專利名稱：具有不同生物活性劑負載構(gòu)造的植入裝置的制作方法
具有不同生物活性劑負載構(gòu)造的植入裝置相關(guān)申請的交叉引用本申請以2009年9月22日提交的在先美國臨時申請?zhí)?1/244，736為基礎(chǔ)并要求其優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部內(nèi)容通過弓I用并入本文。背景在藥物制劑領(lǐng)域，存在一類設(shè)計為在單次施用后持續(xù)期望時間段釋放生物活性劑的藥物遞送制劑。貯庫制劑是用來描述這些長效制劑的一種名稱。貯庫制劑可以許多方式制造。制備貯庫制劑或植入物的典型配制方法是通過制造包括生物活性劑和聚合物賦形劑的固態(tài)基質(zhì)。植入物的聚合物賦形劑的目的是限制水的流入，這轉(zhuǎn)而控制生物活性劑的溶解，隨后是生物活性劑從植入基質(zhì)的釋放。除了生物活性劑的物理和化學(xué)特性以外，植入物中生物活性劑的量影響生物活性劑釋放的速率。即，增加生物活性劑的量將增加釋放的速 率。遺憾地是，一些植入物制劑要求其中高量的生物活性劑以便可利用足夠的生物活性劑來獲得特定醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥所要求的劑量和持續(xù)時間。然而，植入物中摻入的高量生物活性劑可能導(dǎo)致過快或甚至以不可控的速率釋放生物活性劑。如此，對于可負載不同量、包括高量生物活性劑而仍保持令人滿意的釋放的新的植入裝置存在需求，所述令人滿意的釋放諸如延長的釋放特征或具有低的初始爆發(fā)的釋放特征及其他。本發(fā)明滿足了這些需求和其他需求。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述了植入裝置，所述植入裝置包括負載生物活性劑的不同構(gòu)造，這些構(gòu)造可被選擇并用來定制特定生物活性劑從植入裝置釋放的釋放特征(release profile)。本發(fā)明的益處將部分地在以下說明書中列出，并部分地將從說明書中是明顯的，或可通過實踐以下描述的各方面來獲知。以下描述的益處將借助于在所附權(quán)利要求書中具體指出的要素和組合來實現(xiàn)和獲得。應(yīng)理解的是，前面的一般描述和以下詳細描述僅是示例性的和解釋性的，不是限制性的。附圖簡述圖I是具有被膜外殼圍繞的芯的示例性植入裝置的等軸橫截面視圖。圖2是可用于制造具有被膜外殼圍繞的芯的植入裝置的共擠出設(shè)備的頂部橫截面視圖。詳述在公開和描述本發(fā)明的化合物、組合物、復(fù)合材料、物品、設(shè)備和/或方法之前，應(yīng)理解的是，以下描述的各方面不限于具體化合物、組合物、復(fù)合材料、物品、設(shè)備、方法或用途，因為這些當然可以變化。還應(yīng)理解的而是，本文使用的術(shù)語僅是為了描述具體方面的目的，不意為限制。在該說明書和以下權(quán)利要求書中，將提及大量術(shù)語，所述術(shù)語應(yīng)定義為具有以下含義在整個說明書中，除非上下文另外要求，否則詞語“包括(comprise)”或變化形式諸如“包括(comprises) ”或“包括(comprising) ”將理解為暗示包含所指整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其他整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須注意的是，如說明書和所附權(quán)利要求書中所用的，除非上下文另外清楚地指明，否則單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)的指代物。因此，例如，提及“生物活性劑”包括兩種或多種所述劑的混合物等等?！叭芜x”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可發(fā)生或可不發(fā)生，且描述包括其中發(fā)生該事件或情況的情形和其中不發(fā)生該事件或情況的情形。范圍在本文中可表示為從“約” 一個特定值和/或到“約”另一個特定值。當表示這種范圍時，另一方面包括從該一個特定值和/或到該其他特定值。類似地，當數(shù)值通過使用先行詞“約”表示為近似值時，應(yīng)理解的是，該特定值形成另一方面。應(yīng)進一步理解的是，每個范圍的端點在與另一端點相關(guān)和獨立于另一端點的兩方面是有意義的。 除非明確相反指明，否則組分的重量百分比是基于包括該組分的制劑或組合物的總重量。“可釋放劑”是指可與公開的聚合物混合在一起并隨后例如當聚合物蝕解時從其釋放的劑。“生物活性劑”是指具有生物活性的劑。生物劑可用來治療、診斷、治愈、減輕、預(yù)防(即預(yù)防地)、改善、調(diào)節(jié)疾病、疾患、感染等等或?qū)ζ渚哂衅渌幸孀饔?。“可釋放的生物活性劑”是可從公開的聚合物釋放的生物活性劑。生物活性劑還包括影響受治療者的結(jié)構(gòu)或功能的那些物質(zhì)，或在被放置到預(yù)定的生理環(huán)境中后變得生物活性或生物活性更強的前藥。公開了可用于公開的方法和組合物、可與其聯(lián)用、可用于其制備或為其產(chǎn)物的化合物、組合物和組分。這些和其他材料在本文公開,應(yīng)理解的是，當公開這些材料的組合、子集、相互作用、組等等時，盡管可能沒有明確公開這些化合物的每種不同的單獨和共同的組合和排列的具體指代物，但本文具體地預(yù)期和描述每一種。例如，如果公開和討論大量不同聚合物和劑，除非相反地具體指明，否則具體地預(yù)期聚合物和劑的各自和每一種組合和排列。如此，如果公開了一類分子A、B和C以及公開了一類分子D、E和F和組合分子的一個實例A-D，則即使沒有單獨列舉每一種，也單獨和共同地預(yù)期每一種。