專利名稱：透皮遞送系統(tǒng)、其制備方法以及使用所述系統(tǒng)的透皮遞送方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及包含多個粘膠層(包括不含藥物的中間粘膠層)的透皮遞送系統(tǒng)、其制備方法以及使用所述系統(tǒng)的透皮遞送方法。
背景技術(shù)：
將藥物給藥于患者的途徑可隨特定的疾病或藥物的性質(zhì)而不同。透皮給藥是所述給藥途徑中的一種。當其他給藥方法例如口服給藥不適用時可應(yīng)用透皮給藥以容易地遞送藥物。然而，藥物的透皮遞送可能在藥物釋放速率的控制、藥物釋放時間等方面存在缺陷。已開發(fā)了各種透皮遞送系統(tǒng)來解決這一問題。例如，在兩層粘膠層之間引入微孔膜來控制透皮遞送的速率。另外，已開發(fā)了用于遞送雌二醇/黃體酮的由兩種具有不同遞送速率的粘膠組成的透皮貼劑。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題因為透皮遞送的起始速率緩慢，所以現(xiàn)有的透皮遞送系統(tǒng)需要很長的時間來達到期望的作用。另外，在中期和后期，由于所述系統(tǒng)的藥物濃度降低，所以不能持續(xù)地維持藥物遞送。因此，本公開涉及提供能夠改進在早期需要很長的時間來達到期望的作用以及在中期和后期藥物遞送速率降低這些問題的透皮遞送系統(tǒng)。另外，本發(fā)明還涉及提供具有最小化的皮膚刺激的透皮遞送系統(tǒng)。解決技術(shù)問題的技術(shù)方案在一個一般方面，本文提供透皮遞送系統(tǒng)，其包含包含藥物的第一粘膠層；提供于所述第一粘膠層之下以與所述第一粘膠層接觸并控制所述藥物的遞送速率的不含藥物的第二粘膠層；和提供于所述第二粘膠層之下以與所述第二粘膠層接觸并包含藥物的第三粘膠層。在另一個一般方面，本文提供制備透皮遞送系統(tǒng)的方法，其包括在背襯層膜的一面形成包含藥物的第一粘膠層；形成控制所述藥物的遞送速率的不含藥物的第二粘膠層以與所述第一粘膠層接觸；和形成包含所述藥物的第三粘膠層以與所述第二粘膠層接觸。在另一個一般方面，本文提供使用所述透皮遞送系統(tǒng)的透皮遞送方法。本發(fā)明的有益效果根據(jù)本公開的實施方案的透皮遞送系統(tǒng)在施用后的早期提供快速皮膚滲透并且通過持續(xù)地控制皮膚滲透速率解決在中期和后期皮膚滲透速率降低的問題。另外，所述透皮遞送系統(tǒng)甚至在長時間施用于皮膚后只引起低皮膚刺激。
附圖簡述從下文的詳細描述結(jié)合附圖，所公開的示例性實施方案的上述和其他方面、特征和優(yōu)點會變得更明顯，所述附圖中圖I是圖示說明根據(jù)示例性實施方案的透皮貼劑的橫截面視圖；圖2是比較比較例I和商購產(chǎn)品的血藥濃度的圖[在圖2中，X軸是時間(hr)并且Y軸是濃度(ng/mL)]；圖3是比較實施例I和商購產(chǎn)品的血藥濃度的圖[在圖3中，X軸是時間(hr)并且Y-軸是濃度(ng/mL)]；圖4是比較實施例I和商購產(chǎn)品的體外皮膚滲透的圖[在圖4中，X軸是時間(hr)并且Y軸是滲透的藥物(yg/cm2)]以及圖5是顯示實施例2的皮膚滲透試驗結(jié)果的圖[在圖5中，X軸是時間(hr)并且Y軸是滲透的藥物(μ g/cm2)]。本發(fā)明的最佳實施方式下文結(jié)合顯示了示例性實施方案的附圖更全面地描述示例性實施方案。然而，本公開可具有許多不同形式的實施方案并且不應(yīng)理解為限于本文所述的示例性實施方案。相反，提供這些示例性實施方案是為了使本公開徹底且完整，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員全面地說明本公開的范圍。在本說明書中，公知的特征和技術(shù)的細節(jié)可能被省略以避免對所提供的實施方案造成不必要的混淆。本文使用的術(shù)語僅用于描述具體的實施方案并不旨在限制本公開。除非上下文另外指明，本文使用的英文單數(shù)形式“a”、“an”和“the”還旨在包括復(fù)數(shù)形式。而且，英文術(shù)語a、an等的使用不表示對數(shù)量的限制，而是表示存在至少一個所提及的項目。術(shù)語“第一”、“第二”等的使用不表示任何具體的順序，而是用他們來區(qū)別不同的要素。此外，術(shù)語第一、第二等的使用不表示任何等級或重要性，而是用所述術(shù)語第一、第二等將一種要素與另一種要素區(qū)分開來。還應(yīng)理解，當在本說明書中使用時，術(shù)語“包含(comprises)”和/或“包含(comprising) ”,或“包括(includes) ”和/或“包括(including) ”指明存在所陳述的特征、部分、整體、步驟、操作、要素和/或組分，但是不排除存在或添加一個或多個另外的特征、部分、整體、步驟、操作、要素、組分和/或它們的組。除非另外定義，本文使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。還應(yīng)理解，術(shù)語(例如常用詞典中定義的那些)應(yīng)解釋為具有與它們在相關(guān)領(lǐng)域和本公開的背景下的含義一致的含義，而不應(yīng)以理想化的或過于形式的含義加以解釋，除非本文明確地如是定義。在所述附圖中，所述附圖中相同的編號表示相同的要素。為清晰起見，所述附圖的形狀、大小和局部等可能被放大。下文詳細描述根據(jù)本公開的示例性實施方案的透皮遞送系統(tǒng)、其制備方法以及使用所述系統(tǒng)進行透皮遞送的方法。
