鈉具有極好的抗炎止痛作用，并且因此被廣泛用作臨床情況中的口服劑或栓劑。然而，亦已知雙氯芬酸鈉造成各種副作用例如胃腸病。為了緩解這些副作用，已研究了用于透皮吸收雙氯芬酸鈉的外用制劑。特別地，外用貼劑使得能夠有效及持續(xù)治療，因為它可控制藥物劑量并且將藥物直接轉(zhuǎn)移至恰在貼劑下的受影響區(qū)域。然而，雙氯芬酸鈉在水或油性成分中具有極低的溶解度。因此，難以制備其中雙氯芬酸鈉完全溶解的貼劑，并且即使可通過加入過量試劑例如雙氯芬酸鈉穩(wěn)定劑來制備所述貼劑，也難以長時間保存所述貼劑使其中的雙氯芬酸鈉保持在溶解狀態(tài)而不結(jié)晶沉淀。此外，當(dāng)可高度溶解雙氯芬酸鈉的油性成分以高濃度包含在水性貼劑中時，與其它成分的相容性變差，可容易地出現(xiàn)相分離，并且在長時間內(nèi)的穩(wěn)定儲存變得不可能。此外，因為雙氯芬酸鈉的透皮吸收性通常低，直到現(xiàn)在仍在進行各種研究或努力以解決這些問題。然而迄今仍未得到可解決上述問題的制劑。例如，以下專利文獻1提出了具有增強的雙氯芬酸鈉透皮吸收性的貼劑，所述貼劑通過將克羅米通(crotamiton)和弱的脂肪酸(weak fatty acid)加入雙氯芬酸鈉以將該藥物轉(zhuǎn)化為游離酸來制備。然而，通過將雙氯芬酸鈉轉(zhuǎn)化為游離酸可降低雙氯芬酸鈉的穩(wěn)定性，此外，該藥物的透皮吸收性不夠高。以下專利文獻2提出了具有極好的雙氯芬酸鈉透皮吸收效率且隨時間變化小的貼劑，其由兩層組成，即含有雙氯芬酸鈉的藥劑層和不含有雙氯芬酸鈉的基層。然而，因為制備該貼劑需要在分別制備并鋪展藥劑層和基層后粘貼這兩層的過程，所以在復(fù)雜的過程控制、經(jīng)濟效益等方面存在問題。以下專利文獻3提出了水性貼劑，其包含雙氯芬酸鈉、由1-薄荷醇和丙二醇組成的吸收增強劑以及包含水溶性聚合物作為主要成分的親水堿。然而，貼劑中雙氯芬酸鈉的溶解度低并且在長的儲存期間藥物可能結(jié)晶，此外，該藥物的透皮吸收性不夠高。以下專利文獻4提出了加入1-薄荷醇和吡咯烷酮(至少一種吡咯烷酮或其衍生物)作為雙氯芬酸鈉透皮吸收的增強劑。然而，雙氯芬酸鈉在水性貼劑中的溶解度低并且在長的儲存期間藥物可能結(jié)晶，此外，該藥物的透皮吸收性不夠高。專利文獻1 JP 07-089853A專利文獻2 :W0 2004/071499專利文獻3 JP 05-032M4A
專利文獻4 JP 11-22M43A發(fā)明公開內(nèi)容本發(fā)明解決的問題本發(fā)明的目的是提供顯示極好溶解穩(wěn)定性及極好透皮吸收性的雙氯芬酸鈉的水性貼劑。換言之，本發(fā)明的目的是提供水性貼劑，其即使在長時間儲存后也不會引起硬膏劑 (plaster)中藥物的結(jié)晶沉淀，并且顯示極好的藥物初始釋放率和藥物的持續(xù)釋放。解決問題的方法本發(fā)明人進行了認(rèn)真的研究以解決上述問題，由此意想不到地發(fā)現(xiàn)由克羅米通、 水和雙氯芬酸鈉(其幾乎不可溶于單獨的克羅米通或水中)組成的混合溶液出乎意料地使得能夠增強雙氯芬酸鈉的溶解度和制備雙氯芬酸鈉完全溶解的均勻溶液(以下將其稱為本發(fā)明的雙氯芬酸鈉-主藥(principal drug)溶液)，其中克羅米通/雙氯芬酸鈉的混合比為8. 0或更小并且(水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉的混合比為3. 0-20. 0的范圍。