如此，在這一實例中，具體地預(yù)期組合A-E、A-F、B-D、B-E、B_F、C_D、C-E和C-F的每一種，且應(yīng)被認為從A、B和C ;D、E和F ;和實例組合A-D的公開內(nèi)容公開。類似地，還具體地預(yù)期和公開這些的任何子集或組合。如此，例如，具體地預(yù)期A-E、B-F和C-E的亞組，并應(yīng)被認為從A、B和C ;D、E和F ;和實例組合A-D的公開內(nèi)容公開。這一概念適用于本公開內(nèi)容的所有方面，包括但不限于，制備和使用公開的組合物的方法中的各步驟。如此，如果存在可進行的多種另外步驟，應(yīng)理解的是，這些另外步驟的每一個可與公開的方法的任何具體實施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合一起進行，且具體地預(yù)期每種這樣的組合并應(yīng)被認為是公開的。通常，本發(fā)明的植入裝置包括縱向主體和近端與遠端(及近端表面和遠端表面)?？v向主體包括生物相容性和/或生物可降解聚合物。縱向主體包括縱向芯表面，其可以是(i)部分或完全地暴露的表面，( )部分或完全地被生物活性劑涂布，( )被聚合物鞘(其可包含或不含生物活性劑且其表面可被生物活性劑涂布或可不含生物活性劑)部分或完全地圍繞(即，未暴露)，或(i)、(ii)和(iii)的組合。
取決于期望的釋放特征，根據(jù)具體負載構(gòu)造，將植入裝置負載生物活性劑。通過改變本發(fā)明植入裝置中的生物活性劑負載構(gòu)造，可為特定需求定制釋放特征，并可實現(xiàn)復(fù)雜的釋放特征。通常，生物活性劑可存在于植入物之中(即，在縱向主體和/或聚合物鞘中)或植入物的任何表面之上。生物活性劑通常可被(i)涂布在僅近端表面或遠端表面的一個或多個上，( )涂布在近端表面或遠端表面的一個或多個和縱向主體外表面的僅一部分或全部上，(iii)涂布在縱向主體的一部分或全部上但不涂布在任一端表面上，(iv)溶解或分散在內(nèi)芯(當存在時)中，(V)溶解或分散在縱向主體中，(vi)溶解或分散在聚合物鞘(當存在時)中，(vii)不存在于聚合物鞘(當存在時)中，或(i)_(viii)的任何組合。
解或分散遍及縱向主體。植入裝置的表面可被生物活性劑涂布，或可不含生物活性劑。這一方面可包括其中縱向主體形成內(nèi)芯且被聚合物鞘圍繞的實例。在另一方面，縱向主體包括內(nèi)芯，該內(nèi)芯具有被聚合物鞘圍繞的縱向芯表面并具有不被聚合物鞘圍繞的暴露的近端表面和遠端表面。聚合物鞘包括與縱向芯表面大致上共延伸的縱向外表面。內(nèi)芯包括其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物。在一個實例中，聚合物鞘不含生物活性劑。在其他實例中，聚合物可包含溶解或分散在其內(nèi)的生物活性劑。例如，參考

圖1，植入裝置100包括縱向主體130，縱向主體130包括負載有生物活性劑的內(nèi)芯110和被聚合物鞘150圍繞并與其共延伸的縱向芯表面，聚合物鞘150包括聚合物鞘外表面140。植入裝置還包括在近端表面和/或遠端表面上的生物活性劑的涂層120，包括由外部聚合物鞘(而不是在聚合物鞘內(nèi))形成的端表面的部分和由內(nèi)芯形成的端表面的部分。在相似的實施方案中，生物活性劑除了被涂布在端表面上以外，還可被涂布到縱向表面上。在另一個實施方案中，生物活性劑可被涂布在縱向表面上且不被涂布在近端表面和遠端表面上。在又一個實施方案中，生物活性劑可存在(即，溶解或分散)于芯和聚合物鞘二者中。在這一實施方案中，芯和周圍聚合物鞘中藥物的濃度可相同或不同。在另一方面，縱向主體包括內(nèi)芯，該內(nèi)芯具有被聚合物鞘圍繞的縱向芯表面并具有不被聚合物鞘圍繞的暴露的近端表面和遠端表面。聚合物鞘包括與縱向芯表面大致上共延伸的縱向外表面。內(nèi)芯包括生物可降解聚合物且不含生物活性劑，或不具有溶解或分散在其內(nèi)的生物活性劑。在這一方面，生物活性劑可被涂布在一個或多個外表面上，包括縱向外表面、近端表面、遠端表面或其組合的一個或多個，包括其中生物活性劑被涂布在植入裝置的每個暴露表面的一部分或全部上的那些實例。在另一方面，植入裝置包括縱向主體，該縱向主體可具有被聚合物膜鞘圍繞或不被聚合物膜鞘圍繞且從而是暴露的縱向表面。在這一方面，在其中溶解或分散的縱向主體，且生物活性劑僅在近端表面或遠端表面的一個或多個上存在。在一方面，具有芯/鞘布置的植入裝置可由包括以下的方法制備a.從生物可降解聚合物和任選地生物活性劑(如果期望內(nèi)芯負載)的混合物形成具有期望形狀的芯；b.形成圍繞所述芯的膜鞘；c.通過除去所述膜鞘圍繞端表面的那部分以將近端和遠端表
面暴露。對于其中生物活性劑溶解或分散在內(nèi)芯中的芯/鞘構(gòu)造，形成植入裝置的芯可通過首先混合至少一種生物可降解聚合物與至少一種生物活性劑來產(chǎn)生混合物來實現(xiàn)。生物可降解聚合物與生物活性劑的混合可利用本領(lǐng)域已知的技術(shù)進行。例如，在形成期望形狀的芯之前，聚合物和劑可利用例如Patterson-Kelley V-攪拌器干共混(即，混合聚合物和劑的顆粒)，或在加工步驟之前制粒。預(yù)期在將混合物加工成芯之前，可將其他組分諸如例如賦形劑與聚合物和劑混合?；旌喜襟E可包括溶劑的使用。然而，在其他方面，生物可降解聚合物和生物活性劑的混合不包括溶劑的使用?；旌掀陂g避免使用溶劑時可獲得大量益處。首先，混合期間使用溶劑要求另外的加工步驟以去除溶劑。第二，如果遞送系統(tǒng)將被植入受治療者中，如果裝置中保留有任何殘留溶劑，所選擇的溶劑必須是生物相容的。溶劑可不利地影響遞送系統(tǒng)的總形態(tài)，這可造成不期望的釋放方式。溶劑可不利地影響生物活性劑在制造工藝期間的穩(wěn)定性。最后，溶劑水平需要控制，因為 其必須足夠低以滿足規(guī)定的準則。將混合物加工為內(nèi)芯可在使得生物活性劑緊密地混合、分散或溶解遍及聚合物或僅在聚合物的某些部分中的條件下進行。混合物可由多種技術(shù)加工為期望形狀的內(nèi)芯，諸如例如，熔體擠出、注模、壓?