專利名稱：：利用射頻能量和可熔性粘合劑在沖模中制造片劑的制作方法利用射頻能量和可熔性粘合劑在沖模中制造片劑相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年9月24日提交的系列號(hào)為61/245，315的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)、2009年10月28日提交的系列號(hào)為61/255,582的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)、2010年3月17日提交的系列號(hào)為61/314，629的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)、2010年6月24日提交的系列號(hào)為61/358，167的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。藉此將上述相關(guān)美國(guó)專利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
背景技術(shù)：
：預(yù)期用于口服的藥制劑通常以片劑形式提供。片劑可整片吞咽、在口中咀嚼或在、口腔中崩解。在提供用于整片吞咽的片劑是不可行的情況下，在藥劑施用時(shí)通常采用在口中咀嚼或溶解的軟片劑。對(duì)于可咀嚼片劑，咀嚼作用有助于在片劑崩解時(shí)使藥片粒子破碎，并且可提高消化道吸收速率。在希望使藥物活性劑在口中或喉嚨中局部可用用于局部效果和/或全身性吸收的情況中，軟片劑也是有利的。軟片劑還用于在兒科和老年人患者中改善藥物施用。設(shè)計(jì)用于在吞咽之前在口中崩解的軟片劑特別可用于改善兒科患者的依從性。一般來(lái)講，軟片劑通過(guò)壓實(shí)粉末狀成分的共混物制備并且通常包含藥物活性劑、調(diào)味劑和/或粘合劑。通常將粉末共混物送料進(jìn)壓片機(jī)的沖模腔中，通過(guò)施加壓力形成片齊U。所得片劑的硬度與所用壓實(shí)壓力和配方中成分的相容性直接相關(guān)。更易于咬斷的更軟的片劑可通過(guò)采用減小的壓實(shí)壓力來(lái)制備。所得的片劑較軟，但也更脆弱、易脆且易于脆裂，并且不利的是可涉及復(fù)雜的且不經(jīng)濟(jì)的加工步驟。設(shè)計(jì)為在不咀嚼的情況下在口中崩解的軟片劑的例子在美國(guó)專利No.5，464，632,No.5，223，264,No.5，178，878,No.6，589，554和No.6，224，905中公開(kāi)。對(duì)利用通常用于產(chǎn)生高密度可吞咽硬片劑的壓制型制片機(jī)的、美學(xué)上令人愉悅的可咀嚼和口腔崩解的片劑存在需要。當(dāng)以低壓縮力使用時(shí)，這些機(jī)器通常產(chǎn)生高度弱性的片劑，這種片劑在包裝、運(yùn)輸和儲(chǔ)存的過(guò)程中不足夠穩(wěn)定。本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)使用射頻能量(“RF能量”)制備片劑，如可咀嚼的或口腔崩解性的片劑的方法，該方法可利用高速制片機(jī)。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)方面，本發(fā)明描述了通過(guò)如下步驟制備片劑的方法在沖模臺(tái)板中壓實(shí)粉末共混物以形成片劑坯(tabletshape)，其中所述粉末共混物包含藥物活性劑和可熔性粘合劑，并施加射頻能量至所述片劑坯持續(xù)足以軟化或熔融所述片劑坯內(nèi)的粘合劑的一段時(shí)間以形成片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所得的片劑為口腔崩解片劑(“0DT”)。通過(guò)本發(fā)明的具體實(shí)施方式和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)。圖IA-F為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺(tái)板2內(nèi)的粉末共混物4制造片劑4a。圖2A-H為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺(tái)板2內(nèi)的粉末共混物10和11制造雙層片劑12。圖3A-F為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺(tái)板2內(nèi)的粉末共混物20制造含有預(yù)制插入物30和31的片劑40。圖4A和4B為旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器(rotaryindexingmachine)195的透視圖。圖5A和5B為處于停留位置的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的頂視圖。圖6A和6B為制造周期的起始位置中下成形工具組件110的截面圖。圖7為壓實(shí)粉末共混物101之前的穿過(guò)RF工位旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的剖面圖。圖8為穿過(guò)RF工位旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的剖面圖，示出了片劑IOla的制造。圖9為在彈出片劑IOla之前的穿過(guò)片劑彈出工位160的剖面圖。圖10為已將片劑IOla彈出進(jìn)入泡罩190后的穿過(guò)片劑彈出工位160的剖面圖。圖IlA-D為成形工具和沖模臺(tái)板的備選實(shí)施例的橫截面。圖12A-D為成形工具和沖模臺(tái)板的備選實(shí)施例的橫截面。圖13A為具有波形表面的成形工具的橫截面。圖13B為具有波形表面的成形工具的透視圖。圖14A為在表面上具有突起的成形工具的橫截面。圖14B為在表面上具有突起的成形工具的透視圖。