因此，通過使用該混合溶液，可獲得如下的水性貼劑其不會引起硬膏劑中的結(jié)晶，并且顯示極好的雙氯芬酸鈉溶解穩(wěn)定性、高的藥物初始釋放率和藥物的持續(xù)釋放。發(fā)明效果換言之，本發(fā)明提供通過使用均勻混合溶液(本發(fā)明的雙氯芬酸鈉-主藥溶液) 的水性貼劑，其顯示極好的雙氯芬酸鈉溶解穩(wěn)定性、高的藥物初始釋放率和藥物的持續(xù)釋放，所述均勻混合溶液通過以8. 0或更小的克羅米通/雙氯芬酸鈉混合比和3. 0-20. 0的 (水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉混合比來混合克羅米通、雙氯芬酸鈉和水而制得。附圖簡述

圖1是顯示實驗實施例3中描述的滲透無毛大鼠皮膚的雙氯芬酸鈉的皮膚滲透率與時間之間的關(guān)系的圖示。實施本發(fā)明的最佳實施方式關(guān)于本發(fā)明含雙氯芬酸鈉的水性貼劑的優(yōu)選實施方案，下文提供了更詳細的描述。硬膏劑中作為本發(fā)明水性貼劑有效成分的雙氯芬酸鈉的量為0. 1-5%重量、優(yōu)選 0.5-2.5%重量。小于0.1%的量不是優(yōu)選的，因為該量導(dǎo)致不足夠的藥理學(xué)效果。在另一方面，當(dāng)所述量多于5%重量時，該量容易地導(dǎo)致雙氯芬酸鈉的結(jié)晶沉淀以及制劑的物理性質(zhì)更差。硬膏劑中克羅米通的量為1. 5-5%重量、優(yōu)選2-4%重量。當(dāng)所述量小于1. 5%重量時，不能夠制備雙氯芬酸鈉/水/克羅米通的均勻混合溶液，硬膏劑中雙氯芬酸鈉的溶解度降低，并且初始透皮吸收性變得不足。在另一方面，當(dāng)所述量多余5%重量時，與其它成分的相容性變得更差，克羅米通流出到硬膏劑表面，釋放雙氯芬酸鈉，制劑的粘著力降低，并且制劑的極好物理性質(zhì)變得難以在長時間內(nèi)維持。在本發(fā)明中，水是用于制備雙氯芬酸鈉-主藥溶液的必需成分，并且還是作為水性貼劑的硬膏劑成分(例如水溶性聚合物)的增溶劑的必需成分。用于制備本發(fā)明雙氯芬酸鈉-主藥溶液的水的量根據(jù)硬膏劑重量計算為0. 5-20%、優(yōu)選1-10%。當(dāng)所述量在該范圍之外時，不能夠制備雙氯芬酸鈉-主藥的均勻溶液。此外，用于溶解硬膏劑成分的水的量 (其包括已包含在各成分中的水的量，例如包含在20%聚丙烯酸水溶液中的水的量)根據(jù)硬膏劑的組成以及與用于制備雙氯芬酸鈉的水的量的平衡來確定，并且為20-50%重量、優(yōu)選30-45%重量/硬膏劑重量。水/硬膏劑的總量為20-70%，優(yōu)選30-60%重量。當(dāng)所述量多于70%重量時，硬膏劑的粘度降低，并且因此硬膏劑的形狀保持能力降低且硬膏劑變得膠粘。此外，所述高的量不是優(yōu)選的，因為這導(dǎo)致制劑的粘著力顯著降低，因此，所述制劑不能與施用位點穩(wěn)固粘著。同時，當(dāng)所述量小于20%重量時，硬膏劑的粘度太高并且制劑的功效更差。此外，所述低的量不是優(yōu)選的，因為這導(dǎo)致制劑的粘著力過于穩(wěn)固，由此當(dāng)從皮膚撕去所述制劑時，會出現(xiàn)皮膚刺激例如疼痛。作為本發(fā)明特征的本發(fā)明雙氯芬酸鈉-主藥溶液包含以8. 0或更小的克羅米通/ 雙氯芬酸鈉組成比和范圍為3. 0-20. 0的(水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉組成比的各成分。 當(dāng)各成分的比率在該組成比之外時，則不能夠制備雙氯芬酸鈉-主藥的均勻溶液。