；驖L筒壓制混合物為期望形狀或結(jié)構(gòu)。壓制制造技術(shù)可包括但不限于壓片。取決于加工條件，在混合步驟中用作起始材料的生物可降解聚合物可與最終裝置中存在的聚合物相同或可不相同。例如，聚合物在加工期間可能經(jīng)歷聚合或解聚反應(yīng)，這最終可產(chǎn)生與加工之前使用的不同的聚合物。如此，本文使用的術(shù)語“聚合物”包括生物相容性聚合物和生物可降解聚合物二者，包括用作起始材料的聚合物以及最終裝置中存在的最終聚合物。在一方面，如以上討論地首先加工具有期望形狀的內(nèi)芯(帶有或不帶有生物活性劑)，然后形成圍繞芯的膜鞘。在以下討論的其他方面，可共加工內(nèi)芯和膜鞘，例如經(jīng)由共擠出以提供植入裝置。當首先形成內(nèi)芯時，可隨后利用本領(lǐng)域已知的方法形成膜鞘。在一方面，膜鞘可通過在內(nèi)芯上噴涂或浸涂包括生物相容性聚合物(和任選地生物活性劑)的溶液來形成。在這一方面，膜鞘可圍繞整個內(nèi)芯形成，使得內(nèi)芯不具有暴露表面。形成膜鞘后，可除去膜鞘的一部分，例如通過溶去或物理地切去膜鞘的一部分以提供暴露的內(nèi)芯表面(即，近端或遠端表面)。在其他方面，可形成僅圍繞芯一部分的膜鞘，使得在形成膜鞘之后芯包括暴露表面。在另一方面，植入裝置可由共擠出制備，例如由包括以下的方法制備a.將生物可降解聚合物或可選擇地生物可降解聚合物與生物活性劑的混合物通過內(nèi)部共軸管口擠出以形成芯；b.通過同時將生物相容性聚合物或可選擇地生物相容性聚合物與生物活性劑的混合物通過外部共軸管口共擠出以施加圍繞所述芯大致上共延伸的膜鞘，形成復(fù)合條帶(composite strand) ；c.將步驟(b)的復(fù)合條帶切割為包括一個縱向表面和兩個端表面的一個或多個板條(slat)。例如，可利用該方法制備如圖I所示的植入裝置。參考圖2，共擠出方法可以本領(lǐng)域已知的多種共擠出裝置來實現(xiàn)。圖2顯示這種裝置的橫截面60。在共擠出工藝中，將可按照上面的討論形成的聚合物或混合物流經(jīng)內(nèi)部共軸管口 65，同時使將形成膜鞘的生物相容性聚合物或混合物流經(jīng)外部共軸管口 60。然后內(nèi)部共軸管口 65和外部共軸管口 60可變窄為模制段68和70，在那里生物相容性聚合物或混合物和生物可降解聚合物或生物可降解聚合物/生物活性劑混合物被合并且成形為期望形狀的植入裝置，在這一實例中是圓筒。隨后在裝置的出口點80出現(xiàn)共擠出的復(fù)合條帶。在共擠出后，可將共擠出的復(fù)合條帶切割為包括一個縱向表面和兩個端表面的一個或多個板條，如以上討論并如圖I所示。如此，在切割共擠出的條帶后，植入裝置可通過切割條帶為各自包括一個縱向表面和近端和遠端表面的單獨板條來形成，如以上討論的?？蓪l帶切割為如希望的多的板條，以產(chǎn)生期望數(shù)目的植入裝置或期望的縱向長度的植入裝置。并非芯/鞘布置的植入裝置可通過更簡單的擠出方法制備，例如利用單次模制擠壓，并如以上討論地切割為一個或多個板條。在一些方面，植入裝置包括在該裝置的一個或多個表面上的生物活性劑的涂層。通過在溶劑中制備生物活性劑的適當?shù)姆稚⑷芤?，隨后將該溶液施加于植入裝置的一個或多個暴露表面，可將生物活性劑涂層施加于植入裝置。溶液的施加可通過以下來進行將溶液噴霧、浸潰、涂刷等等到植入裝置的期望表面上，隨后如果需要，允許溶劑蒸發(fā)。多種生物相容性或生物可降解聚合物可用于形成植入裝置，包括用于膜鞘和/或用作內(nèi)芯的聚合物的那些。生物相容性聚合物也可以是生物可降解聚合 物。在一方面，生物相容性聚合物可以是以下的一種或多種聚酯、聚羥基鏈烷酸酯(polyhydroxyalkanoates)、聚輕基丁酸酯、聚二嚼燒酮、聚輕基戍酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯(polyphosphates)、聚磷酸酯(polyphosphoesters)、聚二卩惡燒酮、聚磷酸酯、聚磷酸酯、聚膦酸酯、聚磷酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚碳酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原碳酸酯、聚酯酰胺、聚酰胺、聚胺、多肽、聚氨酯、聚亞燒基燒基化物(polyalkylene alkylates)、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚羥基脂肪酸、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚縮酮、聚醚酯、聚醚、聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、多肽、多糖或聚乙烯吡咯烷酮。其他生物不可降解但持久和生物相容性聚合物包括但不限于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯和類似物。類似地，其他適當?shù)纳锊豢山到饩酆衔锇ǖ幌抻诠柰途郯滨?。形成?nèi)芯或膜鞘(當存在時)的生物可降解聚合物可包括以上列出的那些生物可降解聚合物中的任一種或本領(lǐng)域已知的任何其他生物可降解聚合物。在進一步的方面，生物相容性和/或生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙 交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羥基丁酸酯)或含聚(羥基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚(二噁烷酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚乙二醇與聚原酸酯的共聚物、生物可降解的聚氨酯、聚(氨基酸)、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚縮醛、聚縮酮、聚磷酸酯、聚羥基戊酸酯或含聚羥基戊酸酯的共聚物、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(馬來酸)和其共聚物、三聚物、組合或共混物。