專利名稱：Jak抑制劑的制作方法
JAK抑制劑本發(fā)明涉及新化合物的用途，這些新化合物是JAK抑制劑并且選擇性地抑制 JAK3，并且可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病。蛋白激酶構(gòu)成了人最大的酶家族之一井且通過向蛋白質(zhì)加入磷酸基來調(diào)節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程；具體而言，酪氨酸激酶在酪氨酸殘基的醇部分上磷酸化蛋白。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化的成員。已經(jīng)表明在許多人類疾病中涉及激酶活性異常，所述疾病包括癌癥、自身免疫性疾病和炎性疾病。因為蛋白激酶是細胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因此，它們提供了ー種用激酶活性的小分子抑制劑調(diào)節(jié)細胞功能的手段并且因此構(gòu)成了良好的藥物設(shè)計靶點。除了治療激酶介導(dǎo)的疾病進程外，有效的選擇性激酶活性抑制劑還可用于對細胞信號傳導(dǎo)過程進行研究和鑒定治療學感興趣的其它細胞靶點。JAK(JAnus激酶)是胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2。 JAK各自優(yōu)先與離散的細胞因子受體的胞質(zhì)內(nèi)部分結(jié)合(Armu. Rev. Immunol. 16 (1998)，第 293-322頁)。JAK在配體結(jié)合后被活化并且通過磷酸化本身缺乏內(nèi)在激酶活性的細胞因子受體來開始信號傳導(dǎo)。這種磷酸化在受體上產(chǎn)生了用于被稱為STAT蛋白(信號傳感器和轉(zhuǎn)錄活化劑)的其它分子的停泊位點并且被磷酸化了的JAK結(jié)合多種STAT蛋白。STAT蛋白或STAT是通過磷酸化酪氨酸殘基而活化的DNA結(jié)合蛋白，并且發(fā)揮信號傳導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子的功能，并且最終與存在于細胞因子響應(yīng)基因的啟動子中的特定DNA序列結(jié)合(Leonard 等人，(2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888)。已經(jīng)表明JAK/STAT信號傳導(dǎo)介導(dǎo)許多異常的免疫應(yīng)答，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同種異體移植)排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是可能互相糾結(jié)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成部分(Oncogene 19O000)，第5662-5679頁)，其表明難以在不干擾其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的情況下特異性靶向于JAK-STAT途徑的ー個單元。包括JAK3在內(nèi)的JAK激酶在得自患有急性成淋巴細胞性白血病(兒童期癌癥的最常見形式)的兒童原代白血病細胞中大量表達，并且ー些研究已經(jīng)將某些細胞中的 STAT活化與信號調(diào)節(jié)的細胞凋亡聯(lián)系了起來(Demoulin等人，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等人，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等人，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura 等人，(1996)，J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。還已知它們對淋巴細胞分化、淋巴細胞功能和存活也很重要。JAK3特別是在淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞的功能發(fā)揮中起著重要作用。鑒于這種JAK激酶的重要性，調(diào)節(jié)JAK途徑的化合物， 包括對JAK3有選擇性的那些化合物可用于治療其中涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞功能的疾病或病癥(Kudlacz 等人，Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science 302:875-878)。認為JAK途徑的靶向作用或JAK激酶的調(diào)節(jié)具有治療用途的病癥包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰島移植排斥、骨髄移植應(yīng)用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如糖尿病)和炎癥(例如哮喘、變態(tài)反應(yīng))。在下面對可以從JAK3 的抑制受益的病癥進行了更詳細的討論。
然而，與JAK1、JAK2和Tyk2相對廣泛的表相反，JAK3具有更受限制和受調(diào)控的表達。雖然某些JAK(JAKl、JAK2、TyM)被許多細胞因子受體使用，JAK3僅被在其受體中包含 Y c的細胞因子使用。因此，JAK3在迄今為止表明受體使用常見的γ鏈的細胞因子IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的細胞因子信號傳導(dǎo)中起作用。其中，JAKl與細胞因子 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而JAK2與IL-9和TNF-α的受體相互作用。在某些細胞因子與其受體H^i^n，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15*IL-21)結(jié)合時，發(fā)生受體低聚反應(yīng)，導(dǎo)致締合JAK激酶的胞質(zhì)尾區(qū)被帶到附近并且促進JAK激酶上酪氨酸殘基的反式磷酸化。這種反式磷酸化導(dǎo)致了 JAK激酶的活化。動物研究已經(jīng)表明JAK3不僅在B和T淋巴細胞成熟中起關(guān)鍵作用，而且JAK3還是維持T細胞功能的組成上的需要。證明通過這種新機理對免疫活性進行的調(diào)節(jié)在T細胞增殖性障礙例如移植排斥和自身免疫性疾病的治療中是有用的。特別是已經(jīng)表明JAK3參與許多生物學過程。例如，已經(jīng)表明IL-4和IL_9誘導(dǎo)的鼠科動物肥大細胞的增殖和存活依賴于JAK3-和γ鏈-信號傳導(dǎo)(Suzuki等人， (2000)，Blood 96 :2172-2180)。JAK3也在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細胞脫粒響應(yīng)中起重要作用(Malaviya 等人，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已經(jīng)表明JAK3激酶的抑制阻止了包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的I型超敏反應(yīng)(Malaviya等人，(1999)， J. Biol. Chem. 274 =27028-27038)。還表明JAK3抑制導(dǎo)致了同種異體移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl. Proc. 33 =3268-3270) 0還表明在類風濕性關(guān)節(jié)炎的早期和晚期(Muller-Ladner 等人，(2000)，J. Immunal. 164 :3894-3901)；家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(Trieu 等人，Q000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)；白血病(Sudbeck 等人，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 1569-1582)；蕈樣肉芽腫病(T-細胞淋巴瘤的一種形式) (Nielsen 等人，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)和細胞生長異常(Yu 等人，(1997)，J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等人，(1999)，ImmunitylO 105-115)所涉及的機理中也涉及JAK3激酶。JAK3抑制劑作為免疫抑制劑，是用于器官移植、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、阿爾茨海默病、白血病和其中希望進行免疫抑制的其它適應(yīng)證的有用治療。還已經(jīng)報道了 JAK3的非造血性表達，但是，這種表達的功能重要性仍待闡明) J. Immunol. 