具體實(shí)施例方式據(jù)信，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)本文的描述最大限度地利用本發(fā)明。下面的具體實(shí)施例可理解為僅為示例性的，并且無(wú)論如何都不以任何方式限制本公開(kāi)內(nèi)容的其余部分。除非另有規(guī)定，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文中。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均以重量計(jì)。如上文所論述的，在一個(gè)方面，本發(fā)明描述了通過(guò)如下步驟制備片劑的方法在沖模臺(tái)板中壓實(shí)粉末共混物以形成片劑坯，其中所述粉末共混物包含藥物活性劑和可熔性粘合劑，并施加射頻能量至所述片劑坯持續(xù)足以軟化或熔融所述片劑坯內(nèi)的粘合劑的一段時(shí)間以形成片劑。粉末共混物如上文所論述的，片劑通過(guò)壓實(shí)含有藥物活性劑(如本文所論述的)、可熔性粘合劑(如本文所論述的)和任選的可藥用載體的粉末共混物來(lái)制造。載體含有一種或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括但不限于填充劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑齊U、助流劑、甜味劑、超級(jí)崩解劑、風(fēng)味劑和芳香劑、抗氧化劑、防腐劑、質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以及它們的混合物。一種或多種上述成分可存在于粉末共混物的同一粒子上。合適的填充劑包括但不限于碳水化合物(如本文所論述的)和水不溶性塑性變形材料(例如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物)以及它們的混合物。合適的吸附劑包括但不限于水不溶性吸附劑如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅化微晶纖維素(例如，如以PR0S0LV商標(biāo)(PenWestPharmaceuticals,Patterson,NY)分銷的)、偏娃酸招續(xù)(例如，如以NEUSILIN商標(biāo)(FujiChemicalIndustries(USA)Inc.,Robbinsville,NJ)分銷的)、粘土、二氧化硅、膨潤(rùn)土、沸石、硅酸鎂、水滑石、膠體硅酸鎂鋁以及它們的混合物。合適的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素以及它們的混合物。合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于長(zhǎng)鏈脂肪酸以及它們的鹽(如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蠟以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅。甜味劑的例子包括但不限于合成的或天然的糖；人造甜味劑如糖精、糖精鈉、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應(yīng)樂(lè)果甜蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麥芽糖醇和木糖醇；從甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖；異麥芽酮糖醇、它們的鹽以及它們的混合物。超級(jí)崩解劑的例子包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑含有最多約5重量％的這種超級(jí)崩解劑。風(fēng)味劑和芳香劑的例子包括但不限于精油，包括切細(xì)的花、葉、皮或搗漿全果的蒸餾物、溶劑提取物或冷榨物，其含有醇、酯、醛和內(nèi)酯的混合物；香精，包括精油的稀溶液或共混成與水果(例如草莓、懸鉤子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化學(xué)物質(zhì)的混合物；釀造物和酒類(例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾圖葡萄酒和葡萄酒)的人造的和天然的風(fēng)味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過(guò)的水果如檸檬、橙和酸橙壓榨出的汁；綠薄荷、歐薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉樹(shù)、茴香籽；堅(jiān)果(如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或包括煙草植物部分在內(nèi)的植物材料部分(例如煙草屬植物部分，其量不會(huì)顯著促成尼古丁的水平)以及生姜?？寡趸瘎┑睦影ǖ幌抻谏印⒖箟难?、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽以及它們的混合物。防腐劑的例子包括但不限于檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋(píng)果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸以及它們的混合物。質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的例子包括但不限于果膠、聚環(huán)氧乙烷和角叉菜膠以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以約0.I重量％至約10重量％的水平使用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物具有小于500微米，如約50微米至約500微米，如約50微米至300微米的平均粒度。在該粒度范圍的粒子尤其可用于直接壓實(shí)工藝。