在又進一步的方面，可用的生物可降解和生物相容性聚合物是包括乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、二噁烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷或其組合的一個或多個殘基(residue)的那些。在又進一步的方面，可用的生物可降解聚合物是包括丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯或其組合的一個或多個殘基的那些。在一方面，可用的生物可降解和生物相容性聚合物是包括親水性或水溶性聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的一個或多個嵌段、連同包括丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯或其組合的另一種生物相容性或生物可降解聚合物的一個或多個嵌段的那些。在具體方面，生物可降解和/或生物相容性聚合物可包括一個或多個丙交酯殘基。為此目的，聚合物可包括任何丙交酯殘基，包括丙交酯的所有外消旋和立體特異性形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D，L-丙交酯或其混合物。包括丙交酯的可用聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；或其共聚物、三聚物、組合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可通過經(jīng)由丙交酯和乙交酯單體的開環(huán)的熔體聚合來方便地制造。另外，外消旋DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物是可購買獲得的。L-聚合物是比DL-聚合物更多結(jié)晶的，吸收更慢。除了包括乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物，L-丙交酯與DL-丙交酯的共聚物是可購買獲得的。丙交酯或乙交酯的均聚物也是可購買獲得的。當生物可降解和/或生物相容性聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯)或聚(乙交酯)時，聚合物中丙交酯和乙交酯的量可變化。在進一步的方面，生物可降解聚合物包含O至100摩爾％、40至100摩爾％、50至100摩爾％、60至100摩爾％、70至100摩爾％或80至100摩爾％的丙交酯和從O至100摩爾％、0至60摩爾％、10至40摩爾％、20至40摩爾％或30至40摩爾％的乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量是100摩爾％。在進一步的方面，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酯)、95 5聚(丙交酯-共-乙交酯)、85 15聚(丙交酯-共-乙交酯)、75 25聚(丙交酯-共-乙交酯)、65 35聚(丙交酯-共-乙交酯)或50 50聚(丙交酯-共-乙交酯)，其中比是摩爾比。在進一步的方面，生物可降解和/或生物相容性聚合物可以是聚(己內(nèi)酯)或聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)。在一方面，聚合物可以是聚(丙交酯-己內(nèi)酯)，在不同方面，可以是95 5聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、85 15聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、75 25聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、65 35聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)或50 50聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，其中比是摩爾比。當生物可降解或生物相容性聚合物包括基于丙交酯的聚合物時，基于丙交酯的聚合物可包括任何丙交酯殘基，包括丙交酯的所有外消旋和立體特異性形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D，L-丙交酯或其混合物。包括丙交酯的可用聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；或其共聚物、三聚物、組合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可通過丙交酯和乙交酯單體的開環(huán)來制造。另外，外消旋DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物是可購買獲得的。L-聚合物是比DL-聚合物是更多結(jié)晶的，吸收更慢。除了包括乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物以外，L-丙交酯與DL-丙交酯的共聚物是可購買獲得的。丙交酯或乙交酯的均聚物也是可購買獲得的。在一些方面，可期望將公開的生物可降解和/或生物相容性聚合物與一種或多種增塑劑接觸或混合，以改變所得組合物的物理性質(zhì)(如降低Tg)?？