專利名稱：糖尿病的治療或預(yù)防藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及副作用有所減輕的糖尿病的治療或預(yù)防藥。
背景技術(shù)：
糖尿病是以伴有胰島素作用不足的慢性高血糖狀態(tài)為主要特征、并伴有各種特征性代謝異常的疾病群。在全球其患者數(shù)量顯示出増加的趨勢，特別是隨著高脂肪飲食和運動不足等生活方式的改變，合并肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL-膽固醇血癥、糖代謝異常、高血壓等危險因子的病態(tài)即代謝綜合征型2型的糖尿病患者正在増加。在該背景下，已知胰島素抵抗性(胰島素作用不足)在強(qiáng)烈干預(yù)，所以人們特別強(qiáng)烈地希望開發(fā)顯示胰島素抵抗性改善作用的2型糖尿病治療藥。

作為核內(nèi)受體的過氧化物酶體增殖劑應(yīng)答性受體-r (PPAR- r)激動劑是近年來開發(fā)的2型糖尿病治療藥，已知其通過改善胰島素抵抗性來發(fā)揮降低血糖的作用，對糖尿病的預(yù)防和治療有效。雖然目前PPAR-r激動劑只有鹽酸吡格列酮和馬來酸羅格列酮在出售，但伊沙列酮(Isaglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、巴多索隆(Bardoxolone)、阿格列扎(Aleglitazar)、洛貝格列麗(Lobeglitazone)、ZYH-I> AVE-0897、西格列竣(Chiglitazar)、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar> GSK-376501、Inoglitazone 等藥物正在開發(fā)中，作為對2型糖尿病治療有效的藥物而受到關(guān)注。另ー方面，PPAR- r激動劑具有顯示出作為特征性副作用的浮腫或體重増加的傾向，因此具有下述使用上的限制心功能不全患者、心功能不全的病史者不可使用、或者必須適當(dāng)?shù)乜刂企w重等。由于肥胖是糖尿病的危險因子之一，因此對于糖尿病患者而言體重增加是想要避免的副作用之一，人們迫切希望減輕PPAR- r激動劑的副作用。鑒于以上情況，有人公開了 通過將PPAR-r激動劑和具有其以外的作用機(jī)制的其他糖尿病治療藥或預(yù)防藥(a -葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類藥物、雙胍類藥物、醛糖還原酶抑制劑、他汀類化合物、角鯊烯合成抑制劑、貝特類化合物、LDL異化促進(jìn)劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)組合，顯示出安全性高且有效的糖尿病治療效果的方法(專利文獻(xiàn)I)。有人公開了 包含前列腺素I2衍生物的IP激動劑具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、抑制平滑肌増殖、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎癥性細(xì)胞因子的作用，単獨作為糖尿病治療藥有效(專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)I);或者通過與PPAR-r激動劑組合，對糖尿病治療或預(yù)防有效(專利文獻(xiàn)3)。不過，在專利文獻(xiàn)3中，PPAR- r激動劑只不過是作為多種任意成分之一而列舉，完全沒有其與IP激動劑的聯(lián)用效果或證實該效果的具體記載。而且，有文獻(xiàn)記載通過將作為內(nèi)源性前列環(huán)素衍生藥而已知的西氯他寧與PPAR-r激動劑組合，顯示出協(xié)同的糖尿病治療效果(專利文獻(xiàn)4);或者想定控制脂質(zhì)代謝和浮腫以及減輕PPAR-r激動劑的肝臟毒性(專利文獻(xiàn)5)。但是，在上述報道中，關(guān)于IP激動劑減輕PPAR-r激動劑的體重增加則沒有記載。作為IP激動劑的貝前列素鈉，其作為可以ロ服給藥的穩(wěn)定的前列腺素12衍生物被用于慢性動脈閉塞癥(非專利文獻(xiàn)2)、或者作為原發(fā)性肺高血壓癥的治療藥正在進(jìn)行廣泛的基礎(chǔ)研究或臨床應(yīng)用(非專利文獻(xiàn)3、4)。由于貝前列素鈉或其衍生物具有血小板聚集抑制作用，所以有人指出其有可能成為抗血栓藥、或者還有報道稱其具有抗高脂血癥作用(專利文獻(xiàn)6、7)。此外，有人發(fā)現(xiàn)貝前列素鈉對動脈硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性細(xì)小血管障礙、糖尿病性神經(jīng)障礙、糖尿病性網(wǎng)膜癥、糖尿病性大血管障礙等糖尿病性并發(fā)癥有效(專利文獻(xiàn)8)、或者通過將貝前列素鈉與糖尿病治療藥組合，對于使用現(xiàn)有的糖尿病治療藥無法充分治療的運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的功能低下可以改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并公開了利用上述藥物的組合來治療糖尿病性神經(jīng)障礙的治療方法(專利文獻(xiàn)9)。