構(gòu)成水性貼劑的硬膏劑成分可為用于制備常用水性貼劑的那些，并且可在硬膏劑中包含例如以下成分例如但不限于水溶性聚合物，濕潤劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、交聯(lián)劑、抗氧化劑、冷卻劑或發(fā)暖劑等。作為水溶性聚合物，例如明膠、水解的明膠、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分中和的聚丙烯酸、淀粉聚丙烯酸脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、羧基乙烯基聚合物、甲氧基乙烯馬來酐共聚物、 N-乙烯基乙酰胺共聚物、黃原膠、或阿拉伯樹膠等可單獨或以其組合使用。特別地，優(yōu)選聚丙烯酸、部分中和的聚丙烯酸和羧甲纖維素鈉的組合。作為濕潤劑，例如濃縮甘油、D-山梨醇溶液、1，3_ 丁二醇、一縮二丙二醇或聚乙二醇等可單獨或以其組合使用。作為賦形劑，例如高嶺土、氧化鈦、無水硅酸、氧化鋅或皂土等可單獨或以其組合使用。作為穩(wěn)定劑，例如乙二胺四乙酸鹽、酒石酸、檸檬酸、亞硫酸氫鈉、二異丙醇胺等可單獨或以其組合使用。作為交聯(lián)劑，例如多價金屬化合物例干的氫氧化鋁凝膠、合成硅酸鋁、氨基乙酸二羥鋁、合成的水滑石、正硅酸鎂鋁(magnesium aluminometasilicate)或硅酸鎂鋁等可單獨或以其組合使用。作為抗氧化劑，例如生育酚乙酸酯、抗壞血酸、丁基羥甲苯或生育酚等可單獨或以其組合使用。作為冷卻劑，薄荷油、dl-樟腦或d-冰片等可單獨或以其組合使用。作為發(fā)暖劑，辣椒來源的物質(zhì)例如粉狀辣椒、辣椒提取物或辣椒酊劑等、辣椒素或辣椒素類似物例如二羥基辣椒素或辣椒酯類(capsinoid)等、壬酸香草基酰胺或煙酸芐酯可單獨或以其組合使用。此外，作為構(gòu)成本發(fā)明水性貼劑的硬膏劑成分，必要時，可包含防腐劑、增塑劑、乳化劑或表面活性劑等。此外，考慮到皮膚刺激，本發(fā)明硬膏劑組合物的pH優(yōu)選pH3. 5-7. 0的范圍，更優(yōu)選 pH 4. 0-6. 0 的范圍。用于制備本發(fā)明含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑的方法不限于特定方法并且可以是已知方法，不同之處在于，將所述主藥即雙氯芬酸鈉制備成上述本發(fā)明雙氯芬酸鈉-主藥溶液，隨后將所述溶液加入水性貼劑的其它硬膏劑組合物中。例如，含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑可通過以下方法形成將具有上述例舉的組成的硬膏劑組合物鋪展在支持物上，并且必要時，用塑料膜包覆硬膏劑組合物的表面。作為包覆在硬膏劑組合物表面的塑料膜，可使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯或聚氯乙烯的單層或復(fù)層膜，此外，可對膜表面進行硅處理、電暈放電處理、糙化處理或等離子處理等。作為支持物，可使用多孔材料、發(fā)泡體、織物、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚氨酯的非織物等，此外可使用具有多孔材料、發(fā)泡體、織物或非織物的塑料膜或板的層壓材料等。
