專利名稱：抑制粘蛋白分泌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物在抑制個(gè)體中的粘液分泌中的用途。具體而言，本發(fā)明涉及愈創(chuàng)甘油醚的抑制粘液分泌的用途。
背景技術(shù)：
愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)，其化學(xué)名稱為3-(2-甲氧基苯氧基)_1，2-丙二醇，是一種祛痰劑。祛痰劑是一種幫助從肺、支氣管和氣管中將粘液和其他物質(zhì)帶出的藥物。愈創(chuàng)甘油醚被認(rèn)為通過(guò)使粘液稀釋、使痰和支氣管分泌物變稀和通過(guò)潤(rùn)滑受刺激的呼吸道來(lái)發(fā)揮作用。通過(guò)稀釋粘液，愈創(chuàng)甘油醚降低了粘液分泌物的粘性，其結(jié)果提高了從氣管和支氣管除去積聚的分泌物的咳嗽反射和纖毛作用的效率。個(gè)體所感受到的效果是干咳變得有痰并且頻度降低。在現(xiàn)有技術(shù)中公開有抑制粘蛋白的方法。但是，這些方法針對(duì)的是慢性疾病如哮喘等的治療。W02004/043392公開了一種使用具有至少兩個(gè)芳香族環(huán)的限定分子式的化合物來(lái)調(diào)整粘蛋白合成的方法，和所述化合物在控制與如慢性阻塞性肺病(COPD)(包括慢性支氣管炎)和炎性肺病、哮喘、囊性纖維化和急性或慢性呼吸道傳染病等疾病相關(guān)的粘蛋白過(guò)度產(chǎn)生中的治療應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)人已經(jīng)開發(fā)出一種抑制個(gè)體中的粘液分泌的方法，該方法包括施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物。根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種抑制個(gè)體中的粘液分泌的方法，該方法包括施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物。該組合物可以含有約600mg 1200mg的愈創(chuàng)甘油醚。愈創(chuàng)甘油醚可以以如片劑、粉末、膠囊、液體或液體凝膠(Iiquigel)等許多適當(dāng)形式施用。愈創(chuàng)甘油醚可以口服。粘蛋白會(huì)在個(gè)體的上呼吸道產(chǎn)生。組合物可以含有選自包括但不限于鎮(zhèn)咳劑(如氫溴酸右美沙芬)、減充血?jiǎng)?鹽酸苯腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿或麻黃堿)、抗組胺劑(如馬來(lái)酸氯苯吡胺、馬來(lái)酸溴苯吡胺、酒石酸苯茚胺、馬來(lái)酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸苯托沙敏、鹽酸苯海拉明、異丙嗪和富馬酸氯馬斯汀、非索非那定)的組中的一種或多種其他活性劑或者其組合。組合物可以具有立即釋放部分和持續(xù)釋放部分，以便在治療上實(shí)現(xiàn)為時(shí)約12小時(shí)的對(duì)粘液分泌的抑制。愈創(chuàng)甘油醚的每日劑量可以是MOOmg。根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了一種使用有效量的包含如本發(fā)明的第一個(gè)方面中所述的愈創(chuàng)甘油醚的組合物治療患有疾病或病癥的個(gè)體的方法，所述疾病或病癥的特征在于粘蛋白分泌增多。
特征在于粘蛋白分泌增多的疾病或病癥可以選自氣道的炎性病癥。


下面將參照附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。圖1對(duì)治療方案進(jìn)行了說(shuō)明。圖2是顯示愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于MUC5AC粘蛋白分泌的效果的圖30分鐘。圖3a和北是顯示愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于MUC5AC粘蛋白分泌的效果的圖6小時(shí)。圖如和4b是顯示愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于MUC5AC粘蛋白分泌的效果的圖24小時(shí)。圖fe和恥是顯示愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于MUC5AC粘蛋白分泌的效果的圖48小時(shí)。圖6是顯示愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于粘液纖毛清除的效果的圖。圖7a和7b是顯示代謝作用的圖。圖8a、8b和8c是顯示粘液流變學(xué)的圖。圖9a和9b是顯示粘性和彈性相對(duì)于時(shí)間和劑量的矢量和的圖。