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，片劑可由基本上不含水合聚合物的粉末共混物制備。如本文所用，所謂“基本上不含”意指少于5%，如少于I%，如少于0.I%，如完全不含(例如，0%)。這種組合物對(duì)于保持速釋溶出特性、使加工和材料成本降至最低以及使片劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性最佳是有利的。在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物/片劑基本上不含可直接壓縮的水不溶性填充劑。水不溶性填充劑包括但不限于微晶纖維素、可直接壓縮的微晶纖維素、纖維素、水不溶性纖維素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本實(shí)施例中所述，基本上不含為少于2%，例如少于1%或無(wú)。可熔性粘合劑本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種可熔性粘合劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述可熔性粘合劑具有約40°C至約140°C，如約55°C至約100°C的熔點(diǎn)。所述一種或多種可熔性粘合劑的軟化或熔融通過(guò)該軟化的或熔融的粘合劑與壓實(shí)的粉末共混物內(nèi)的藥物活性劑和/或其他成分粘合導(dǎo)致片劑坯的燒結(jié)。在一個(gè)實(shí)施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑。RF可熔性粘合劑所意指的是在暴露于RF能量后可軟化或熔融的固體粘合劑。RF可熔性粘合劑通常為極性的并且具有在冷卻后重新硬化或重新固化的能力。在一個(gè)實(shí)施例中，可熔性粘合劑不為RF可熔性粘合劑。在該實(shí)施例中，粉末共混物含有在暴露于RF能量后發(fā)熱的賦形劑(例如，極性賦形劑)，使得所導(dǎo)致的熱能夠軟化或熔融該可熔性粘合劑。這種賦形劑的例子包括但不限于極性液體如水和甘油；粉末狀金屬和金屬鹽如粉末狀鐵、氯化鈉、氫氧化鋁和氫氧化鎂；硬脂酸；和硬脂酸鈉。合適的可熔性粘合劑的例子包括脂肪如可可脂、氫化的植物油如棕櫚仁油、棉籽油、向日葵油和大豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；鯨蠟醇；蠟如卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹(shù)蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟；水溶性聚合物如聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇_32甘油酯；聚環(huán)氧乙烷；和蔗糖酯。在一個(gè)實(shí)施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑，而RF可熔性粘合劑為聚乙二醇(PEG)，如PEG-4000。特別優(yōu)選的RF可熔性粘合劑為具有至少95重量％的小于100微米(通過(guò)常規(guī)的手段如光或激光散射或篩析來(lái)測(cè)量)且分子量在3000和8000道爾頓之間的PEG粒子。所述一種或多種可熔性粘合劑可以粉末共混物/片劑的約0.01%至約70%，例如約％I至約50%，例如粉末共混物/片劑的約10%至約30%的水平存在。碳水化合物在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物含有至少一種碳水化合物。碳水化合物可有助于片劑的可溶性和口感，幫助使可熔性粘合劑在更廣的表面積上分布，以及稀釋和緩沖藥物活性劑。碳水化合物的例子包括但不限于水溶性可壓縮碳水化合物如糖(例如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇和木糖醇)和淀粉水解物(例如，糊精和麥芽糖糊精)。所述碳水化合物可以粉末共混物/片劑的約5%至約95%，如粉末共混物/片劑的約20%至約90%或約40%至約80%的水平存在。碳水化合物的粒度可影響所用可熔性粘合劑的水平，其中較高粒度的碳水化合物提供較低的表面積，因此需要較低水平的粘合齊U。在一個(gè)實(shí)施例中，如果碳水化合物為大于粉末共混物的50重量％并且碳水化合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。藥物活性劑本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種藥物活性劑。所謂“藥物活性劑”其意指經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)、歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency)或它們的任何繼承實(shí)體許可或批準(zhǔn)的用于口服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適的藥物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、解熱劑、抗組胺劑、抗生素(例如，抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管治療劑(例如他汀類藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療劑、鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療齊U、興奮劑、尼古丁以及鎮(zhèn)靜劑。