實施例通過以下實施例及實驗實施例將更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受限于此。此外，在實施例中，用“S”例如“實施例1S”的指示來表明用于實驗等的本發(fā)明雙氯芬酸鈉-主藥溶液，而不含“S”的指示表明作為含有本發(fā)明每種雙氯芬酸鈉-主藥溶液的本發(fā)明最終制劑的貼劑。實驗實施例1<藥物溶解度試驗>通過以預(yù)定比率混合雙氯芬酸鈉/克羅米通/凈化水而獲得的每一種雙氯芬酸鈉-主藥溶液中雙氯芬酸鈉的溶解度經(jīng)目視觀察(實施例I(S)-II(S)和比較實施例 1 (S)-12 (S))。結(jié)果分別示于表1-1和表1-2中。
權(quán)利要求
1.含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑，其中所述貼劑包含硬膏劑中雙氯芬酸鈉的均勻混合溶液，其中所述溶液通過以8. 0或更小的克羅米通/雙氯芬酸鈉混合比以及3. 0-20. 0的(水 +克羅米通)/雙氯芬酸鈉混合比來混合克羅米通、雙氯芬酸鈉和水而得到。
2.含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑，其中包含根據(jù)硬膏劑重量計算5%或更少的雙氯芬酸鈉和5%或更少的克羅米通，其中所述貼劑包含硬膏劑中雙氯芬酸鈉的均勻混合溶液，其中所述溶液通過以8. 0或更小的克羅米通/雙氯芬酸鈉混合比以及3. 0-20. 0的(水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉混合比來混合克羅米通、雙氯芬酸鈉和水而得到。
3.權(quán)利要求1或2的含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑，其中根據(jù)硬膏劑重量計算克羅米通的量為1.5-5%。
4.用于制備含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑的方法，其特征在于，所述方法包括以8.0或更小的克羅米通/雙氯芬酸鈉混合比以及3. 0-20. 0的(水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉混合比來混合克羅米通、雙氯芬酸鈉和水以得到雙氯芬酸鈉的均勻混合溶液，隨后通過常規(guī)方法將硬膏劑的其它成分加入該溶液，隨后將得到的硬膏劑組合物(硬膏劑)鋪展在支持物上。
5.用于制備含有雙氯芬酸鈉的水性貼劑的方法，其特征在于，所述方法包括以8.0或更小的克羅米通/雙氯芬酸鈉混合比以及3. 0-20. 0的(水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉混合比來混合克羅米通、雙氯芬酸鈉和水以得到雙氯芬酸鈉的均勻混合溶液，隨后通過常規(guī)方法將硬膏劑的其它成分加入該溶液以得到包含根據(jù)硬膏劑重量計算5%或更少雙氯芬酸鈉和5%或更少克羅米通的硬膏劑組合物，隨后將所述組合物鋪展在支持物上。
全文摘要
提供了含有雙氯芬酸鈉的基于水的貼劑，所述貼劑通過混合雙氯芬酸鈉的均勻混合溶液而得到，所述溶液中克羅米通/雙氯芬酸鈉的混合比為8.0或更小，并且(水+克羅米通)/雙氯芬酸鈉的混合比在3.0-20.0的范圍內(nèi)。
文檔編號A61K47/18GK102596195SQ201080049058
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者岡田和人, 谷和葉, 鐮倉高志, 馬渕佑一郎 申請人:帝國制藥株式會社