捎玫脑鏊軇┌‵DA批準的所有增塑劑，諸如苯甲酸芐酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、氯丁醇、糊精、癸二酸二丁酯、癸二酸二甲酯、鄰苯二甲酸乙?；?、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、甘油、單硬脂酸甘油酯、單酸甘油酯、單和二 -乙?；膯嗡岣视王?、甘油、甘露醇、礦物油和羊毛脂醇、礦脂和羊毛脂醇、蓖麻油、植物油、椰子油、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯和其共聚物、聚乙烯-吡咯烷酮、碳酸亞丙酯、丙二醇、山梨糖醇、栓劑基質(zhì)(suppository base)、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三乙醇胺、檸檬酸的酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸三乙酯和磷酸的酯。生物可降解聚合物可蝕解，從而允許植入裝置的內(nèi)芯中的劑釋放。多種可釋放劑可用在組合物中。通常，可使用期望隨時間釋放的任何劑。如此，可釋放劑可以是生物活性齊U、化妝品諸如乳液(lotion)或其他物質(zhì),諸如農(nóng)業(yè)產(chǎn)品(agricultural product)?？舍尫艅┛杀蝗芙饣蚍稚⒃诰酆衔镏胁⒖梢匀魏芜m當?shù)牧看嬖?，適當?shù)牧客ǔＨQ于組合物的預(yù)期用途。多種生物活性劑可與植入裝置一起使用。如以上討論的，生物活性劑可與內(nèi)芯、膜鞘的生物可降解聚合物共混、混合或以其他方式組合，和/或可被涂布到一個或多個表面上。在一方面，可將生物活性劑預(yù)先配制成規(guī)定的顆粒，預(yù)先配制如以糖噴霧干燥。在另一 方面，至少一部分生物活性劑可被溶解在生物可降解聚合物中。在進一步的方面，至少一部分生物活性劑可被分散在內(nèi)芯和/或膜鞘(當存在時)的生物可降解聚合物中。如以上討論的，可以或不以另外的溶劑(不同于聚合物)進行生物活性劑和聚合物的混合。摻入組合物中的生物活性劑的量取決于具體藥物、期望的治療作用和期望的時間跨度而變化。由于預(yù)期多種組合物為了多種目的提供治療的劑量方案，在摻入組合物中的藥物的量方面沒有嚴格下限或上限。下限通常將取決于藥物的活性和其從裝置釋放的時間跨度。制藥領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠確定指定藥物的毒性水平以及最小有效劑量?？墒褂媚軌驈闹踩胙b置釋放到受治療者中的多種形式的生物活性劑。液態(tài)或固態(tài)生物活性劑可被摻入本文所述的裝置中。生物活性劑可以是水溶性或水不溶性的。在一些方面，生物活性劑是至少極輕微地水溶性的，優(yōu)選地是中度水溶性的。生物活性劑可包括活性成分的鹽。如此，生物活性劑可以是酸性、堿性或兩性的鹽。它們可以是非離子分子、極性分子或能夠氫鍵合的分子絡(luò)合物。生物活性劑可以例如不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物、鹽、醚、酯、酰胺、聚合物藥物共軛物的形式或其他形式被包括在裝置中以提供有效的生物或生理活性?？杀粨饺胙b置中的生物活性劑的實例包括但不限于，小分子、肽、蛋白諸如激素、酶、抗體、抗體片段、抗體共軛物、核酸諸如適體、iRNA、siRNA、DNA, RNA、反義核酸或類似核酸(antisense nucleic acid or the like)、反義核酸類似物或類似核酸類似物(antisense nucleic acid analogs or the like)、VEGF 抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、多巴胺激動劑、多巴胺拮抗劑、低分子量化合物、高分子量化合物或共軛的生物活性劑。預(yù)期用于公開的組合物中的生物活性劑包括促合成代謝劑、抗酸劑、抗哮喘劑、抗膽固醇血癥(anti-cholesterolemic)和抗脂質(zhì)劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、抗腹灣劑、止吐藥、抗感染藥包括抗菌藥和抗微生物藥、抗炎藥、抗狂躁藥、抗代謝劑、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗肥胖藥、解熱和鎮(zhèn)痛藥、解痙劑、抗血栓形成劑、止咳劑、抗尿酸血癥藥、抗心絞痛藥、抗組胺劑、食欲抑制藥、生物制劑、腦擴張劑、冠狀動脈擴張劑、支氣管擴張劑、細胞毒性劑、減充血藥、利尿劑、診斷劑、紅細胞生成劑、祛痰劑、胃腸鎮(zhèn)靜劑、高血糖癥藥、安眠藥、低血糖癥藥、免疫調(diào)節(jié)齊U、離子交換樹脂、瀉藥、礦物補充物、粘液溶解劑、神經(jīng)肌肉藥物、外周血管擴張劑、精神藥物、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、甲狀腺藥和抗甲狀腺藥、組織生長劑、子宮松弛藥、維生素或抗原性材料。其他生物活性劑包括雄激素抑制劑、多糖、生長因子、激素、抗血管發(fā)生因子、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、諾司卡品、檸檬酸咳必清、鹽酸氯苯達諾、馬來酸氯苯吡胺、酒石酸苯茚胺、馬來酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸芐苯醇胺、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸假麻黃堿、麻黃堿、磷酸可待因、硫酸可待因嗎啡、礦物補充物、消膽胺、N-乙?；蒸斂ㄒ虬?、對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、苯丙醇胺鹽酸鹽、咖啡因、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氫氧化鋁、氫氧化鎂、肽、多肽、蛋白、氨基酸、激素、干擾素、細胞因子和疫苗。