但是，上述報道的對象疾病不同，關(guān)于貝前列素鈉與糖尿 病治療藥的組合所產(chǎn)生的糖尿病治療效果則沒有記載。另ー方面，有人公開了 貝前列素鈉通過與鹽酸吡格列酮結(jié)合使用，對糖尿病治療或預(yù)防有效(專利文獻(xiàn)3)，但是，在該文獻(xiàn)中，貝前列素鈉和鹽酸吡格列酮只不過是作為IP激動劑與PPAR- r激動劑的多個藥物組合之一而列挙，完全沒有關(guān)于兩者聯(lián)用所產(chǎn)生的效果或證實該效果的具體記載。但是，關(guān)于IP激動劑作為在減輕該PPAR-r激動劑的副作用、即體重増加作用的同時還具有優(yōu)異的血糖降低作用的糖尿病的治療藥或預(yù)防藥迄今為止還未知?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :日本特開2007-191494號公報；
專利文獻(xiàn)2 :日本特開平2-167227號公報；
專利文獻(xiàn)3 :日本特開2006-199694號公報；
專利文獻(xiàn)4 :日本特表2006-523668號公報；
專利文獻(xiàn) 5 W 02006/034510 ；
專利文獻(xiàn)6 :日本特公平1-53672號公報；
專利文獻(xiàn)7 :日本特開昭62-286924號公報；
專利文獻(xiàn) 8 W 099/13880 ；
專利文獻(xiàn)9 :日本特開平10-251146。非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) I =Paolisso 等人，Diabetes Care, 18, 200-205,1995 ;
非專利文獻(xiàn) 2 :Melian 等人，Drugs, 62，107-133，2002 ；
非專利文獻(xiàn) 3 Hashida 等人,Angiology, 49, 161-164,1998 ；
非專利文獻(xiàn) 4 :Miyata 等人，J. Cardiovasc. Pharmacol. , 27, 20-26，1996。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明的目的在于提供糖尿病的治療藥或預(yù)防藥，該治療或預(yù)防藥以PPAR-r激動劑作為一種有效成分、且PPAR- r激動劑的副作用有所減輕。解決課題的方法
發(fā)明人等為了解決上述課題反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將未顯示出有效的血糖降低作用的用量的IP激動劑與未顯示出有效的血糖降低作用但顯示出特征性的副作用、特別是體重増加作用的用量的PPAR-r激動劑組合，顯示出以各自的單劑給藥時沒有確認(rèn)到的充分有效的血糖降低作用和耐糖能力改善作用，而且該PPAR- r激動劑的副作用減輕，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下。(I)糖尿病的治療或預(yù)防藥，其中將IP激動劑和PPAR- r激動劑組合。(2) (I)所述的治療或預(yù)防藥，其中，上述IP激動劑為通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物
[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.糖尿病的治療或預(yù)防藥，其中，將通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物和噻唑烷衍生物組合
2.權(quán)利要求I所述的治療或預(yù)防藥，其中，在上述通式(I)中，R2和R3均為氫，R4和R5均為甲基，A為-CH2-CH2-O
3.權(quán)利要求2所述的治療或預(yù)防藥，其中，上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物為貝前列素鈉。
4.權(quán)利要求I 3中任一項所述的治療或預(yù)防藥，其中，上述噻唑烷衍生物為吡格列酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種糖尿病的治療藥或預(yù)防藥，以作為PPAR-γ激動劑的噻唑烷衍生物作為一種有效成分、且PPAR-γ激動劑的副作用有所減輕。一種糖尿病的治療或預(yù)防藥，包含象貝前列素鈉(BPS)這樣的特定的IP激動劑和象吡格列酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽這樣的噻唑烷衍生物。由于本發(fā)明的治療藥或預(yù)防藥不伴有PPAR-γ激動劑的特征性副作用(例如體重增加)而顯示出充分有效的血糖降低作用，因此作為安全性、有效性高的糖尿病的治療藥或預(yù)防藥有效。
文檔編號A61P3/10GK102655866SQ20108005125
公開日2012年9月5日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者洼田哲也, 洼田直人, 熊谷洋紀(jì), 門脅孝, 高橋雄大 申請人:東麗株式會社, 國立大學(xué)法人東京大學(xué)