合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于抗酸劑，如含鋁的藥物活性劑(例如，碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑(例如，鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍以及堿式硝酸鉍)、含鈣的藥物活性劑(例如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑(例如，水化鋁酸鎂、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽的藥物活性劑(例如，磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀的藥物活性劑(例如碳酸氫鉀)、含鈉的藥物活性劑(例如碳酸氫鈉)以及硅酸鹽m藥，如軟便劑(例如多庫(kù)酯)和刺激性瀉藥(例如比沙可啶)；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替?。毁|(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、右蘭索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動(dòng)藥，如普卡必利；針對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌OLpylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素以及甲硝唑；止瀉藥，如堿式水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛派丁胺；甘羅溴銨；鎮(zhèn)痛劑，如美沙胺；止吐藥，如昂丹司瓊、賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪和羥嗪；益生菌，包括但不限于乳酸桿菌(Iactobacilli);乳糖酶；消旋卡多曲；和排氣劑，如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美國(guó)專利No.4，906，478、No.5，275，822以及No.6，103，260中公開(kāi)的那些)；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥(如酯)。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于非留體抗炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛分、氣洛分、比丙分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分和舒洛分)和COX抑制劑，如塞來(lái)考昔；對(duì)乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美??；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥?？菇M胺藥和減充血?jiǎng)┑睦影ǖ幌抻阡灞侥敲?、氯環(huán)嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯卻胺、非尼拉敏、美批拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達(dá)諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)木酚甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。肌肉松弛劑的例子包括但不限于環(huán)苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君和美索巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。鎮(zhèn)靜劑的例子包括但不限于睡眠助劑，如抗組胺藥(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它們的可藥用鹽和前藥。食欲抑制劑的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和ニこ基卡西酮以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括但不限于達(dá)克羅寧、苯佐卡因和果膠以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，包括在片劑內(nèi)的藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對(duì)こ酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、煙堿、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、西甲硅油、撲爾敏、美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、果膠、達(dá)克羅寧、苯佐卡因和薄荷醇以及它們的可藥用鹽和前藥。如上所討論的，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以可藥用鹽如酸式/陰離子鹽或堿式/陽(yáng)離子鹽的形式存在?？伤幱盟崾?明離子鹽包括但不限干こ酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、ニ鹽酸鹽、依地酸鹽、こニ磺酸鹽、丙酸酷十二烷基硫酸鹽(estolate)、こ磺酸酯、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、α-羥こ酰氨基苯砷酸、己基間苯ニ酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥こ基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ニ磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式こ酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三こ基碘?？