本文中使用的“透皮遞送系統(tǒng)”指使能夠透過皮膚遞送藥學(xué)活性藥物的系統(tǒng)，并且包括任何類型，例如貼劑。如本文中所使用，包含于所述透皮遞送系統(tǒng)內(nèi)的“組合物”包含多層結(jié)構(gòu)的透皮遞送系統(tǒng)中包含的所有藥物和粘膠。如果包含除所述藥物和所述粘膠以外的物質(zhì)，則該添加物也包含于所述組合物中。透皮遞送系統(tǒng)通常表現(xiàn)出這樣的釋放特征，其中當粘膠基質(zhì)中維持足夠的藥物濃度時，透皮藥物遞送速率一直維持到中期，但是當藥物濃度降低時所述遞送速率降低。為了解決現(xiàn)有透皮遞送系統(tǒng)的問題，本公開的實施方案提供多層結(jié)構(gòu)的透皮遞送系統(tǒng)，其包含提供于各自包含藥物的第一粘膠層和第三粘膠層之間的不含藥物的中間層。所述中間層不包含所述藥物并且可通過使用與相鄰粘膠層的粘膠不同的粘膠來充當所述藥物的遞送速率控制層。具有此類結(jié)構(gòu)的透皮遞送系統(tǒng)可在早期提供快速的藥物遞送速率以及在中期和后期提供藥物遞送速率不降低的持續(xù)的藥物遞送速率模式。因此，根據(jù)本公開的實施方案的透皮遞送系統(tǒng)可包含包含藥物的第一粘膠層；提供于所述第一粘膠層之下以與所述第一粘膠層接觸并控制所述藥物的遞送速率的不含藥物的第二粘膠層；和提供于所述第二粘膠層之下以與所述第二粘膠層接觸并且包含所述藥物的第三粘膠層。在根據(jù)本公開的實施方案的透皮遞送系統(tǒng)中，所述藥物僅包含于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)，不包含于所述第二粘膠層內(nèi)。所述第二粘膠層用于控制所述藥物的遞送速率。所述第二粘膠層可包含一層或多層粘膠層。另外，可在與皮膚直接接觸的最外層提供另一速率控制層來控制皮膚滲透的速率。圖I是圖示說明根據(jù)本公開的示例性實施方案的透皮貼劑的橫截面視圖。參考

圖1，透皮遞送系統(tǒng)可為多層貼劑并且可具體地包含對藥物不可滲透的背襯層10、與所述背襯層10接觸并且包含藥物的第一粘膠層20 (所述藥物的量足以提供治療有效量)、與所述第一粘膠層20接觸并控制所述藥物的滲透速率的不含藥物的第二粘膠層30、與所述第二粘膠層30接觸并且還與皮膚接觸并且包含藥物的第三粘膠層40 (所述藥物的量足以提供治療有效量)、以及與所述第三粘膠層40接觸并且在施用前可被除去的可去除的防粘層(release layer)。在所述多層透皮遞送系統(tǒng)中，所述第三粘膠層40與皮膚直接接觸并且能夠在給藥早期的過程中遞送所述藥物。所述第一粘膠層20能夠從中期開始持續(xù)地遞送所述藥物。所述第二粘膠層30與所述第一粘膠層20接觸并且可進行控制使得可在所述早期后以持續(xù)的速率從所述第一粘膠層遞送所述藥物。在施用所述透皮遞送系統(tǒng)后的中期和后期，由于所述第三粘膠層內(nèi)的藥物的濃度逐漸降低，所述藥物的遞送降低?？赏ㄟ^如在本公開的實施方案中那樣提供，在所述中期和后期使所述藥物從所述第一粘膠層經(jīng)所述第二粘膠層提供至所述第三粘膠層來解決這一問題。當不存在所述第二粘膠層時，所述第一粘膠層與所述第三粘膠層接觸，當所述第三粘膠層內(nèi)的藥物耗盡時，所述藥物會被立刻從所述第一粘膠層提供至所述第三粘膠層。在該情況下，在所述中期和后期，所述藥物從所述第一粘膠層向所述第三粘膠層的進入逐漸減少。因此起始皮膚滲透速率得不到維持并且難以在24小時內(nèi)持續(xù)地遞送藥物。如果所述第二粘膠層包含所述藥物，則所述第三粘膠層40中的藥物耗竭會以與不存在所述中間層時相似的方式快速地從所述第二粘膠層30得到補充。因此，所述藥物被從所述透皮遞送系統(tǒng)中快速耗盡并且所述藥物的遞送在所 述中期和后期快速降低。相反，如在本公開的實施方案中，如果所述第二粘膠層30不包含所述藥物，則將所述藥物從所述第一粘膠層20提供至所述第二粘膠層30并接著從所述第二粘膠層轉(zhuǎn)移至所述第三粘膠層40需要時間。因此，如果所述第二粘膠層不包含所述藥物，由于轉(zhuǎn)移所述藥物需要時間，所以所述第二粘膠層可充當藥物遞送速率控制層，并且通過防止在所述中期和后期中遞送速率快速降低，可在24小時內(nèi)持續(xù)維持藥物釋放速率。所述第二粘膠層30不是例如微孔中間膜，但是包含能夠溶解所述藥物的粘膠。當使用不能溶解所述藥物的微孔中間膜來控制皮膚滲透速率時，只能通過膜厚度、孔徑等來控制藥物遞送速率。然而，由于孔徑與藥物大小相比是很大的，所以將所述藥物轉(zhuǎn)移通過微孔中間膜的孔在速率控制方面無效。另外，為了使藥物穿過完全不能溶解該藥物的固體膜，需要能夠溶解該藥物的液體介質(zhì)。因此，將微孔中間膜應(yīng)用于基質(zhì)型貼劑具有一定局限性。相反，當如在本公開的實施方案中那樣將粘膠用作控制速率的中間層時，由于所述粘膠能夠溶解所述藥物，所以其有效地控制藥物滲透速率，并且可根據(jù)所述粘膠的特性和性質(zhì)利用所述粘膠層和所述藥物之間的各種相互作用。