可用作組合物中的生物活性劑的代表性藥物包括但不限于，肽藥物、蛋白藥物、治療性抗體、脫敏材料、抗原、抗感染劑諸如抗生素、抗微生物藥、抗病毒藥、抗菌藥、抗寄生蟲藥、抗真菌物質(zhì)和其組合、抗過敏藥、雄激素類固醇、減充血藥、安眠藥、類固醇抗炎劑、抗膽堿能藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)靜劑、縮瞳藥、心理興奮劑、安定藥、疫苗、雌激素、促孕劑、體液因素(humoral agent)、前列腺素、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)疫劑、抗痕疾藥、抗組胺藥、心臟作用藥、非類固醇抗炎劑、抗帕金森病藥、抗高血壓藥、腎上腺素能阻滯劑、營養(yǎng)藥和苯并菲啶生物堿 類。該劑可進一步為能夠作為興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、鎮(zhèn)痛劑、抗驚厥劑等等起作用的物質(zhì)。其他生物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛藥諸如對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸和類似物；麻醉劑諸如利多卡因、賽羅卡因和類似物；減食欲劑諸如右甲狀腺素、酒石酸苯甲曲秦和類似物；抗關(guān)節(jié)炎藥諸如甲基強的松龍、布洛芬和類似物；平喘藥諸如硫酸叔丁喘寧、茶堿、麻黃素和類似物；抗生素諸如磺胺異噁唑、青霉素G、氨芐西林、頭孢菌素類、阿米卡星、慶大霉素、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、氯林肯霉素、異煙肼、利福平和類似物；抗真菌藥諸如兩性霉素B、制霉菌素、甲酮康唑和類似物；抗病毒藥諸如阿昔洛韋、金剛烷胺和類似物；抗癌藥諸如環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、依曲替酯和類似物；抗凝血劑諸如肝素、華法令和類似物；抗驚厥藥諸如苯妥英鈉、安定和類似物；抗抑郁藥諸如異卡波肼、阿莫沙平和類似物；抗組胺藥諸如鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯吡胺和類似物；激素諸如胰島素、孕激素、雌激素、皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、雄激素和類似物；鎮(zhèn)定劑諸如thorazine、安定、鹽酸氯丙嗪、利血平、鹽酸氯氮卓(chlordiazepoxide HCl)和類似物；鎮(zhèn)疫藥諸如顛爺生物堿類、鹽酸雙環(huán)胺和類似物；維生素和礦物質(zhì)諸如必需氨基酸、鈣、鐵、鉀、鋅、維生素B12和類似物；心血管藥物諸如鹽酸哌唑嗪、硝化甘油、鹽酸普萘洛爾、鹽酸肼苯噠嗪、胰脂酶、琥珀酸脫氫酶和類似物；肽和蛋白諸如LHRH、生長激素抑制素、降鈣素、生長激素、胰高血糖素樣肽、生長釋放因子、血管緊張素、FSH、EGF、骨形態(tài)形成性蛋白(BMP)、促紅細胞生成素(ΕΡ0)、干擾素、白介素、膠原、纖維蛋白素原、胰島素、因子VIII、因子IX、Enbrel 、Rituxan 、Herceptin 、
α-葡糖苷酶、Cerazyme/Ceredose 、加壓素、ACTH、人類血清白蛋白、、球蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白(structural protein)、血液產(chǎn)物蛋白、復(fù)合蛋白、酶、抗體、單克隆抗體和類似物；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；麻醉劑諸如嗎啡、可待因和類似物、精神治療藥物(psychotherapeutics);抗_疾藥、L-多巴、利尿劑諸如利尿磺胺、螺旋內(nèi)酯和類似物；抗?jié)兯幬镏T如鹽酸雷尼替丁、鹽酸西咪替丁和類似物。生物活性劑還可以是免疫調(diào)節(jié)劑，包括，例如，細胞因子、白介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子和類似物；過敏原諸如貓皮屑、樺樹花粉、房塵螨、草花粉(grasspollen)和類似物；細菌生物體的抗原，諸如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus inf luenzae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、釀胺鏈球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphteriae)、單核細胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、炭疽芽抱桿菌(Bacillus anthracis)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血桿 菌(Haemophilus parainf luenzae)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)、問號鉤端螺旋體(Leptspirosis interrogans)、布氏疏螺旋體(Borrelia