伤幱脡A式/陽(yáng)離子鹽包括但不限于招、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、ニこ醇胺、こニ胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內(nèi)可易于轉(zhuǎn)化成所需的藥物活性劑。例如，在“DesignofProdrugs，，，H.Bundgaard(編輯)，Elsevier,1985中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序。除了鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酷、酰胺以及其他受保護(hù)的或衍生的形式。如果根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少ー個(gè)手性中心，則它們可作為對(duì)映體存在。如果藥物活性劑具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，則它們還可作為非對(duì)映體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有的這類異構(gòu)體及其混合物涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣g在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，某些藥物活性劑可以與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這些溶劑化物也g在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為ロ服后能產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量，可容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定該量時(shí)，如本領(lǐng)域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性剤、藥物活性劑的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以多種形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內(nèi)在分子水平上分散(如熔融)，或者可以為粒子形式，繼而可對(duì)粒子進(jìn)行包衣或不進(jìn)行包衣。如果藥物活性劑為粒子形式，則粒子(不管是否包衣的還是未包衣的)的平均粒度通常為約I至約2000微米。在一個(gè)實(shí)施例中，這類粒子為具有約I至約300微米的平均粒度的晶體。在另ー個(gè)實(shí)施例中，粒子為顆?；蛲枇?，其平均粒度為約50至約2000微米，如約50至約1000微米，如約100至約800微米。在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或以顆粒狀形式存在?？蓪⒅屏＜夹g(shù)用于改善藥物活性劑的流動(dòng)特性或粒度以使得其更適用于壓實(shí)或隨后的包衣。適用于制粒的粘合劑包括但不限干淀粉、聚こ烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲、基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的粒子可用本領(lǐng)域已知的任何制粒方法通過(guò)將藥物活性劑與合適的基材粒子共同制粒而成。這種制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕法制粒和流化床制粒，如旋轉(zhuǎn)流化床制粒。如本領(lǐng)域所知，如果藥物活性劑味道不好，則可以用掩味包衣包覆藥物活性剤。合適的掩味包衣的例子在美國(guó)專利No.4，851，226、美國(guó)專利No.5，075,114以及美國(guó)專利No.5，489，436中有描述。也可采用可商購(gòu)獲得的經(jīng)掩味處理的藥物活性剤。例如，通過(guò)凝聚法用こ基纖維素或其他聚合物包封的對(duì)こ酰氨基酚粒子可用于本發(fā)明。凝聚包封的對(duì)こ酉先氨基)可從EurandAmerica,Inc.(Vandalia，Ohio)或從CircaInc.(Dayton,Ohio)商購(gòu)獲得。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑摻有調(diào)釋包衣粒子(例如，含有至少ー種藥物活性劑的粒子，所述粒子傳導(dǎo)這種藥物活性劑的調(diào)釋特性)。本文所用的“調(diào)釋”應(yīng)適用于活性劑在溶出介質(zhì)(如胃腸液)中的受改變的釋放或溶出。調(diào)釋的類型包括但不限于持續(xù)釋放或遲釋。通常，將調(diào)釋片劑配制成使得活性劑在攝取后在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可以利用，這因而使得與常規(guī)片劑中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調(diào)釋片劑還使得能使用活性劑組合，其中一種藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間可與另ー藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間不同。在一個(gè)實(shí)施例中，該片劑含有ー種以即釋方式釋放的藥物活性劑和以調(diào)釋方式釋放的另外活性劑或與第一活性劑相同的活性劑的第二部分。