專(zhuān)利名稱(chēng)：結(jié)合至腺苷A_2A受體和腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)子以預(yù)防及治療神經(jīng)退化疾病的雙功能化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用以治療神經(jīng)退化疾病(neurodegenerative diseases),如亨丁頓舞蹈癥(Huntington，s disease, HD)的化合物的鑒定、合成和使用。
背景技術(shù)：
亨丁頓舞蹈癥(HD)是一種因亨丁頓基因(Huntingtin gene, Htt)上CAG三連核苷酸擴(kuò)展(CAG trinucleotide expansion)而引發(fā)的體染色體顯性神經(jīng)退化疾病 (autosomal dominant neurodegenerative disease)，該疾病會(huì)表現(xiàn)出舞蹈癥(chorea)、失智(dementia)和精神癥狀(psychiatric symptoms) 雖然已有部分具和緩病征效果的藥物被發(fā)表4’5，但針對(duì)亨丁頓舞蹈癥的有效治療方法仍有待研發(fā)。目前已知在基因轉(zhuǎn)殖小鼠模式實(shí)驗(yàn)中，選擇性A2a腺苷受體的興奮劑(selective A2a adenosine receptor (A2aR)興奮劑)，CGS21680 (簡(jiǎn)稱(chēng)CGS)，可以舒緩亨丁頓舞蹈癥的癥狀6，并且，這個(gè)化合物已被證實(shí)可以通過(guò)增強(qiáng)泛素蛋白酶系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system)的活性來(lái)解決亨丁頓舞蹈癥中尿素循環(huán)缺陷的問(wèn)題7。然而，除了既有的副作用外，已知CGS更會(huì)引發(fā)免疫抑制作用8，因此并不適合于臨床上的運(yùn)用。在另一方面，一種自天麻(Gastrodia elata BI)中分離出來(lái)且命名為T(mén)l-ll(化合物I)的腺苷類(lèi)似物，也是一種A2a腺苷受體的興奮劑，已被證實(shí)具有抑制PC12細(xì)胞的去血清所引發(fā)細(xì)胞凋亡的機(jī)轉(zhuǎn)(serum-deprived apoptosis)的功效，因此可能具有治療神經(jīng)退化疾病的潛力9。縮寫(xiě)A2aR:A2a 腺苷受體。Ac2O:乙酸酐(acetic anhydride)。CGS :6-胺基-9-(5-乙基氨基甲?；鵢3，4_ 二羥基-草脲胺-2-基)_2_ {2_[4_ (2_ 竣乙基)苯基]乙胺}嘿呤(6-amino-9- (5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxy-oxolan-2-yl) ~2~{2~[4_(2-carboxyethyl)phenyl]ethylamino}purine)。DIEA :二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)。DMF N, N- 二甲基甲酸胺(N, N-dimethyIformamide)。DML :設(shè)計(jì)的多結(jié)合標(biāo)的配體(designed multiple ligands)。ENT :平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)子(equilibrative nucleotide transporter)。ESI :電噴灑離子化(eletrospray ionization)。EtOAc :乙酸乙酉旨(ethyl acetate)。HD:亨丁頓舞蹈癥(Huntington，s disease)。hENTl :人類(lèi)平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)子 I (human equilibrative nucleotidetransporter I)0HBA :氣鍵受體(hydrogen bond acceptor)。HBD :氫鍵給體(hydrogen bond donor)。HBTU 2- (1H-苯并三唑-I-基)_1，1，3，3_ 四甲基脲(2-(ΙΗ-benzotriazo l-l-yl)-I，I，3，3-tetramethyluronium)。HOBt :1- 苯并三唑(l-hydroxybenzotriazole)。HP :疏水性區(qū)域(hydrophobic)。HPLC :高效能液相層析(high-performance liquid chromatography) 0IR:紅外線(xiàn)光譜(infrared)。JNK c-Jun N-末端激酶(c_Jun N-terminal kinase)。MS :質(zhì)譜術(shù)(mass spectrometry)。MsCl :甲橫酉先氯(methanesulfonyl chloride) 0MTT :3-(4,5- 二甲基噻唑 _2_ 基)_2，5_ 二酚四唑溴化物((3_(4，5-dimethylthiazol-2-yI)-2，5-diphenyltetrazoIium bromide))。NBTI :S_ (4-硝苯甲基)-6_ 硫肌苷(S_ (4-nitrobenzyl)-6-thionosine))。NMR :核磁共振(nuclear magnetic resonance)。Py :吡啶(pyridine)。PyBOP :苯并三唑-I-基-氧基三卩比咯焼基憐六氟憐酸(benzotriazol-l-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)。RA :芳香環(huán)(ring aromatic)。t-BuOH :三級(jí)丁醇(tertiary butanol)。TEMPO 2, 2,6,6-四甲基哌唳-I-氧基(2，2,6,6-tetramethylpiperidinyl-l-oxy) οTHF:四氫呋喃(tetrahydrofuran)。TLC :薄層層析(thin-layer chromatography)。TsCl :對(duì)甲苯橫酉先氯(p-toluenesulfonyl chloride) 0TsOH :對(duì)甲苯橫酸(p-toluenesulfonic acid)。ZM:4-(2-[7-胺基-2_{2_ 呋卩南基}{1，2，4}三唑酮{2，3_a} {1，3，5}三嗪-5-基-胺基]乙基)酌· (4-(2-[7-Amino_2-{2-furyl} {1，2，4} triazolo{2，3_a} {1，3，5}triazin-5-y1-amino]ethyl)phenol) 0