168 (2002)，第M75-2482頁)。因為骨髓移植對于SCID是治愈性的(Blood 103(2004)，第2009-2018頁)，因此似乎JAK3不太可能在其它組織或器官中具有必需的非多余的功能。因此，與免疫抑制藥的其它靶點相反，JAK3的限制性分布令人很感興趣。作用于僅限于在免疫系統(tǒng)進行表達的分子靶點的活性劑可產(chǎn)生最佳的效力毒性比例。因此， 靶向于JAK3在理論上將在不會在這些細胞群(即積極參與免疫應(yīng)答的細胞)之外產(chǎn)生任何影響的情況下在需要進行免疫抑制的地方提供免疫抑制。雖然已經(jīng)在多種STAT+菌株中描述了有缺陷的免疫應(yīng)答(J. Investig. Med. 44 (1996)，第 304-311 頁；Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997)，第233-239頁)，但是，STAT的廣泛分布和這些分子缺乏可被小分子抑制劑靶向的酶活性的事實造成了沒有選擇它們作為免疫抑制的主要目標。由于考慮到的可由涉及JAK途徑調(diào)節(jié)的治療獲益的病癥眾多，調(diào)節(jié)JAK途徑的新化合物和使用這些化合物的方法顯然將為眾多患者群提供重大的治療益處。本文提供了用于治療其中JAK途徑的靶向作用或JAK激酶、特別是JAK3的抑制對于自身免疫性疾病和炎性疾病的治療而言有治療用處的病癥的新化合物。本文提供的新化合物選擇性抑制JAK3并且可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)JAK途徑并且是有用的治療自身免疫性疾病和炎性疾病的新化合物，其中優(yōu)選的化合物選擇性抑制JAK3。例如，本發(fā)明的化合物可抑制JAK3，其中優(yōu)選的化合物對JAK激酶的JAK3具有選擇性并且是用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。此外，本發(fā)明的化合物還可抑制JAK3和JAK2，其中優(yōu)選的化合物對JAK激酶的 JAK3有選擇性，并且是用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。類似地，本發(fā)明的化合物可抑制JAK3和JAKl，其中優(yōu)選的化合物對JAK激酶的JAK3有選擇性，并且是用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。本申請?zhí)峁┝耸絀’化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可用藥鹽其中R是低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羥基或鹵素；η是 或1 ；Z1 是 CH、NH 或 S ；Z2是CH或N ；Z3 是 CR1、N 或 NR2 ；R1是H、低級烷基、環(huán)烷基、氰基、氰基低級烷基或鹵素； R2是H或低級烷基； X 是 CH、CRHV是 CH、Cr 或 N ； r是 或1 ；Y是 CH、CRH R’ 是 R’ 3或1 ’ b ； R’ 3是鹵素或氰基；R’ b是低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、0R”、SR”、S( = 0)#”或殿1”，其任選被一個或多個R’ c取代；R’ c是羥基、商素、氧代、氰基、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羧基低級烷基、氨基-羰基-低級烷基氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、低級商代烷基或低級烷氧基； m是 或1 ；R”是H、低級烷基、羥基低級烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜芳基或低級烷氧基； Q 是 H、S( = 0)2Q\C( = 0)Q2、C( = 0)0Q3 或 Q4 ；Q1是低級烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基或環(huán)烷基，其任選被一個或多個Q1 ’取代；每個Q1’獨立地是鹵素、低級烷基、氰基或低級烷氧基；Q2是低級烷基、環(huán)烷基低級烷基或環(huán)烷基，其任選被一個或多個Q2’取代；每個Q2’獨立地是鹵素、低級烷基、氰基或低級烷氧基；Q3是低級烷基、環(huán)烷基低級烷基或環(huán)烷基，其任選被一個或多個Q3’取代；每個Q3’獨立地是鹵素、低級烷基或低級烷氧基；Q4是低級烷基、環(huán)烷基低級烷基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基，其任選被一個或多個Q4’取代； 每個Q4’獨立地是商素、氰基、氰基低級烷基、低級烷基或低級烷氧基； ρ是0、1或2 ； q是1或2 ；每個=表示單鍵或雙鍵；并且條件是Z1和Z2以及Z2和Z3之間的鍵不都是雙鍵并且也不都是單鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式I
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有式II
4.權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其具有式II
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中Z3是CH。
6.權(quán)利要求1或3的化合物，其中R’是R’a或R’ b ；R’ 3是鹵素或氰基；R，b是低級烷基、雜環(huán)烷基、OR”、SR”、S( = 0)#”或殿”1 ”，其任選被一個或多個1 ，c 取代；R’ c是羥基、氰基、低級烷基、雜芳基、羧基低級烷基、氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、低級鹵代烷基或低級烷氧基；R”是H、低級烷基、羥基低級烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜芳基或低級烷氧基。
7.權(quán)利要求1、3或6中任意一項的化合物，其中Q是H、S(= 0)2Q\C( = 0)Q2,C(= 0) OQ3 或 Q4 ；Q1是低級烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基，或任選被一個或多個Q1’取代；每個Q1’獨立地是鹵素、低級烷基、氰基或低級烷氧基； Q2是低級烷基，其任選被一個或多個Q2’取代； Q2，是氰基； Q3是低級烷基；Q4是低級烷基或氧雜環(huán)丁烷基，其任選被一個或多個Q4’取代； 每個Q4’獨立地是鹵素、氰基或氰基低級烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Q是C(= 0)Q2，并且Q2是低級烷基。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物，其中Q是C(= 0)0Q3，并且Q3是低級烷基。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項的化合物，其中ρ是l，q是l，m是l，n是0，并且R’是低級烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，其中P是1，q是1，m是0，η是1，并且R”是低級烷基。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項的化合物，其中R是低級烷基、低級鹵代烷基或羥基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其具有式III”取代； 2’取代； 3’取代； 4’取代；
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3是H。
15.權(quán)利要求1的化合物，其具有式IV
16.權(quán)利要求1的化合物，其具有式V
17.權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物，其中X是CH，并且Y是CH。
18.權(quán)利要求1-9或12-17中任意一項的化合物，其中m是0，并且η是0。
19.權(quán)利要求1-18中任意一項的化合物，其中ρ是1，并且q是1。
20.權(quán)利要求1-9或12-19中任意一項的化合物，其中ρ是0，并且q是1。
21.權(quán)利要求1-20中任意一項的化合物，其中Q是S(= OhQ1。
22.權(quán)利要求1-21中任意一項的化合物，其中Q1是低級烷基?！比〈?； 2’取代； 3’取代； 4’取代；