用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的溶脹性可溶蝕親水材料的例子包括水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基ニ醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、粘土和膠凝淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥こ基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基こ基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基こ基纖維素。聚亞烷基こニ醇的例子包括聚こニ醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括聚環(huán)氧こ烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀-ニこ烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物。適于用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和醋酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯；天然樹(shù)脂，如紫膠和玉米朊；腸溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷、醋酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯和こ醛醋酸ニ甲基纖維素；和腸溶性丙烯酸酯衍生物，如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)I2(可以商品名EUDRAGITS得自RohmPharmaGmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)I:1(可以商品名EUDRAGITL得自RohmPharmaGmbH)。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于こ酸纖維素或こ基纖維素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如RohmAmerica以商品名EudragitE-100銷售的那些)以及輕丙基纖維素)的組合來(lái)進(jìn)行包衣。在該實(shí)施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50%至約95%，而水溶性聚合物占約5%至約50%，并且以掩味包衣粒子的重量計(jì)，包衣的重量百分比為約5%至約40%。在一個(gè)實(shí)施例中，用于藥物活性劑的包衣粒子中的包衣基本上不含在低于85°C熔融的物質(zhì)(如聚こニ醇)，以便在RF加熱步驟過(guò)程中防止損害包衣的完整性。在一個(gè)實(shí)施例中，可使一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結(jié)合至離子交換樹(shù)脂，以對(duì)藥物活性劑進(jìn)行掩味或以調(diào)釋方式遞送該藥物活性剤。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑能夠在接觸諸如水、胃酸、腸液等等之類的流體時(shí)溶出。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑內(nèi)藥物活性劑的溶出特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的USP規(guī)范。例如，對(duì)于對(duì)こ酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，以50印111使用USP裝置2(槳式)，在給藥后30分鐘內(nèi)片劑中所含的對(duì)こ酰氨基酚有至少80%從該片劑釋放，對(duì)于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH7.2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內(nèi)片劑中所含的布洛芬有至少80%從該片劑釋放。參見(jiàn)USP24，2000版，第19-20頁(yè)和第856頁(yè)(1999)。在另ー個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑的溶出特性受到調(diào)節(jié)例如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長(zhǎng)效、遲釋等。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑的粒度會(huì)導(dǎo)致在片劑中存在更多的空隙空間，其中較大的藥物活性劑粒度隨后需要較低水平的可熔性粘合剤。在一個(gè)實(shí)施例中，如果以粉末共混物/片劑的重量計(jì)藥物活性劑或包衣藥物活性劑大于該共混物的50%且所述碳水化合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。在一個(gè)實(shí)施例中，如果粉末共混物的平均粒度在約100微米至約300微米之間，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約20重量％。藥物活性劑的熔點(diǎn)可影響加熱步驟過(guò)程中所用的溫度和所用的可熔性粘合劑的類型。在一個(gè)實(shí)施例中，可熔性粘合劑的熔點(diǎn)低于藥物活性劑的熔點(diǎn)。在另ー個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑的熔點(diǎn)與可熔性粘合劑的熔點(diǎn)相同或低于可熔性粘合劑的熔點(diǎn)，在這種情形中，在熔融或加熱步驟過(guò)程中，藥物活性劑和可熔性粘合劑二者均可熔融并且在冷卻后在該片劑形式中藥物活性劑和可熔性粘合劑與其他物質(zhì)之間產(chǎn)生共晶或多種橋接。