具體實(shí)施例方式材料和方法細(xì)胞生長(zhǎng)在表面積為Icm2 或 4. 2cm2 的 Millipore Transwells 上的 EpiAirway 培養(yǎng) (正常人支氣管上皮)細(xì)胞。所述細(xì)胞購(gòu)自MatTek，并于使用前在氣-液界面培養(yǎng)2周(粘液合成和分泌)或3周(粘液纖毛輸送和粘液流變)。愈創(chuàng)甘油醚(GGE)處理對(duì)于粘液纖毛清除，在進(jìn)行各實(shí)驗(yàn)的早上制備在培養(yǎng)基中的ang/mL的愈創(chuàng)甘油醚儲(chǔ)備溶液，并使之保持較冷，然后稀釋至較暖的介質(zhì)中，達(dá)到0. 2μ g/mL、2y g/mL、20y g/ mL或200 μ g/mL的目標(biāo)濃度。各培養(yǎng)物的基底外側(cè)隔室中的培養(yǎng)基被含有GGE的介質(zhì)置換，并且使培養(yǎng)物返回至37°C、5% CO2的培育箱中保持所指定的時(shí)間。對(duì)于獨(dú)立的培養(yǎng)物重復(fù)進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)所使用的濃度為0. 2μ g/mL 20mg/mL，由此明確對(duì)于人所使用的臨床劑量的邊界。粘蛋白分泌的測(cè)量通過(guò)在處理細(xì)胞之前立即溶解在PBS (磷酸鹽緩沖鹽水)中來(lái)制備愈創(chuàng)甘油醚溶液。使用45M1抗體(Labvision，F(xiàn)remont, CA)通過(guò)ELISA來(lái)對(duì)MUC5AC粘蛋白進(jìn)行定量。 使用200 μ L PBS從頂部表面洗滌在氣/液界面上生長(zhǎng)的匯合的Icm2NHBE細(xì)胞，并使用添加至底部隔室的新制的完全生長(zhǎng)的培養(yǎng)基進(jìn)行培育。將培養(yǎng)物培育M小時(shí)以通過(guò)向培養(yǎng)物的頂部表面添加IOOyL PBS來(lái)收集頂部流體(預(yù)處理樣品或PT)。添加PBS是為稀釋表面上的高粘的薄粘液層。由于插入物的尺寸很小，因此在不添加PBS的情況下收集足以用于藥理學(xué)和流變學(xué)的量的粘液不可行。在收集100 μ L稀釋的粘液樣品(PT)后，將培養(yǎng)物分為 3組(6小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí))，每組16個(gè)插入物，并使用不同濃度的愈創(chuàng)甘油醚(0 μ g/ mL、0. 2 μ g/mL、2 μ g/mL、20 μ g/mL)處理每一時(shí)間組，每劑量使用4個(gè)插入物。由此，為此研究使用總共48個(gè)插入物G個(gè)插入物/劑量X4劑量/時(shí)間點(diǎn)X3個(gè)時(shí)間點(diǎn))。在藥物處理之后的30分鐘從所有培養(yǎng)物中收集頂部流體，以觀察愈創(chuàng)甘油醚是否影響粘蛋白的“分泌”。頂部粘液樣品以兩步收集——首先向頂部表面添加IOOyL PBS(第1次洗滌)，然后添加100 μ L含有5mM 二硫蘇糖醇(DTT)的PBS (第2次洗滌)。分析來(lái)自每次洗滌的樣品中的MUC5AC含量，并將兩個(gè)值(第1次洗滌和第2次洗滌)之和表達(dá)為培養(yǎng)物的“釋放的 MUC5AC”。在三個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)(即，6小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí))，洗滌培養(yǎng)物以如上所述收集頂部流體(“釋放的粘蛋白”)，并使用裂解緩沖劑(PBS, pH7.2,lmM Triton X_100，2mM EDTA, ImM PSMF和5mM DTT)( “細(xì)胞粘蛋白”)進(jìn)行裂解。用各樣品中的粘蛋白的量(分泌的、釋放的或細(xì)胞裂解物)除以由同一個(gè)孔中收集的PT樣品中的粘蛋白的量，以獲得“分泌指數(shù)”，從而補(bǔ)償培養(yǎng)物中的變化。處理方案描繪在圖1中。粘液纖毛清除的測(cè)量使培養(yǎng)物(4. 2cm2)與基底外側(cè)的愈創(chuàng)甘油醚接觸1小時(shí)或6小時(shí)。從溫育箱中取出培養(yǎng)物并將其放置在數(shù)字成像顯微鏡系統(tǒng)的鏡臺(tái)上。使用25X物鏡收集10秒的視頻數(shù)據(jù)。使用在視頻圖像上的透明模板覆蓋物和秒表對(duì)視頻圖像分析內(nèi)源性細(xì)胞碎片的移動(dòng)速率，以測(cè)量每個(gè)培養(yǎng)物上的至少5個(gè)顆粒，每種條件下總共進(jìn)行30 45次測(cè)量。