在本公開的實施方案中，包含于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)的粘膠可具有相同的或不同的組成。舉例而言，用于所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層內(nèi)的粘膠可為選自丙烯酸酯粘膠、橡膠粘膠、硅酮粘膠和丙烯酸酯-橡膠共聚物粘膠的一種或多種粘膠。盡管不應(yīng)認為具有限制性，如果所述藥物具有氨基、酰胺或羧基，則所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層的粘膠可為不具有官能團或具有羥基的粘膠，例如丙烯酸酯粘膠或丙烯酸酯-橡膠共聚物粘膠。所述丙烯酸酯-橡膠共聚物的大分子單體可包括乙烯-丁烯大分子單體、乙烯-丙烯大分子單體、乙烯-丁烯-丙烯大分子單體等。所述丙烯酸酯-橡膠共聚物的丙烯酸酯聚合物可包括從丙烯酸C4-C18烷基酯單體(例如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)、丙烯酸甲酯(MA)和丙烯酸2-羥基乙酯(2-HEA))聚合的那些。所述丙烯酸酯_橡膠共聚物的實例包括但不限于 DT87-502A、DT87-503A、DT87-504A(Henkel，Germany)等。當使用所述丙烯酸酯-橡膠共聚物粘膠時，可根據(jù)具體的藥物及其特性改變所述共聚物中組分的聚合程度和重量比以控制所述藥物在所述粘膠層中的含量和溶解度以及所述藥物的皮膚滲透。例如，所述共聚物粘膠中的橡膠含量增加導(dǎo)致所述藥物在所述粘膠層內(nèi)的溶解度降低以及所述藥物從所述透皮系統(tǒng)的釋放能力增加。在所述共聚物粘膠中，丙烯酸酯單體和橡膠單體的重量比(wt % )可為95 5-10 90，特別是 90 10-20 80，更特別是 90 10-30 70。所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層還可包含含有所述藥物的微孔二氧化硅。換言之，可將所述藥物包囊于微孔二氧化硅的孔內(nèi)以進一步控制皮膚滲透速率。可將所述微孔二氧化硅僅包含于所述第一粘膠層或所述第三粘膠層內(nèi)，或包含于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層二者內(nèi)。粒度較小的二氧化硅由于表面積較大能夠包含更多的藥物。將所述藥物包囊于微孔二氧化硅顆粒內(nèi)導(dǎo)致所述藥物在所述透皮系統(tǒng)內(nèi)的軌跡更長，由此降低所述藥物的釋放速率。當包囊于所述微孔二氧化硅的孔內(nèi)的藥物的量增加時這一作用更顯著。另外，所述微孔二氧化硅的應(yīng)用提高可能由于熱或氧化而變得不穩(wěn)定的藥物的穩(wěn)定性，例如具有含氮官能團如胺、酰胺或氨基的藥物。在本公開的實施方案中，包含所述藥物的微孔二氧化硅可均勻地分散在所述粘膠層中。當所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層包含所述微孔二氧化硅時，所述藥物可僅以包囊于所述微孔二氧化硅內(nèi)的形式存在，或以包囊的或未包囊的兩種形式存在。作為非限制性實例，所述微孔二氧化硅可為屬于無定形二氧化硅的多孔性沉淀二氧化硅，其具有球形或類球形顆粒形狀并且粒度至少為10 μ m。所述多孔性沉淀二氧化硅作為具有良好流動性(甚至在吸收多達自身重量O. 5-3倍的溶劑后)的顆粒或粉末存在并且不會凝聚。作為非限制性實例，為了均勻地控制活性成分從所述二氧化硅的釋放，所述二氧化硅可具有窄粒度分布。例如,所述二氧化硅的粒度可為50-1000 μ m，特別是300-800 μ m。按重量計,所述微孔二氧化娃可以O(shè). 001-15wt%,特別是O. 001-5wt%的量包含于所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層內(nèi)。 在本公開的示例性實施方案中，當將所述藥物包囊時，可將皮膚滲透促進劑一起包囊于所述微孔二氧化硅內(nèi)。如果所述藥物處于固體狀態(tài)，可將皮膚滲透促進劑而不是有害的有機溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮、DMSO等)用作將所述藥物包囊于所述二氧化硅的孔內(nèi)的溶劑。如果使用所述有害的有機溶劑，在將所述藥物包囊于所述二氧化硅的孔內(nèi)之后需要將所述溶劑干燥。