burgddorferi)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)和類似物；諸如以下病毒的抗原天花、甲型和乙型流感、呼吸道合胞病毒、副流感、麻疹、HIV、SARS、水痘-帶狀泡疹、單純皰疹I(lǐng)和2、巨細胞病毒、EB病毒、輪狀病毒、鼻病毒、腺病毒、乳頭瘤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腮腺炎病毒、狂犬病、風(fēng)疹、柯薩奇病毒、馬腦炎、日本腦炎、黃熱病、立夫特山谷熱、淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、乙型肝炎和類似物；真菌、原生動物和寄生生物體諸如以下的抗原新型隱球酵母(Cryptococcuc neoformans)、莢膜組織胞衆(zhòng)菌(Histoplasmacapsulatum)、白假絲酵母(Candida albicans)、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)、星狀諾卡氏菌(Nocardia asteroids)、立克次氏立克次氏體(Rickettsia ricketsii)、斑疫傷寒立克次氏體(Rickettsia typhi)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嬰鳥鶴熱衣原體(Chlamyda psittaci)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、惡性癥原蟲(Plasmodium falciparum)、布氏維蟲(Trypanasoma brucei)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)、正丐形體(Toxoplasma gondii)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、曼氏血吸蟲(Schistosoma mansoni)和類似物。這些抗原可以是完全殺死生物體、肽、蛋白、糖蛋白、碳水化合物或其組合的形式。在進一步具體的方面，生物活性劑包括抗生素?？股乜梢允牵?，以下的一種或多種阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、安沙霉素、格爾德霉素、除莠霉素、碳頭孢烯、氯碳頭孢、碳青霉烯、厄他培南、多利培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢菌素類(第一代)、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢噻吩(Cefalotin)或頭孢金素(Cefalothin)、頭孢氨節(jié)、頭孢菌素類(第二代)、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢菌素類(第三代)、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢菌素類(第四代)、頭孢吡肟、頭孢菌素類(第五代)、頭孢比普、糖肽類、替考拉寧、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰里霉素、大觀霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺類、氨曲南、青霉素類、阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、多肽、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、喹諾酮類、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺類、磺胺米隆、百浪多息(舊名)、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺(舊名)、柳氮磺吡唆、磺胺異噁唑、甲氧芐唆、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(復(fù)方新諾明)(TMP-SMX)、四環(huán)素類、包括地美環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素及其他；胂凡納明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁 /達福普汀、利福平(Rifampicin,在美國稱為Rifampin)、替硝唑、羅匹尼羅、伊維菌素、莫昔克丁、Afamelanotide、西侖吉肽或其組合。在一方面，生物活性劑可以是利福平(Rifampicin,在美國稱為Rifampin)與米諾環(huán)素的組合。在一些方面，裝置本身可以是載體和/或可與其他載體或添加劑組合。還可使用其他藥學(xué)載體。不同于聚合物(如果是固體)的固態(tài)載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。不同于聚合物(如果是液體)的液態(tài)載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態(tài)載體的實例包 括二氧化碳和氮氣?？膳c生物活性劑混合的其他藥學(xué)上可接受的載體或組分可包括，例如，脂肪酸、糖或鹽。在一方面，組合物可以試劑盒的形式存在。試劑盒可包括用于組合物的適當?shù)陌b或容器。實例包括但不限于無菌包裝。由于公開的組合物適于用作可注射組合物，試劑盒可包括預(yù)先包裝的注射裝置，包括裝有植入裝置的注射裝置。適當?shù)淖⑸溲b置包括但不限于注射器、套管針及其他。如以上討論的，植入裝置可用于向需要其的受治療者施用生物活性劑，例如以治療生物活性劑可對其有效的疾病。組合物可施用于受治療者的任何組織或流體。同樣地，施用方式可以是任何適當?shù)姆绞剑缙は伦⑸?、口服施用、腸胃外(parental)施用、腸內(nèi)(enternal)施用和類似方式。在一些方面，包含一種或多種低粘度聚合物的液體組合物可注射給受治療者。