粘液的收集在進(jìn)行對(duì)清除的分析之后，由培養(yǎng)物的頂部表面獲得粘液而不稀釋?；盍θ缓笫褂肞BS洗滌培養(yǎng)物的頂部表面，并使用水溶性四唑鹽(WST)分析 (Boehringer)來(lái)測(cè)量作為活力指標(biāo)的代謝活性。流變測(cè)量利用平行板幾何學(xué)，使用AR1000受控應(yīng)力流變儀(TA Instruments,New Castle, DE)測(cè)量頂部粘液分泌物(20 μ L)的流變性質(zhì)。由對(duì)震蕩應(yīng)力的應(yīng)變響應(yīng)確定動(dòng)態(tài)線性粘彈性行為，并將其記作儲(chǔ)能或彈性模量(G’)，和損耗或粘性(G”)模量，其為頻率ω的函數(shù)，例如粘度n' =G" /ω。流變數(shù)據(jù)也可以使用矢量符號(hào)表示，所述矢量符號(hào)例如作為粘性與彈性之比的正切、和作為粘性和彈性機(jī)械阻抗的矢量和的G*(機(jī)械阻抗)。當(dāng)使用處于線性范圍內(nèi)的應(yīng)力來(lái)評(píng)價(jià)材料時(shí)，材料性質(zhì)不依賴于應(yīng)力。為進(jìn)行0. lrad/s 1000rad/s的頻率掃描，使用在0. 5Pa保持2分鐘時(shí)的蠕變?cè)囼?yàn)評(píng)價(jià)了粘彈性。應(yīng)變響應(yīng)被擬合于不連續(xù)的弛豫譜，轉(zhuǎn)化為推遲譜，然后使用由PI開發(fā)的方法轉(zhuǎn)化為儲(chǔ)能和損耗模量(其為頻率的函數(shù))。評(píng)價(jià)了在lrad/s和lOOrad/s時(shí)的線性粘彈性，并且使用了震蕩應(yīng)力掃描和穩(wěn)定的剪切流實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估非線性范圍內(nèi)的行為。通過(guò)觀察G’和G”相交處的應(yīng)力，分析了震蕩掃描數(shù)據(jù)。該點(diǎn)表明，材料顯示了比彈回行為 (recoil behavior)更加粘性的行為(不可逆的變形和流動(dòng))。所有流變測(cè)量都由不知道處理組情況的技術(shù)人員來(lái)進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)對(duì)于粘蛋白分泌，通過(guò)比較使用針對(duì)不成對(duì)樣品的學(xué)生t測(cè)試的平均值來(lái)評(píng)估對(duì)照組與愈創(chuàng)甘油醚處理組之間的差異，并且認(rèn)為ρ < 0. 05具有顯著性。除非另外指出，否則圖中的所有值表示4個(gè)培養(yǎng)物的平均值士SEM(*p < 0. 05，< 0. 01)。對(duì)于粘液纖毛清除，通過(guò)比較使用ANOVA的平均值來(lái)評(píng)估對(duì)照組和愈創(chuàng)甘油醚處理組之間的差異，并利用Bonferroni事后檢定來(lái)評(píng)估與在處理后的同時(shí)測(cè)試的對(duì)照組的差異。小于0. 05的ρ值被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)顯著性。對(duì)于流變實(shí)驗(yàn)，使用StatView 5統(tǒng)計(jì)包來(lái)分析數(shù)據(jù)。目視確定原料是否關(guān)于平均值正態(tài)分布。ANOVA用于比較用不同濃度的愈創(chuàng)甘油醚的處理痰的結(jié)果。進(jìn)行Fisher 受保護(hù)最小顯著差異測(cè)試，以確定多種比較的顯著性。除非另外指出，否則數(shù)據(jù)以組平均值士 1標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。按照慣例，P < 0. 05被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)顯著性。結(jié)果在圖2中，使用指定濃度的愈創(chuàng)甘油醚處理EpiAirway培養(yǎng)物30分鐘。將分泌的 MUC5AC與處理前的值進(jìn)行比較。在30分鐘的處理期間，對(duì)照組與愈創(chuàng)甘油醚組之間不存在顯著差異(ρ < 0. 05)。在圖3a中，白色方框表示與細(xì)胞有關(guān)的粘蛋白的量，而黑色方框表示在給定治療時(shí)段中所釋放的粘蛋白的量。因此，白色方框和黑色方框的加和表示在給定時(shí)段內(nèi)產(chǎn)生的粘蛋白的總量。比較對(duì)照組(無(wú)愈創(chuàng)甘油醚)與愈創(chuàng)甘油醚組之間的MUC5AC的總量的統(tǒng)計(jì)差異。