23.權(quán)利要求1-21中任意一項的化合物，其中Q1是環(huán)烷基低級烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其選自((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；((R)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]卩比嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸甲((R)-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；1-{(R) -3- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶基}-乙酮；4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯； 1-{4-[3-(5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮； l-{(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]卩比嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸甲(⑶-I-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；1-{3-[3-(5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酮；3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸甲(1-甲磺酰基-氮雜環(huán)庚烷-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(R)-1-(丙-2-磺?；?-哌啶-3-基]-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基]-胺；((R)-1-乙磺?；?吡咯烷-3-基)-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(R)-1-(丙-1-磺?；?-吡咯烷-3-基]-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(R)-1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(R)-1-O-甲基-丙-1-磺?；?-吡咯烷-3-基]-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；l-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]卩比嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-吡咯烷-ι-基}_丙-ι-酮；1-{(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]卩比嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-吡咯烷-1-基}_ 丁-1-酮；2-甲基-l-{(R)_3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}_丙-1-酮；3-甲基-l-{(R)_3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基氨基]-吡咯烷-1-基}_ 丁-1-酮；((3S，5S)-1-甲磺?；?5-甲基-哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺?；?-哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(R)-1-(3-甲基-丁 -1-磺?；?-吡咯烷-3-基]-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-2-磺?；?-哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；1-{3-[6-甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-哌啶-1-基}_乙酮；(1-甲磺?；?哌啶-3-基)- -甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(S)-I-(2，2- 二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-[(S)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-胺；(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)- -甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；(1-環(huán)丙基甲磺?；?哌啶-3-基)-[6-甲基-3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[1-(2，2- 二甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]- -甲基-3-(5H-吡咯并[2，3_b] 吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；(1-甲磺?；?氮雜環(huán)庚烷-4-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；((S)-I-環(huán)丙基甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；1-{3-[3-(7_氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-6-甲基-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}_乙酮；[3-(7-氯-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基-吡啶_2_基]-(1-環(huán)丙基甲磺?；?哌啶-3-基)_胺；((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡嗪-2-基]-胺；{⑶-3- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-哌啶-1-磺?；鶀_乙腈；(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-吡啶-2-基]-胺；[3-(1Η-咪唑并W，5-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基]_((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)_胺；((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(1Η-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基]-胺；[(S)-1-(丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[3-(1Η-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基]-胺；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[3-(1Η-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)_吡啶-2-基]-胺；[⑶-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-[3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_3_基)-吡啶-2-基]-胺；[3-(5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-吡啶-2-基]-[(S)-I-(丙-1-磺?；?-哌啶-3-基]-胺；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[3-(5-甲基-5H-吡咯并[2，3_b] 吡嗪-3-基)-吡啶-2-基]-胺；[3-(1Η-咪唑并W，5-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基]-[(S)-1-(丙-1-磺?；?