在ー個(gè)實(shí)施例中，加熱溫度高于可熔性粘合劑的熔點(diǎn)且低于藥物活性劑的熔點(diǎn)。在其中布洛芬是藥物活性劑的ー個(gè)實(shí)施例中，將可熔性粘合劑加熱至約30°C至約60°C。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑為可熔性粘合剤。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑是以涂覆有可熔性粘合劑的粒子的形式。藥物活性劑對(duì)RF能量的敏感性(例如，熔融或降解)可對(duì)加熱步驟過(guò)程中所用的能量類型和/或溫度以及所用的可熔性粘合劑的類型有影響。在一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)片劑的加工無(wú)濕法制?；驘崛廴谥屏２襟E。在該實(shí)施例中，在加熱之前將材料直接共混。在一個(gè)實(shí)施例中，在加熱之前將材料直接共混并壓制。片劑坯的制造在一個(gè)實(shí)施例中，將粉末共混物送料進(jìn)設(shè)備的片劑沖模中，該設(shè)備施加壓カ以形成片劑坯(例如，通過(guò)輕壓實(shí)如填壓)。可使用任何合適的壓實(shí)設(shè)備，包括但不限于常規(guī)的單沖式或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。在一個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(例如，如可從FetteAmericaInc.(Rockaway,N.J.)或ManestyMachinesLTD(Liverpool,UK)商購(gòu)獲得的那些壓片機(jī))進(jìn)行壓實(shí)來(lái)形成片劑坯。在一個(gè)實(shí)施例中，在將片劑坯從壓片機(jī)移出后將其加熱。在另ー個(gè)實(shí)施例中，將片劑坯在壓片機(jī)內(nèi)加熱。在一個(gè)實(shí)施例中，為了獲得口腔崩解片劑的所需屬性，該片劑的構(gòu)造可以是高度多孔性的，使用最小量的粘合劑，和/或具有低的密度。因而，這種片劑是有點(diǎn)易脆的和軟的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，期望用最小的填壓/壓實(shí)カ來(lái)實(shí)現(xiàn)口腔崩解特性(低密度)。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定，不施加RF能量時(shí)的小力壓實(shí)產(chǎn)生不能經(jīng)受制造過(guò)程中所需的材料處理カ的十分易脆的片劑。還確定的是，當(dāng)小心處理上述壓實(shí)片劑并將其送往加熱源(RF或常規(guī)對(duì)流/傳導(dǎo))時(shí)隨著粘合劑變?nèi)廴谠撈瑒┰谄渥陨碇亓肯聲?huì)“塌落”和變形。在大多數(shù)熱力學(xué)處理或機(jī)器中，熱源和散熱器是兩個(gè)截然不同的機(jī)器或步驟，要求材料從ー個(gè)設(shè)備轉(zhuǎn)移到另ー個(gè)設(shè)備。在本發(fā)明片劑的制造中，必須添加能量至片劑以實(shí)現(xiàn)粘合效果，然后必須將能量從產(chǎn)品移除以固化和強(qiáng)化該產(chǎn)品用于其最后的處理包裝和使用。本發(fā)明制造法的一個(gè)實(shí)施例的獨(dú)特的且未預(yù)料到的屬性之一是熱源和散熱器為同一設(shè)備的部件。事實(shí)上在早前的實(shí)驗(yàn)中金屬成形工具(例如，沖模沖頭)在室溫下從處理過(guò)的片劑坯移除如此多的熱量(由于其高的導(dǎo)熱率)使得由于粉末共混物內(nèi)未發(fā)生均一的熔融這一事實(shí)所得片劑的表面是不可接受的。所得的片劑具有良好成形的核，但表面是松散未粘合的且成形較差的粉末，其未粘附至片劑的其他部分。為了校正這種熱量損耗，在ー個(gè)實(shí)施例中，將熱量添加至該成形工具以在片劑的表面以及中心實(shí)現(xiàn)正常的燒結(jié)。為了利用這種獨(dú)特的熱效應(yīng)，還可針對(duì)粉末共混物的熱特性以及導(dǎo)熱率和比熱對(duì)粉末共混物進(jìn)行選擇使得粉末共混物粒子自身變成散熱器。在典型的ODT制劑中，在RF場(chǎng)中發(fā)熱的極性粘合劑可能構(gòu)成不到混合物10%。剩余90%的材料充當(dāng)散熱器，其在移除RF場(chǎng)后從粘合劑快速移除熱量。這樣的理想結(jié)果是總處理時(shí)間可以是僅數(shù)秒，并且在關(guān)鍵的填壓和加熱處理過(guò)程中不需要將片劑從沖模臺(tái)板轉(zhuǎn)移。則沖模臺(tái)板可充當(dāng)材料處理設(shè)備以及熱成形工具。對(duì)于成功制造易脆的口腔崩解片劑而言這是特別有利的。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加RF能量之前發(fā)生的壓實(shí)步驟(例如，填壓)利用低于壓制可咀嚼的或可吞咽的片劑所需的カ的壓實(shí)力。在一個(gè)實(shí)施例中，壓實(shí)カ低于約1000磅/平方英寸(例如，低于約500磅/平方英寸，如低于200磅/平方英寸，如低于50磅/平方英寸)。在一個(gè)實(shí)施例中，在粉末共混物處于這種カ下的同時(shí)施加能量。在一個(gè)實(shí)施例中，壓實(shí)步驟以轉(zhuǎn)位(indexed)方式進(jìn)行，其中ー組片劑同時(shí)壓實(shí)，然后旋轉(zhuǎn)至另ー轉(zhuǎn)位(indexing)エ位。在一個(gè)實(shí)施例中,壓實(shí)步驟在單個(gè)轉(zhuǎn)位エ位進(jìn)行，而RF能量施加在另ー轉(zhuǎn)位エ位進(jìn)行。在另ー個(gè)實(shí)施例中，存在其中進(jìn)行片劑或多片片劑彈出的第三轉(zhuǎn)位エ位，其中下成形工具升起井上至沖模的表面。