發(fā)明內(nèi)容
A2aR和腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)子(adenosine transporter，例如，平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)子(ENTl))皆已被證實(shí)會(huì)定位在紋狀體(striatum).13，即突變的亨丁頓基因聚集的地方14。抑制腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)子會(huì)區(qū)域性地提高腺苷的濃度，并進(jìn)而提升激活(agonizing)A2aR的效率。有趣的是，化合物I亦被認(rèn)為是一種ENTl抑制劑。從另一方面來(lái)說(shuō)，CGS潛在的免疫抑制作用也是A2aR訊息傳遞的結(jié)果，顯示與A2aR具有很強(qiáng)的結(jié)合親和力可能不是臨床上有效藥物的有利特性。因此許多研究致力于修飾化合物I但保留它的多功能特性。此外，基于上述理由，具短暫或微弱結(jié)合能力的化合物可能較具有穩(wěn)定結(jié)合能力的化合物更適合15，尤其是在結(jié)合于A2aR訊息傳遞系統(tǒng)的情況中。設(shè)計(jì)而得的多結(jié)合標(biāo)的配體(designedmultiple ligands, DMLs)16'17與經(jīng)隨機(jī)篩選而得的雜亂的化合物是全然不同的概念，因?yàn)樗鼈兪墙?jīng)明確地設(shè)計(jì)而得以使欲呈現(xiàn)的特性最佳化。相較于具單一結(jié)合標(biāo)的化合物(individually-targeting compounds),科學(xué)界認(rèn)為DMLs可能于治療具有復(fù)雜病因的疾病，如氣喘(asthma)、肥胖癥(obesity)、癌癥(cancer)和精神疾病上具有優(yōu)勢(shì)lfM8。一般理解，生物體內(nèi)復(fù)雜聯(lián)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)的重復(fù)性與健全性可能是造成高度選擇性藥物無(wú)法表現(xiàn)出預(yù)期治療效果的原因19。近來(lái)評(píng)估顯示A2aR的藥理特性確實(shí)相當(dāng)復(fù)雜，因此，DMLs可能又更適合用于結(jié)合至A2aR訊息傳遞系統(tǒng)2°。然而，一來(lái)因?yàn)殡y以通過(guò)計(jì)算機(jī)程序正確地架構(gòu)出一配體與眾多標(biāo)的交互作用的關(guān)系，二來(lái)考慮到化學(xué)合成的諸多限制及對(duì)化合物的物化特性的要求，因此設(shè)計(jì)多結(jié)合標(biāo)的配體往往是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)21’22?；蛟S是因?yàn)樵蕉嗟慕Y(jié)合標(biāo)的其復(fù)雜程度就越高，所以目前經(jīng)報(bào)導(dǎo)的DMLs絕大多數(shù)為雙功能配體(dual-functionligand)22。在我們前一個(gè)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案(美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案號(hào)61/260，932)中提到多個(gè)經(jīng)合成且對(duì)腺苷受體和轉(zhuǎn)運(yùn)子具有雙功能的化合物。這些化合物一般而言是具有一腺苷結(jié)構(gòu)骨架，且于其N(xiāo)6和C5’位置帶有下列修飾的結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，其具有一腺苷結(jié)構(gòu)骨架，該腺苷結(jié)構(gòu)骨架于C-6及C-5’位置具有如以下所示的修飾
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中上述雜環(huán)是選自由吡咯、呋喃、噻吩、吡唆、六氫批啶、六氫吡、吲哚、苯并呋喃、苯并塞吩和喹啉所組成的群組。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求I項(xiàng)所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
9.一種治療神經(jīng)退化疾病的方法，其包含施予需要治療的對(duì)象一有效量的至少一種權(quán)利要求I所述的化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述神經(jīng)退化疾病是一種蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折迭疾病。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述神經(jīng)退化疾病是亨丁頓舞蹈癥。
12.—種組合物，其包含如權(quán)利要求I所述的化合物及一醫(yī)藥可接受的載體。
13.—種化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)
14.一種治療神經(jīng)退化疾病的方法，其包含施予需要治療的對(duì)象一有效量的至少一種權(quán)利要求13所述的化合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述神經(jīng)退化疾病是一種蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折迭疾病。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述神經(jīng)退化疾病是亨丁頓舞蹈癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于預(yù)防和治療神經(jīng)退化疾病的藥劑。這些藥劑是協(xié)同地與腺苷A2A受體(A2AR)及平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)子1(ENT1)結(jié)合。
文檔編號(hào)A61K31/426GK102740849SQ201080051296
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者方俊民, 林云蓮, 林榮信, 陳儀莊, 黃乃瑰 申請(qǐng)人:中央研究院