在該過程中，對熱敏感的藥物可能被降解。作為非限制性實例，所述皮膚滲透促進劑可為選自多元醇例如丙二醇、胺例如乙醇胺、多元醇酯例如單月桂酸丙二醇酯、表面活性劑等的一種或多種。作為非限制性實例，可通過混合或溶解，在不超過I小時的短時間內(nèi)將所述藥物和/或所述皮膚滲透促進劑包囊于所述二氧化硅的孔內(nèi)。接著，可將包含藥物和/或所述皮膚滲透促進劑的二氧化硅組合物與所述粘膠直接混合，或通過向所述二氧化硅組合物中加入聚合物材料例如纖維素或聚乙烯吡咯烷酮來提供粘性并接著將所得組合物施加在所述粘膠層上。如果使用所述微孔二氧化硅，則根據(jù)本公開的實施方案的透皮遞送系統(tǒng)可包含釋放阻滯劑?？稍趯⑺鏊幬锇矣谒龆趸璧目變?nèi)之后處理(treat)所述釋放阻滯齊U，或?qū)⑵渑c所述藥物一起包囊于所述二氧化硅的孔內(nèi)。如果將所述釋放阻滯劑與所述藥物一起包囊于所述二氧化硅的孔內(nèi)，則所述藥物從所述二氧化硅的孔內(nèi)逸出(escape)所需的時間增加。所述釋放阻滯劑可選自多種已知的材料。作為非限制性實例，可使用選自以下的一種或兩種的組合羧甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、三醋酸纖維素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸十六酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚對苯二甲酸乙二酯、羥乙基纖維素、聚葡萄糖、聚(丙烯酸)、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、瓊脂、角叉菜膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素以及聚乙二醇。在本公開的實施方案中，所述第一粘膠層和所述第三粘膠層各自的厚度可為約30μηι-約300 μ m,或約30 μ m_約200 μ m。如果所述粘膠層的厚度小于30 μ m,則由于所述粘膠層的低厚度而難以均勻地控制其厚度。并且，如果所述粘膠層的厚度超過300 μ m，則由于冷流動(cold flow)，在除去所述透皮遞送系統(tǒng)后所述粘膠可保留在皮膚上。在本公開的實施方案中，所述第一粘膠層和所述第三粘膠層可占整個透皮遞送系統(tǒng)的10-90wt%，特別是30 90wt%?？筛鶕?jù)所述藥物的特性以及需要的皮膚滲透量和模式來調(diào)節(jié)所述第一粘膠層和所述第三粘膠層的重量比例。舉例而言，對于需要速效的抗心絞痛藥物、戒煙輔助藥物、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥或消炎鎮(zhèn)痛藥，可將所述藥物以較大的量包含于所述第三粘膠層內(nèi)。相反，當需要長效時(例如避孕藥或激素藥物)，可將所述藥物以較大的量包含于所述第一粘膠層內(nèi)。在本公開的實施方案中，所述第一粘膠層和所述第三粘膠層的重量比例可相同或不同。因此，包含于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)的藥物及其濃度可相同或不同。當所述層包含不同量的所述藥物時，藥物含量的差異可能不大于30wt%。如果所述差異大于30wt %，則具有較低藥物含量的粘膠層內(nèi)的皮膚滲透驅(qū)動力就弱小，并且在具有較高藥物含量的粘膠層內(nèi)可出現(xiàn)藥物結(jié)晶。在本公開的實施方案中，所述第二粘膠層充當速率控制層并且包含粘膠而不包含藥物。所述第二粘膠層可減緩所述藥物從所述第一粘膠層到所述第三粘膠層的快速轉(zhuǎn)移，由此適當?shù)鼐S持藥物遞送速率。為了提供持久的藥物遞送速率，用于所述第二粘膠層內(nèi)的粘膠可與用于所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層內(nèi)的粘膠不同。另外，與用于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)的粘膠相比，用于所述第二粘膠層內(nèi)的粘膠可具有更低的所述藥物的溶解度。另外，用于所述第二粘膠層內(nèi)的粘膠與用于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)的粘膠的極性可具有很大差異。更詳細地說，如果與所述第一粘膠層的粘膠相比，所述第二粘膠層的粘膠具有更低的溶解度，則所述藥物大部分保留在所述第一粘膠層內(nèi)。因此，所述藥物進入所述第二粘膠層的轉(zhuǎn)移速率和量降低。由于所述第二粘膠層的所述藥物的溶解度低，所以在該粘膠層內(nèi)包含較少的藥物。因此，如果將所述第二粘膠層提供于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層之間，則所述透皮遞送系統(tǒng)中藥物的轉(zhuǎn)移速率由于所述第二粘膠層而降低，并因此減緩了所述藥物的透皮滲透。