專利名稱：苯并二氮雜*溴區(qū)結構域抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種苯并二氮雜萆化合物、其制備方法、含該化合物的藥物組合物及其在治療中的應用。
背景技術：
真核生物的基因組在細胞核內是高度組織的。雙鏈DNA的長鏈纏繞組蛋白的蛋白質八聚體(最通常包含組蛋白H2A、H2B、H3和H4的兩個副本)以形成核小體。然后，通過核小體聚集和折疊而進一步壓縮該基本單元以形成高度凝聚的染色質結構。一系列不同的凝聚狀態(tài)是可能的，且該結構的緊密度在細胞周期過程中變化，在細胞分裂過程期間最為緊密。染色質結構在調控基因轉錄中起著關鍵作用，基因轉錄不能由高度凝聚的染色質有效地發(fā)生。通過對組蛋白(尤其是組蛋白H3和H4)的一系列翻譯后修飾對染色質結構進行控制，并且修飾最通常在組蛋白尾部內，所述尾部延伸超出核心核小體結構。這些修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。通過特定酶寫入和抹去這些外遺傳標記(epigenetic mark),該特定酶將標簽于組蛋白尾部內的特定殘基上，因而形成外遺傳編碼，然后通過細胞解讀以允許染色質結構的基因特異性調控并因此允許轉錄。組蛋白乙?；钔ǔＥc基因轉錄的活化相關聯(lián)，因為該修飾通過改變靜電學性質而放松了 DNA和組蛋白八聚體的相互作用。除這種物理變化之外，特定蛋白質結合在組蛋白內的乙酰化的賴氨酸殘基以讀取外遺傳編碼。在組蛋白的情況中，溴區(qū)結構域(bromodomains)是通常但非專門與乙酰化的賴氨酸殘基結合的蛋白質內小的( 110個氨 基酸)明顯不同的結構域。有一族約50種已知含有溴區(qū)結構域的蛋白質，且它們在細胞內具有一系列功能。Bet族的含溴區(qū)結構域的蛋白質包括4種含串聯(lián)溴區(qū)結構域的蛋白質(BRD2、BRD3、BRD4和BRD_t)，所述串聯(lián)溴區(qū)結構域能結合兩個緊密靠近的乙?；嚢彼釟埢瑥亩岣吡讼嗷プ饔玫奶禺愋浴蟮繠RD2和BRD3沿活躍轉錄的基因與組蛋白相結合，并可能參與促進轉錄延伸(Leroy等，Mol. Cell. 2008 30 (I) :51-60)，而BRD4似乎參與將pTEF-B復合體募集到可誘導基因，從而導致RNA聚合酶的磷酸化以及轉錄輸出增加(Hargreaves 等，Cell，2009 138(1) :129-145) 還報道了 BRD4 和 BRD3 與 NUT (睪丸中的核蛋白)融合而形成上皮腫瘤的高度惡性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT(French等 Cancer Research,2003,63,304-307 和 French 等 Journal of Clinical Oncology,2004，22 (20)，4135-4139)。數據提示 BRD-NUT 融合蛋白質促進癌發(fā)生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD_t僅在睪丸和卵巢中表達。據報道所有家族成員都在細胞周期的控制或執(zhí)行方面具有某些功能，并已被證明在細胞分裂期間保持與染色體的復合——提示在維持外遺傳記憶中的作用。另外，作為病毒復制過程的部分，一些病毒利用這些蛋白質以將它們的基因組拴系至宿主細胞的染色質上(You等Cell，2004 117(3) :349-60)。日本專利申請JP2008-156311公開了一種苯并咪唑衍生物，據說其為具有關于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴區(qū)結構域結合劑。
專利申請W02009/084693A1公開了一系列噻吩并三唑并二氮雜簞(thienotriazolodiazepiene)衍生物,據說其抑制乙酰化組蛋白和含溴區(qū)結構域的蛋白質之間的結合，并據說可用作抗癌劑。已經發(fā)現(xiàn)一種抑制溴區(qū)結構域與其同源乙?；鞍踪|結合，更具體地抑制Bet族溴區(qū)結構域與乙?；嚢彼釟埢Y合的化合物。以下將這種化合物稱為“溴區(qū)結構域抑制劑”。發(fā)明概述在本發(fā)明的第一方面，提供了式(I)化合物或其鹽
權利要求
1.式(I)化合物，其為2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[l，2，4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮雜簞-4-基]-N-乙基乙酰胺
2.式(I)化合物，其為2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[l，2，4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮雜萆-4-基]-N-乙基乙酰胺
3.式(I)化合物，其為2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[l，2，4]三唑并[4，3-a] [1,4]苯并二氮雜蕈,-4-基]-N-乙基乙酰胺
4.藥物組合物，其包含如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
5.藥物組合物，其包含如權利要求3所定義的式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
6.組合藥物產品，其包含如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種其它治療活性劑。
7.如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療。
8.如權利要求3所定義的式(I)化合物用于治療。
9.如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療需要溴區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥。
10.如權利要求9所使用的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥為慢性自身免疫性和/或炎性病癥。
11.如權利要求9所使用的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥 為癌癥。
12.如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療需要溴區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥的藥物中的用途。
13.用于治療有需要的受試者的需要溴區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥的方法，其包括給予治療有效量的如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求13所述的治療方法，其中所述疾病或病癥為慢性自身免疫性和/或炎性病癥。
15.如權利要求13所述的治療方法，其中所述疾病或病癥為癌癥。
16.如權利要求13-15中任一項所述的治療方法，其中所述受試者為人。
17.用于抑制溴區(qū)結構域的方法，其包括使所述溴區(qū)結構域與如權利要求2所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的苯并二氮雜化合物、其制備方法、含這種化合物的藥物組合物及其在治療中的用途。
文檔編號A61P43/00GK102762569SQ201080050285
公開日2012年10月31日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者O·米爾蓋, R·L·M·戈斯米尼 申請人:葛蘭素史克有限責任公司