施用組合物的性質(zhì)通常將基于生物活性劑的期望劑量選擇，所述期望劑量將根據(jù)疾病極大地變化，但可由制藥領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。組合物的“有效量”是指組合物將實現(xiàn)期望的治療結(jié)果的量。如此，有效量將根據(jù)組合物、生物活性劑和被治療的疾病或病癥極大地變化。施用于受治療者的組合物的劑量的實際有效量可通過物理和生理因素諸如體重、病癥的嚴重度、被治療疾病的類型、此前或同時的治療介入、患者的特發(fā)癥確定，并可取決于施用途徑。取決于劑量和施用的途徑，優(yōu)選的劑量和/或有效量的施用次數(shù)可按照受治療者的響應(yīng)而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定公開的藥物組合物的有效量。在一些非限制性實例中，劑量可包括每次施用從約I微克/kg/體重、約5微克/kg/體重、約10微克/kg/體重、約50微克/kg/體重、約100微克/kg/體重、約200微克/kg/體重、約350微克/kg/體重、約500微克/kg/體重、約I毫克/kg/體重、約5毫克/kg/體重、約10毫克/kg/體重、約50毫克/kg/體重、約100毫克/kg/體重、約200毫克/kg/體重、約350毫克/kg/體重、約500毫克/kg/體重、至約1000mg/kg/體重或更多和在其中的任何可推導(dǎo)范圍。在從本文列出的數(shù)字可推導(dǎo)的范圍的非限制性實例中，基于以上所述的數(shù)字，可施用約5mg/kg/體重至約100mg/kg/體重、約5微克/kg/體重至約500毫克/kg/體重和類似的范圍。生物活性劑可以任何適當?shù)闹亓堪俜直却嬖谟谥踩胙b置中，包括較高的負載重量百分比，諸如植入裝置重量或該裝置重量的高達40%負載。在一方面，植入裝置可用于改變生物活性劑的藥代動力學(xué)。包括組合物的植入裝置可施用于任何期望的受治療者。受治療者可以是脊椎動物，諸如哺乳動物、魚類、鳥類、爬行動物或兩棲動物。本文公開方法的受治療者可以是，例如人類、非人靈長類、馬、豬、兔、犬、綿羊、山羊、奶牛(cow)、貓、豚鼠或嚙齒動物。該術(shù)語不指明具體年齡或性別。如此，預(yù)期涵蓋成年和嬰兒的受治療者、以及胎兒，無論雄性或雌性。組合物還可通過任何適當途徑施用，包括腸胃外、口服以及其他途徑。在一個優(yōu)選的方面，組合物可注射到受治療者內(nèi)?？蓪Ρ疚拿枋龅幕衔?、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物和方法進行多種改動和改變。本文描述的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物和方法的其他方面將從考慮本文公開的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物和方法的說明書和實踐而 是明顯的。預(yù)期說明書和實施例被認為是示例性的。
權(quán)利要求
1.一種植入裝置，所述植入裝置包括生物相容性或生物可降解的縱向主體，所述縱向主體包括縱向表面和近端表面與遠端表面；其中所述植入裝置包括被涂布在一個或多個表面上且未被溶解或分散在所述縱向主體中的生物活性劑。
2.如權(quán)利要求I所述的植入裝置，其中所述植入裝置包括僅被涂布在所述近端表面和/或遠端表面上的生物活性劑。
3.如權(quán)利要求I或2所述的植入裝置，其中所述縱向主體包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或其混合物、組合或共聚物。
4.一種植入裝置，所述植入裝置包括具有內(nèi)芯的縱向主體，所述內(nèi)芯 包括被聚合物鞘圍繞的縱向表面和不被所述聚合物鞘圍繞的暴露的近端表面和遠端表面；其中所述聚合物鞘包括與所述縱向芯表面大致上共延伸的縱向外表面；且 其中所述內(nèi)芯或所述聚合物膜鞘中的至少一個包括其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物。
5.如權(quán)利要求4所述的植入裝置，其中所述內(nèi)芯和所述聚合物膜鞘二者均包括溶解或分散在其內(nèi)的生物活性劑。
6.如權(quán)利要求4或5所述的植入裝置，其中所述內(nèi)芯和所述聚合物膜鞘二者均包括溶解或分散在其內(nèi)的生物活性劑；且其中所述內(nèi)芯和所述聚合物膜鞘包括不同濃度的生物活性劑。
7.如權(quán)利要求4-6中任一項所述的植入裝置，其中所述近端表面、遠端表面或縱向外表面中的一個或多個被生物相容性或生物可降解涂布聚合物涂布。
8.如權(quán)利要求4-7中任一項所述的植入裝置，其中所述近端表面、遠端表面或縱向外表面中的一個或多個被與溶解或分散在所述內(nèi)芯和/或所述聚合物膜鞘中的生物活性劑相同或不同的生物活性劑涂布。
9.如權(quán)利要求4-8中任一項所述的植入裝置，其中所述聚合物膜鞘不包括溶解或分散在其內(nèi)的生物活性劑。
10.如權(quán)利要求4-9中任一項所述的植入裝置，其中所述聚合物鞘包括圍繞所述內(nèi)芯產(chǎn)生阻擋膜的聚合物。
11.如權(quán)利要求4-10中任一項所述的植入裝置，其中所述縱向主體包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或其混合物、組合或共聚物。
全文摘要
本文描述植入裝置，所述植入裝置包括負載生物活性劑的不同構(gòu)造，這些構(gòu)造可被選擇并用來定制特定生物活性劑從植入裝置釋放的釋放特征。
文檔編號A61K9/00GK102811705SQ201080050890
公開日2012年12月5日 申請日期2010年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者丹妮爾·比格斯 申請人:贏創(chuàng)德固賽公司