使用愈創(chuàng)甘油醚處理NHBE細(xì)胞6小時(shí)未影響所釋放的粘蛋白的量(圖北)。然而，在為時(shí)6小時(shí)的處理時(shí)段內(nèi)產(chǎn)生的粘蛋白的總量受到愈創(chuàng)甘油醚Qy g/ml和20 μ g/ ml)存在的顯著(ρ < 0. 01)抑制。使用2 μ g/mL或20 μ g/mL的愈創(chuàng)甘油醚的M小時(shí)處理顯著地抑制了粘蛋白釋放 (圖4b)和粘蛋白產(chǎn)生(圖如)。使用愈創(chuàng)甘油醚O μ g/mL和20 μ g/mL)處理48小時(shí)顯著地(ρ < 0. 01)抑制了粘蛋白的產(chǎn)生(圖fe)。然而，在此時(shí)段內(nèi)所釋放的粘蛋白的量似乎并未受到顯著影響。愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于粘液纖毛清除的作用如圖6所示，愈創(chuàng)甘油醚似乎提高了處理1小時(shí)的培養(yǎng)物的表面上的細(xì)胞碎片的遷移性，但是關(guān)于劑量響應(yīng)存在極少的證據(jù)，事實(shí)上，只有2 μ g/mg的作用具有統(tǒng)計(jì)顯著性。不過(guò)，在6小時(shí)這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，存在劑量響應(yīng)的強(qiáng)烈傾向，并且所測(cè)試的所有三種濃度的表面材料的移動(dòng)明顯比對(duì)照組迅速，如圖6所示。使用所指定的濃度的愈創(chuàng)甘油醚處理EpiAirway培養(yǎng)物1小時(shí)或6小時(shí)。通過(guò)表面上的內(nèi)源性碎片的移動(dòng)速率評(píng)估粘液纖毛清除性。***表示在同一時(shí)間顯著地不同于對(duì)照的培養(yǎng)物，P < 0. 005。活力如WST分析所表明，關(guān)于細(xì)胞的活力不存在不利作用。事實(shí)上，在用愈創(chuàng)甘油醚處理的細(xì)胞中似乎存在代謝活性提高的傾向，但是這并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。來(lái)自三個(gè)同樣的實(shí)驗(yàn)之一的數(shù)據(jù)顯示如下。如圖7a和7b所示，使用指定濃度的愈創(chuàng)甘油醚處理EpiAirway培養(yǎng)物1小時(shí)或 6小時(shí)。使用分開添加至培養(yǎng)物的頂部或底部表面的WST分析評(píng)估代謝活性。流變性分析來(lái)自5組實(shí)驗(yàn)的總計(jì)96個(gè)試樣。在常溫接收來(lái)自首批四個(gè)實(shí)驗(yàn)的粘液，這些樣品的流變性的分析顯示極端的非均質(zhì)性，并且所獲得的流變掃描曲線與降解相一致。圖7 和8中顯示的結(jié)果因此源于接收自第五批的22個(gè)試樣。所有試樣都是非牛頓粘彈性凝膠。結(jié)果證明了當(dāng)以大致lrad/s的纖毛頻率測(cè)量時(shí)存在試樣在1小時(shí)(ρ < 0. 05)、特別是6小時(shí)時(shí)粘性、彈性和復(fù)數(shù)模量(G*)的顯著的愈創(chuàng)甘油醚劑量依賴性降低，但是在對(duì)應(yīng)于咳嗽的100rad/s時(shí)則不顯著。粘液流變性。圖3a :G”粘性，圖8b :G，彈性，圖8c G*機(jī)械阻抗(粘性和彈性的矢量和)。顯示的數(shù)據(jù)是來(lái)自結(jié)合1小時(shí)和6小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。G* 由時(shí)間和劑量分離的在lrad/s (圖9a)和100rad/sec (圖9b)時(shí)的粘性和彈性的矢量和。在所有三個(gè)處理時(shí)間段(6小時(shí)，24小時(shí)和48小時(shí))中，2 μ g/mL和20 μ g/mL的愈創(chuàng)甘油醚抑制了由氣/液界面上生長(zhǎng)的NHBE細(xì)胞產(chǎn)生粘蛋白。類似地，使用2 μ g/mL和 20 μ g/mL愈創(chuàng)甘油醚處理M小時(shí)顯示了粘蛋白釋放的顯著(？<0.0幻降低。為了解愈創(chuàng)甘油醚對(duì)于粘液纖毛清除的作用，測(cè)量了粘液纖毛輸送速率。這些實(shí)驗(yàn)的目的在于研究通過(guò)將分化的原生人類氣管-支氣管上皮細(xì)胞暴露于愈創(chuàng)甘油醚而誘發(fā)的粘液纖毛清除的潛在變化。最初的計(jì)劃是使用霧化器將氣溶膠化的直徑為Iym的熒光微球沉積在培養(yǎng)物的表面上。但是，由于尚不清楚的原因，雖然可以在培養(yǎng)物上鑒定出微球，但是僅非常少的培養(yǎng)物表現(xiàn)出移動(dòng)，盡管內(nèi)源性細(xì)胞碎片明顯移動(dòng)。