-哌啶-3-基]-胺；[3-(1Η-咪唑并W，5-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基]-[(S)-I-Q-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-胺；1-{(S) -3" [3- (1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶基}-乙酮；((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-吡啶-2-基]-胺；l-{(S)-3-[3-(5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_3_基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}_乙酮；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡嗪-2-基]-胺；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_哌啶-3-基]-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)_吡啶-2-基]-胺；1- {(S) -3- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶基}-乙酮；1-{3-[3-(1Η-咪唑并W，5-b]吡嗪-5-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-[2-((S)-l-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-腈；(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-[3-(7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[3- (7-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶_2_基]-(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)_胺；[3-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)_胺；(3R,4R)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?-3-[3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-4-醇；(3R，4R)-1-甲磺?；?3- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-4-醇；(S) -3- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺；(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶_2_基氨基]-哌啶磺酸叔丁基酰胺；((S)-I-甲磺酰基-哌啶-3-基)-[5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；N4-[ (S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-5-(5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4_ 二胺；N2，N2- 二甲基-N4- [ (S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?-哌啶_3_基]-5- (5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4- 二胺；[2-甲磺?；?5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-[(S)-l-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-胺；[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺?；?_哌啶-3-基]-[2-甲硫基-5-(5H-吡咯并[2，3_b] 吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；[⑶-1- O-甲基-丙-1-磺?；?-哌啶-3-基]-[2-嗎啉-4-基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-[2-甲硫基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；N4- ((S)-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-N2，N2- 二甲基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4_ 二胺；N4- ((S)-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2，4-二胺；2- [2- 二甲基氨基-4- ((S)-1-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-腈；[⑶-1- (3，3- 二甲基-丁 -1-磺?；?-哌啶-3-基]-[2-甲硫基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-[2-甲氧基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；[2-氯-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)_胺；(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b] 吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；4-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2-醇；[2-乙氧基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶_4_基]-(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)_胺；2-[4-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2-基氨基]-乙醇；N4-( (S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-N242-甲氧基-乙基)_5_ (5H-吡咯并[2, 3-b] 吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4_ 二胺；(S)-I-甲磺酰基-哌啶-3-基)-[2_嗎啉-4-基-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；3-{(S)-3-[2-甲硫基-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-3_氧代-丙腈；1-[4-((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基氨基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇；[2-(1,1-二氧代-1 λ -6-硫代嗎啉-4-基)-5-(5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-4-基]-(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-胺；((S)-I-甲磺酰基-哌啶-3-基)-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-5-(5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；N2-(2-氨基-乙基)-N4-((S)-l-甲磺?；?哌啶-3-基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4_ 二胺；2-{144-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；(S)-2-[4-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丁 -1-醇；(R)-2-[4-((S)-I-甲磺酰基-哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基氨基]-丁 -1-醇；N4-( (S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-N2-(l-甲基-哌啶-4-基)-5-(5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2,4- 二胺；[(S)-1-(3,3- 二甲基-丁 -1-磺?；?