因此，甚至在施用所述透皮遞送系統(tǒng)后的中期和后期仍可使藥物透皮遞送維持恒定。在本公開的示例性的實施方案中，所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層內(nèi)使用的粘膠的所述藥物的溶解度可為所述第二粘膠層的所述藥物的溶解度的I. 1-50倍，特別是I. 5-30倍，更特別是I. 5-10倍。由于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層的所述藥物的溶解度高，所以防止了結(jié)晶并且可將所述藥物穩(wěn)定地包含于所述層內(nèi)。如果所述溶解度低于I. I倍，則難以防止所述藥物內(nèi)流入所述第二粘膠層并且難以達到期望的所述藥物的持久轉(zhuǎn)移。并且，如果所述溶解度超過50倍，則所述藥物可能不會從所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層釋放。結(jié)果整個皮膚滲透速率降低。在一個實施方案中，作為所述速率控制層的所述第二粘膠層的數(shù)量可為一層或多層，特別是一層至三層。如果使用多于一層，則可更精細地控制藥物遞送速率。各速率控制層可包含相同的或不同的粘膠?？墒褂镁哂邢嗤蛳嗨频乃鏊幬锏娜芙舛群拖嗤蛳嗨频臉O性的粘膠?？筛鶕?jù)所述第一粘膠層和/或所述第三粘膠層的粘膠、所涉及的藥物及其特性選 擇所述速率控制層的粘膠。作為非限制性實例，可使用選自丙烯酸酯粘膠、橡膠粘膠和硅酮粘膠的一種或多種。盡管不應(yīng)認為具有限制性，當所述藥物具有氨基、酰胺或羧基時可使用硅酮粘膠或橡膠粘膠。用作所述速率控制層的粘膠的硅酮粘膠可為包含在硅上具有甲基取代的單體、在硅上具有苯基取代的單體或它們的混合物的粘膠。實例包括Bio-PSA 7-4101、Bio-PSA7-4102、Bio-PSA 7-4201、Bio-PSA 7-4202、Bio-PSA7_4301、Bio-PSA 7-4302、Bio-PSA7-4501、Bio-PSA 7-4601 (Dow Corning)等。而且，所述丙烯酸酯粘膠的實例可包括DT87-2196、DT87-2510、DT87-2677、DT87-2852、DT87-4098、DT87-9301、DT87-202A、DT87-208A、DT87-235A(Henkel, Germany)等。
而且，所述橡膠粘膠的實例可包括DT87-608A、DT87_611A等。另外，可使用分子量為約500000-1500000道爾頓的高分子量聚異丁烯(PIB)和分子量為約100-10000道爾頓的低分子量PIB的混合物。另外，可提供一層或多層可不與所述第二粘膠層接觸的另外的速率控制粘膠層。舉例而言，可將其提供于所述第三粘膠層之外。所述第二粘膠層的厚度可為5-200 μ m，特別是5-100 μ m。如果所述厚度低于5 μ m，則由于所述粘膠層的低厚度而難以均勻地控制其厚度。并且，如果所述粘膠層的厚度超過100 μ m，則在除去所述透皮遞送系統(tǒng)后所述粘膠可保留在皮膚上(冷流動)，或者所述粘膠基質(zhì)層內(nèi)可出現(xiàn)分離(粘膠無效)。另外，所述藥物滲透速率可能被過度降低。所述第二粘膠層可占本公開的透皮遞送系統(tǒng)的總重的l_70wt%，特別是l-60wt% 。 在本公開的實施方案中，舉例而言，可將所述第一粘膠層/所述第二粘膠層/所述第三粘膠層構(gòu)造成橡膠粘膠/丙烯酸酯粘膠/橡膠粘膠(下文中稱作R/A/R)。但是并不建議這樣，因為當在不含藥物的所述第二粘膠層內(nèi)使用具有最大溶解度的丙烯酸酯粘膠時，不能充分控制所述藥物從所述第一粘膠層向所述第二粘膠層的內(nèi)流。在另一個示例性的實施方案中，可將所述第一粘膠層/所述第二粘膠層/所述第三粘膠層構(gòu)造成硅酮粘膠/丙烯酸酯粘膠/硅酮粘膠(下文中稱作S/A/S)。由于將具有大溶解度的丙烯酸酯粘膠提供于所述中間層內(nèi)，這可能也不足以實現(xiàn)所述藥物的持久遞送。另外，在所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)使用所述硅酮粘膠可能是不適當?shù)?，因為需要很長的時間來獲得藥物作用。為了實現(xiàn)所述藥物的持久遞送，可在第二粘膠層內(nèi)使用具有低的所述藥物的溶解度的粘膠，例如橡膠粘膠(例如聚異丁烯)或硅酮粘膠。舉例而言，可將所述第一粘膠層/所述第二粘膠層/所述第三粘膠層構(gòu)造成丙烯酸酯粘膠/橡膠粘膠(例如聚異丁烯)/丙烯酸酯粘膠(下文中稱作A/R/A)。由于在作為所述第一粘膠層的丙烯酸酯粘膠層(其具有較大的所述藥物的溶解度)內(nèi)的藥物被非常緩慢地轉(zhuǎn)移到具有較低的所述藥物的溶解度的橡膠粘膠層，所以能夠以持久的方式遞送所述藥物。另外，可采用丙烯酸酯粘膠(A)或丙烯酸酯-橡膠混合物(或共聚物)粘膠(A+R)/硅酮粘膠(S)/丙烯酸酯粘膠或丙烯酸酯-橡膠混合物(或共聚物)粘膠(下文中稱作A或A+R/S/A或A+R)式的構(gòu)造。