轉(zhuǎn)換為收集內(nèi)源性碎片的視頻。粘性(損耗模量)是流變探針或施加的應(yīng)力的能量損耗，因此是抵抗流動(dòng)的。彈性(儲(chǔ)能模量)是傳回給探針的彈回能量。復(fù)數(shù)模量G*也稱為機(jī)械阻抗。作為儲(chǔ)能模量和損耗模量的矢量和，G*測(cè)量表明對(duì)于變形的抵抗性。粘彈性是非牛頓流體(凝膠)的性質(zhì)。動(dòng)態(tài)粘彈性測(cè)量粘液對(duì)于所施加的應(yīng)力的應(yīng)變響應(yīng)。由于粘液遭遇了低應(yīng)力(纖毛搏動(dòng))和高應(yīng)力(咳嗽)條件，測(cè)量了響應(yīng)于動(dòng)態(tài)應(yīng)力而發(fā)展出的應(yīng)變。這些結(jié)果與取自作為粘液凝膠的分化細(xì)胞的分泌物相一致。雖然來(lái)自實(shí)驗(yàn)1 4的試樣的降解產(chǎn)生了表明降解的不一致的結(jié)果(若需要可提供所有原始結(jié)果)，但是最后一組實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也得到了良好的保存并且這些結(jié)果是很有力的。與粘性(損耗模量) 降低平行的復(fù)數(shù)模量的降低與纖毛輸送的增加相一致。這些試樣的流變特性表明產(chǎn)生了粘性約等于彈性的杯狀細(xì)胞，而不是彈性通常大于粘性的粘膜下腺體分泌物。這些結(jié)果與 EpiAirway培養(yǎng)物的所報(bào)道的結(jié)構(gòu)相一致。將這些結(jié)果與來(lái)自暴露于愈創(chuàng)甘油醚的人類組織外植體的結(jié)果進(jìn)行比較可提供有用信息。愈創(chuàng)甘油醚以臨床相關(guān)的濃度、以劑量依賴性方式在體外抑制了在氣/液界面上生長(zhǎng)的匯合性人類支氣管上皮細(xì)胞的粘蛋白產(chǎn)生。粘液產(chǎn)生的減少與粘液纖毛輸送增加和粘液的粘彈性降低相關(guān)。可以進(jìn)行其他修改和改善，而不偏離此處所描述的本發(fā)明的范圍。
8
權(quán)利要求
1.一種抑制個(gè)體中的粘液分泌的方法，所述方法包括施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物包含約600mg 1200mg愈創(chuàng)甘油醚。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述組合物包含約600mg愈創(chuàng)甘油醚。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述組合物包含約1200mg愈創(chuàng)甘油醚。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為片劑施用。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為粉末施用。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為膠囊施用。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為液體施用。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為液體凝膠施用。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述粘液分泌在個(gè)體的上呼吸道中產(chǎn)生。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物還包含一種或多種活性劑。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述一種或多種活性劑選自由鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)┖涂菇M胺劑組成的組。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述鎮(zhèn)咳劑包括氫溴酸右美沙芬。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述減充血?jiǎng)┻x自由鹽酸苯腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿和麻黃堿組成的組。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述抗組胺劑選自由馬來(lái)酸氯苯吡胺、馬來(lái)酸溴苯吡胺、酒石酸苯茚胺、馬來(lái)酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸苯托沙敏、鹽酸苯海拉明、 異丙嗪、富馬酸氯馬斯汀和非索非那定組成的組。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物包含立即釋放部分和持續(xù)釋放部分， 以便在治療上實(shí)現(xiàn)為時(shí)約12小時(shí)的對(duì)所述粘液分泌的抑制。