_哌啶-3-基]-[2-(4_甲基-哌嗪-I-基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；[2-(4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-4-基]-(⑶-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-胺；4-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2-腈；(S)-I-[4-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇；(R)-I-[4-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基]-吡咯烷-3-醇；I-W-((S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-腈；4-[4-((S)-I-甲磺酰基-哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己腈；((S)-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-[2- (4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-5- (5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；{1-[4-((S)-I-甲磺酰基-哌啶-3-基氨基)-5-(5H-吡-咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-乙酸；N4- ((S)-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-N2-吡啶-4-基-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4_ 二胺；N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N4-( (S)-I-甲磺?；?哌啶-3-基)-5-(5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-2，4- 二胺；[2-(4-乙基-哌嗪_-1-基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b] 口比嗪-2-基)_嘧啶-4-基]-(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-胺；[2-((R)-3-二甲基氨基_吡咯烷-ι-基)-5- (5H--吡咯并[2，3-b]吡嗪-2--基)_嘧啶4-基]-(⑶-1-甲磺?；?哌啶-3-基)-胺；[2-(4-甲基-哌嗪_-1-基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b] 口比嗪-2-基)_嘧啶4-基]-[⑶-1-(2-甲基-丙-ι-磺?；?-哌啶--3-基]-胺；[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)_哌啶-3-基]-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；{(3S，5S)-3-甲基-5-[2-甲基-哌嗪-1-基)-5-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-磺?；鶀-乙腈；((3S，5S)-1-甲磺酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-[2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-5- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-嘧啶-4-基]-胺；((3S，5S)-1-甲磺?；?5-三氟甲基-哌啶-3-基)-[3-(5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；[(3S，5S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-5-三氟甲基-哌啶-3-基]-[3- (5H-吡咯并 [2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基]-胺；(3- {(S) -3- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-乙腈；(3- {(3S，5S) -3-甲基-5- [3- (5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-乙腈；{(3S，5S)-3-甲基-5-[3-(5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-ι-磺?；鶀_乙腈；和4，4，4-三氟-3- {(S) -3- [3- (5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}_ 丁腈。
25.治療炎性或自身免疫性病癥的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1- 中任意一項的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其進一步包括施用另外的治療劑，所述的治療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的活性劑、 用于治療糖尿病的活性劑或用于治療免疫缺陷障礙的活性劑。
27.治療炎性病癥的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I-M 中任意一項的化合物。
28.抑制T-細胞增殖障礙的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中增殖障礙是癌癥。
30.治療B-細胞增殖障礙的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物。
31.治療免疫障礙的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I-M 中任意一項的化合物，所述的免疫障礙包括狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I 型糖尿病、器官移植并發(fā)癥、異種移植、糖尿病、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、阿爾茨海默病和白血病。
32.預(yù)防或治療所有形式的器官排斥的方法，該方法包括給需要的患者施用權(quán)利要求 I-M中任意一項的化合物，所述的器官排斥包括血管化或非血管化移植物的急性同種異體移植物或異種移植物排斥和慢性同種異體移植物或異種移植物排斥。
33.治療炎性病癥的方法，該方法包括給需要的患者共施用治療有效量的抗炎化合物以及權(quán)利要求1- 中任意一項的化合物。
34.治療免疫障礙的方法，該方法包括給需要的患者共施用治療有效量的免疫抑制化合物以及權(quán)利要求1- 中任意一項的化合物。
35.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物，與至少一種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其進一步包含另外的治療劑，所述的治療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的活性劑、用于治療糖尿病的活性劑或用于治療免疫缺陷障礙的活性劑。
37.治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物。
38.治療哮喘的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物。
39.權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物，其用于治療炎性或自身免疫性病癥。
40.權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物，其用于治療權(quán)利要求25-32中提及的任何一種病癥。
41.權(quán)利要求I-M中任意一項的化合物在制備用于治療炎性障礙或自身免疫性障礙的藥物中的用途。
42.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新化合物的用途，其中變量m、n、p、q、Q、r、R、R’、X、X’、Y、Z1、Z2和Z3如本文的描述所定義，其抑制JAK并且可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病。
文檔編號A61P29/00GK102596962SQ201080050462
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月10日
發(fā)明者A·J·勒韋伊, E·B·肖格倫, H·李, J·C·赫爾曼, J·德文森特菲達爾格, M·索思, R·勒莫伊納 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司