在該情況下，通過相鄰的共聚物粘膠和硅酮粘膠的所述藥物的溶解度的差異可充分控制所述藥物從所述第一粘膠層向中間的第二粘膠層的轉(zhuǎn)移。另外，如果將所述硅酮粘膠包含于所述中間層，則可比將所述硅酮粘膠層提供于所述第三粘膠層之外時更容易地實現(xiàn)所述藥物在早期的較快的皮膚滲透速率以及在中期和晚期的持久的皮膚滲透速率。根據(jù)本公開，提供了這樣的透皮遞送系統(tǒng)，其中在與皮膚直接接觸的粘膠層內(nèi)提供有能夠?qū)⑵つw刺激最小化的粘膠以將皮膚刺激最小化。下文將描述制備根據(jù)本公開的實施方案的透皮遞送系統(tǒng)的方法。具體而言，所述方法可包括在背襯層膜的一面形成包含藥物的第一粘膠層；形成控制所述藥物的遞送速率的不含藥物的第二粘膠層以與所述第一粘膠層接觸；和形成包含所述藥物的第三粘膠層以與所述第二粘膠層接觸?？蓪⑺龅谝徽衬z層涂布光或藥物組分不可滲透的由無紡布、聚酯膜或聚氨酯膜制成的背襯層上。接著，在干燥(例如通過于50-120°C熱風(fēng)干燥)后，可在其上形成速率控制粘膠層?？赏ㄟ^將不含藥物的第二粘膠涂布在防粘膜(release film)上并接著進行干燥(例如通過于50-120°C熱風(fēng)干燥)來形成所述速率控制粘膠層。當在所述第一粘膠層上形成所述第二粘膠層后，除去附著于所述第二粘膠層的防粘膜。接著，在所述第二粘膠層上形成預(yù)先制備的第三粘膠層?？赏ㄟ^將包含藥物的第三粘膠涂布在防粘襯墊(release liner)上并接著進行干燥(例如通過于50-120°C熱風(fēng)干燥)形成所述第三粘膠層。在本公開的實施方案中，藥理學(xué)活性藥物可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、消炎鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、循環(huán)系統(tǒng)藥物、支氣管藥物、戒煙輔助藥物、生發(fā)藥、美白藥劑、抗癡呆藥、解痙藥、抗心絞痛藥、泌尿系統(tǒng)藥物等。所述藥物可占所述透皮遞送系統(tǒng)的總重的l-50wt%，特別是5-40wt%?？赏ㄟ^將所述藥物加入所述粘膠中并接著涂布所述粘膠將所述藥物包含于所述粘膠層內(nèi)。作為非限制性實例，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可為抗抑郁藥、治療由阿爾茨海默病或帕金森病引起的癡呆的抗癡呆藥、用于治療注意力缺陷多動癥(ADHD)、癲癇等的藥物。作為非限制性實例，所述抗抑郁藥可為司來吉蘭，所述抗癡呆藥可為多奈哌齊、利斯的明、羅替高汀、羅匹尼羅等，所述ADHD藥物可為哌甲酯，并且所述癲癇藥物可為托吡酯、雙丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦、舒馬普坦等。作為非限制性實例，所述抗心絞痛藥物可為硝酸甘油，所述鎮(zhèn)痛藥可為芬太尼、丁丙諾啡、利多卡因或辣椒堿，所述支氣管藥物可為妥洛特羅或克侖特羅，所述生發(fā)藥可為非那雄胺或度他雄胺，所述戒煙輔助藥物可為煙堿或其衍生物，所述美白藥劑可為氫醌、阿達帕林、α_硫辛酸等。盡管不應(yīng)認為具有限制性，本公開的實施方案中使用的藥物可為具有小分子量(例如500g/mol或更小)的藥物，或具有相對高的起始皮膚滲透速率的藥物。而且，在本公開的實施方案中，可使用在丙烯酸酯粘膠內(nèi)比在硅酮粘膠內(nèi)具有更高溶解度的藥物(大多數(shù)上述藥物如此)。 另外，在本公開的實施方案中，所述藥物選自在所述早期具有相對高的皮膚滲透速率的藥物。特別是可選擇在所述早期表現(xiàn)出相對高的皮膚滲透速率但是隨著透皮基質(zhì)中藥物濃度的降低所述快皮膚滲透速率在所述中期和后期降低的藥物。所述藥理學(xué)活性藥物的非限制性實例包括煙堿、硝酸甘油、妥洛特羅、克侖特羅、芬太尼、丁丙諾啡、辣椒堿、多奈哌齊、羅替高汀、司來吉蘭、非那雄胺、度他雄胺、哌甲酯、利斯的明等。所述藥物還可為鹽形式或堿形式。就皮膚滲透而言堿形式可能是有利的，但是本公開并不特別限于此。在本公開的實施方案中，所述藥物可為具有例如氨基或酰胺基的含氮藥物。所述藥物可能對空氣中的氧或水分、光、熱等不穩(wěn)定。因此，根據(jù)本公開的透皮遞送系統(tǒng)可任選包含單獨存在或以組合形式存在的防腐劑、抗氧化劑、抗褐變劑、填充劑等。這些材料可為天然的或合成的。 作為非限制性實例，可將公知的抗氧化劑或其衍生物用作合成的抗氧化劑。例如可單獨使用或組合使用丁羥甲苯、丁羥茴醚、抗壞血酸、α-硫辛酸、肉桂酸、沒食子酸、沒食 子酸丙酯、甘油、丙二醇、氫醌、檸檬酸、類黑精、亞硫酸鹽例如亞硫酸酐、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉、亞氯酸鹽例如次氯酸鈉、I-山梨酸、I-山梨酸鈉等。作為非限制性實例，可將選自α -生育酚及其衍生物、維生素C、植物提取物、兒茶素、多酚、黃酮類化合物等的一種或多種用作天然抗氧化劑。