17.一種使用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物治療患有疾病或病癥的個(gè)體的方法， 所述疾病或病癥的特征在于粘蛋白分泌增多。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物包含約600mg 1200mg愈創(chuàng)甘油醚。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述組合物包含約600mg愈創(chuàng)甘油醚。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述組合物包含約1200mg愈創(chuàng)甘油醚。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為片劑施用。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為粉末施用。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為膠囊施用。
24.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為液體施用。
25.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物包括將所述組合物作為液體凝膠施用。
26.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述粘液分泌在個(gè)體的上呼吸道中產(chǎn)生。
27.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物還包含一種或多種活性劑。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述一種或多種活性劑選自由鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)┖涂菇M胺劑組成的組。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中，所述鎮(zhèn)咳劑包括氫溴酸右美沙芬。
30.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中，所述減充血?jiǎng)┻x自由鹽酸苯腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿和麻黃堿組成的組。
31.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中，所述抗組胺劑選自由馬來(lái)酸氯苯吡胺、馬來(lái)酸溴苯吡胺、酒石酸苯茚胺、馬來(lái)酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸苯托沙敏、鹽酸苯海拉明、 異丙嗪、富馬酸氯馬斯汀和非索非那定組成的組。
32.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物包含立即釋放部分和持續(xù)釋放部分， 以便在治療上實(shí)現(xiàn)為時(shí)約12小時(shí)的對(duì)所述粘液分泌的抑制。
33.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述愈創(chuàng)甘油醚的每日劑量為MOOmg。
34.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述特征在于粘蛋白分泌增多的疾病或病癥選自氣道的感染性病癥和炎性病癥。
35.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述愈創(chuàng)甘油醚的每日劑量為MOOmg。
全文摘要
一種抑制個(gè)體中的粘液分泌的方法，所述方法包括施用有效量的包含愈創(chuàng)甘油醚的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/09GK102596189SQ201080049217
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月12日
發(fā)明者B·K·魯賓, G·索羅芒, H·阿爾布雷希特, J·西格雷夫, K·C·金 申請(qǐng)人:雷克特本克斯?fàn)栍邢挢?zé)任公司