作為非限制性實例，所述防腐劑可為選自以下的一種或多種脫氫醋酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、丙酸鈉和丙酸鈣。在本公開的示例性實施方案中，盡管不應(yīng)認為具有限制性，當以游離堿形式使用含氮藥物例如利斯的明、司來吉蘭、多奈哌齊、煙堿等時，可向其中加入防腐劑、抗氧化劑、抗褐變劑和填充劑中的一種或多種。根據(jù)本公開的實施方案的透皮遞送系統(tǒng)可在所述第一粘膠層和/所述第三粘膠層內(nèi)包含O. 01-20wt%的皮膚滲透促進劑。所述皮膚滲透促進劑可選自但不限于各種已知的材料。作為非限制性實例，可使用天然的和合成的脂肪、油和蠟、脂肪酸、脂肪酸酯、多羥基脂肪酸酯、多羥基脂肪酸、脂肪醇、脂肪醇乙氧基化物、精油、植物油及其衍生物、固醇和固醇衍生物、聚烯烴、乳化劑(emulsion)、皮膚緩和劑(emollient)、濕潤劑、化妝品可接受的局部施用的成分等。特別是可使用甘油、丙二醇或丙二醇的單酯或二酯。另外，在本公開的實施方案中，可使用所述透皮遞送系統(tǒng)進行透皮給藥。例如，可將所述透皮遞送系統(tǒng)貼在人類或動物的皮膚上來進行透皮遞送。
實施例現(xiàn)討論實施例和實驗。以下實施例和實驗僅用于舉例說明并且不應(yīng)認為對本公開的范圍具有限制性。[實施例I]為了制備第一粘膠層和第三粘膠層，將丙烯酸酯粘膠DT87-502A(Henkel)與利斯的明混合，并接著向其中加入丙二醇單月桂酸酯(PGML)并充分混合。將所得組合物分成相等的量并用Lab涂布器和干燥器(Mathis, Switzerland)分別涂布于背襯層(Scotchpak 1109聚酯膜,3M)和襯墊(Scotchpak 9744,1022,防粘襯墊1361，9743，3M)上并于75°C熱風(fēng)干燥以制備第一粘膠層和第三粘膠層。將娃酮粘膠PSA 7-4501 (Dow Corning)涂布于氟聚合物涂布的防粘襯墊(Scotchpak 9748, 3M)上并于75°C熱風(fēng)干燥以制備速率控制粘膠層。將速率控制粘膠層作為中間粘膠層覆到第一粘膠層上之后，將第三粘膠層覆于其上。由此制備的貼劑具有表I所述的組成。其大小為1.6X 1.6cm2。表I[表 I][表]
成分含量(wt % )
丙烯酸酯粘膠DT87-502 67%
利斯的明16%
PGML2%
硅酮粘膠PSA 7-450115%[比較例I]制備不含速率控制粘膠層的透皮貼劑。將丙烯酸酯粘膠DT87-502A(Henkel，Germany)與利斯的明混合，并接著向其中加入PGML并充分混合。將所得混合物分成相等的量并用Lab涂布器和干燥器(Mathis，Switzerland)分別涂布于背襯層(Scotchpak 1109 聚酯膜,3M)和襯墊(Scotchpak 9744,1022，防粘襯墊1361，9743，3M)上并于75°C熱風(fēng)干燥以制備第一粘膠層和第三粘膠層。如此制備的貼劑具有表2所述的組成。其大小為2. Ox 2. 0cm2。表2[表2][表]
成分含量Ut % )
丙烯酸酯粘膠DT87-502 82%
利斯的明16%
PGML2%實施例I和比較例I中制備的貼劑包含濃度為18. lmg/10cm2的藥物。[在動物中的藥物代謝動力學(xué)試驗]在制備后至少2周測試在實施例I和比較例I中制備的貼劑。在約一周的適應(yīng)期后使用從SLC(日本)購買且體重約230g的6-周齡無毛大鼠作為試驗動物。分別將實施例I、比較例I以及商購貼劑Exelon 貼到6只大鼠上。測量兩次血藥濃度，如表3所示。在24小時內(nèi)從每一只大鼠取血6次并根據(jù)文獻(Journal of Chromatography B,784(2003)301-304)中報告的方法進行分析。結(jié)果見表4和表5。血藥濃度顯示于圖2和圖3。表3[表3][表]
權(quán)利要求
1.透皮遞送系統(tǒng)，其包含 包含藥物的第一粘膠層； 提供于所述第一粘膠層之下以與所述第一粘膠層接觸并控制所述藥物的遞送速率的不含藥物的第二粘膠層；和 提供于所述第二粘膠層之下以與所述第二粘膠層接觸并包含藥物的第三粘膠層。
2.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中與所述第一粘膠層和所述第三粘膠層內(nèi)使用的粘膠相比，所述第二粘膠層內(nèi)使用的粘膠具有更低的 所述藥物的溶解度。
3.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層和所述第三粘膠層中的一層或多層的所述藥物的溶解度是所述第二粘膠層的所述藥物的溶解度的I. 1-50倍。
4.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層的粘膠與所述第三粘膠層的粘膠相同或不同。
5.權(quán)利要求4的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層的粘膠與所述第三粘膠層的粘膠相同。
6.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層或所述第三粘膠層的粘膠是選自丙烯酸酯粘膠、橡膠粘膠、硅酮粘膠和丙烯酸酯-橡膠共聚物粘膠的一種或多種。
7.權(quán)利要求6的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層或所述第三粘膠層的粘膠是丙烯酸酯粘膠或丙烯酸酯-橡膠共聚物粘膠。
8.權(quán)利要求7的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述丙烯酸酯-橡膠共聚物粘膠包含重量比為95 5-10 90的丙烯酸酯單體和橡膠單體。
9.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第二粘膠層的粘膠是選自丙烯酸酯粘膠、橡膠粘膠和硅酮粘膠的一種或多種。
10.權(quán)利要求9的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第二粘膠層的粘膠是橡膠粘膠或硅酮粘膠。
11.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層/所述第二粘膠層/所述第三粘膠層是丙烯酸酯粘膠/橡膠粘膠/丙烯酸酯粘膠或丙烯酸酯粘膠，或者丙烯酸酯-橡膠混合物或共聚物粘膠/硅酮粘膠/丙烯酸酯粘膠或丙烯酸酯-橡膠混合物或共聚物粘膠。
12.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層和所述第三粘膠層中的一層或多層還包含含有所述藥物的微孔二氧化硅。
13.權(quán)利要求12的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述微孔二氧化硅以O(shè).001-15wt%的量包含于所述第一粘膠層和所述第三粘膠層中的一層或多層內(nèi)。
14.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述藥物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、消炎鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、循環(huán)系統(tǒng)藥物、支氣管藥物、戒煙輔助藥物、生發(fā)藥、美白藥劑、抗癡呆藥、解痙藥、抗心絞痛藥或泌尿系統(tǒng)藥物，并且所包含的所述藥物的量為包含于所述透皮遞送系統(tǒng)中的組合物的總重的I-50wt %。
15.權(quán)利要求14的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述藥物是選自煙堿、硝酸甘油、妥洛特羅、克侖特羅、芬太尼、丁丙諾啡、辣椒堿、多奈哌齊、羅替高汀、司來吉蘭、非那雄胺、度他雄胺、哌甲酯以及利斯的明的一種或多種。
16.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第一粘膠層和所述第三粘膠層中的一層或多層包含O. 01-20wt%的皮膚滲透促進劑。
17.權(quán)利要求I的透皮遞送系統(tǒng)，其中所述第二粘膠層占所述透皮遞送系統(tǒng)的l-70wt% ο
18.透皮遞送系統(tǒng)，其為包含以下各層的多層貼劑 藥物不可滲透的背襯層(10)； 與所述背襯層(10)接觸并且包含藥物的第一粘膠層(20)，所述藥物的量足以提供治療有效量； 與所述第一粘膠層(20)接觸并控制所述藥物的滲透速率的不含藥物的第二粘膠層(30)； 與所述第二粘膠層(30)接觸并且還與皮膚接觸并且包含藥物的第三粘膠層(40)，所述藥物的量足以提供治療有效量；以及 與所述第三粘膠層(40)接觸并且在施用前可被除去的可去除的防粘層(50)。
19.透皮遞送的方法，其包括施用權(quán)利要求1-18中任一項的透皮遞送系統(tǒng)。
20.制備透皮遞送系統(tǒng)的方法，其包括 在背襯層膜的一面形成包含藥物的第一粘膠層； 形成控制所述藥物的遞送速率的不含藥物的第二粘膠層以與所述第一粘膠層接觸；和 形成包含所述藥物的第三粘膠層以與所述第二粘膠層接觸。
全文摘要
本申請公開了具有多粘膠層的透皮遞送系統(tǒng)，其具有作為控制藥物遞送速率的中間層的不含藥物的粘膠層。所述透皮遞送系統(tǒng)在施用于皮膚后的早期提高透皮遞送速率并且在中期和后期提供對藥物遞送速率的持久控制。因此，能夠以持久的方式控制對治療有效的藥物遞送速率。
文檔編號A61P17/00GK102630160SQ201080049146
公開日2012年8月8日 申請日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月16日
發(fā)明者李憲韓 申請人:株式會社三養(yǎng)社