在另ー個(gè)實(shí)施例中，壓實(shí)步驟通過(guò)添加氣壓或液壓缸至上成形工具的頂部來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)引離棒(take-offbar)將多片片劑同時(shí)彈出并與該轉(zhuǎn)位エ位的表面分離并移出。在另ー個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.20040156902中所述的壓實(shí)方法和設(shè)備制備片劑坯。具體地講，可用具有雙排沖模構(gòu)造的單個(gè)設(shè)備中包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來(lái)制備片劑坯。然后可借助真空來(lái)填充該壓制模塊的沖模，每個(gè)模具中或附近設(shè)置有過(guò)濾器。壓制模塊的清除區(qū)包括任選的粉末共混物回收系統(tǒng)，以從過(guò)濾器回收多余的粉末共混物并將粉末共混物送回沖模。在一個(gè)實(shí)施例中，將RF能量投射透過(guò)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的沖模臺(tái)，進(jìn)入成形工具或成形腔內(nèi)的合適電扱。在ー個(gè)實(shí)施例中，該沖模臺(tái)由非傳導(dǎo)性材料構(gòu)造。在另ー個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)濕法制粒方法制備片劑坯的一部分，其中將賦形劑和濕粘合劑的溶液或分散體(例如，水煮淀粉糊或聚こ烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。適用于濕法制粒的設(shè)備包括低剪切混合機(jī)(如行星混合機(jī))、高剪切混合機(jī)和流化床(包括旋轉(zhuǎn)式流化床)。然后將所得的粒狀材料干燥，并任選與另外的成分(例如賦形劑，如本發(fā)明所述的可熔性粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑等等)干混。最終的干共混物則適于通過(guò)本文所述的方法壓實(shí)。直接壓實(shí)エ藝和濕法制粒エ藝的方法是本領(lǐng)域已知的。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)公布的美國(guó)專利No.6，767，200中所述的壓實(shí)方法和設(shè)備制備片劑坯。具體地講，可用如本文圖6所示的具有雙排沖模構(gòu)造的單個(gè)設(shè)備中包括填充區(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來(lái)制備片劑。優(yōu)選借助真空對(duì)壓制模塊的模具進(jìn)行填充，每個(gè)模具之中或附近帶有過(guò)濾器。片劑坯可具有多種不同形狀中的其中ー種。例如，可將片劑坯成形為多面體，如立方體、椎體、棱柱體等；或者可具有帶ー些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截頭圓錐體、三角形、圓柱體、球體、圓環(huán)體等。在某些實(shí)施例中，片劑坯具有一個(gè)或多個(gè)主表面。例如，片劑坯表面通常具有通過(guò)與壓實(shí)機(jī)器中的上下成形工具表面(例如，沖模沖頭)接觸而形成的相対的上表面和下表面。在這類實(shí)施例中，片劑坯表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帯”，其通過(guò)與壓實(shí)機(jī)器中的沖模壁接觸而形成。片劑坯/片劑還可以是多層片劑坯/片劑。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)用于制備片劑的模具中鋭利邊緣可引起弧，因而可能需要更圓的邊緣。在一個(gè)實(shí)施例中，生產(chǎn)片劑坯的方法基本上不使用溶劑。在該實(shí)施例中，粉末共混物基本上不含溶劑，并且制造エ藝(例如填充進(jìn)沖模的エ藝)也基本上無(wú)溶剤。溶劑可包括但不限于水、有機(jī)溶劑(例如但是不限于醇、含氯溶劑、己烷或丙酮)或氣態(tài)溶劑(例如但不限于氮?dú)?、ニ氧化碳或超臨界流體)。在一個(gè)實(shí)施例中采用振動(dòng)步驟(例如，在填充粉末共混物之后但是在加熱或熔融步驟之前添加該步驟，以從粉末共混物除去空氣)。在一個(gè)實(shí)施例中，添加頻率為約IHz至約50KHz的振動(dòng)，峰到峰的振幅為I微米至5mm,以讓可流動(dòng)的粉末共混物沉積進(jìn)沖模臺(tái)板的腔(“成形腔”)中。在一個(gè)實(shí)施例中，如圖1A-1F中所示，將定量體積的粉末共混物4填充進(jìn)Teflon(或類似電和RF能量絕緣的材料如陶瓷或UHMW塑料)沖模臺(tái)板2中。沖模臺(tái)板2具有成形腔5，該成形腔具有內(nèi)壁6、沖模臺(tái)板2的上表面上的上開(kāi)ロ7(其允許粉末共混物4和上成形工具I移動(dòng)進(jìn)入成形腔5中)和沖模臺(tái)板2的相對(duì)表面上的下開(kāi)ロ8(其允許共混物4和下形成模具3移動(dòng)進(jìn)入成形腔5中)。粉末共混物4可從送料器(未示出)重力送料或機(jī)械送料。將金屬導(dǎo)電性下成形工具3插入沖模臺(tái)板以使粉末共混物4保持在沖模臺(tái)板2內(nèi)。類似的金屬導(dǎo)電性上成形工具I定位在沖模臺(tái)板2之上，如圖IB所示。然后使成形工具I和3、沖模臺(tái)板2和粉末共混物4移至如圖IC所示的壓實(shí)和RF加熱エ位以形成片劑還4aο該加熱エ位由RF發(fā)生器7構(gòu)成，該發(fā)生器產(chǎn)生必要的高壓、高頻能量。發(fā)生器7電連接至可移動(dòng)的上RF電極板8和可移動(dòng)的下RF電極板6。如圖IC所示，在該位置，通過(guò)上RF電極板8和下電極板6施加的壓カ將粉末共混物4在上成形工具I和下成形工具3之間壓實(shí)以形成片劑坯4a。然后使片劑坯4a暴露于來(lái)自RF發(fā)生器7的RF能量，該RF能量加熱片劑坯4a內(nèi)的可熔性粘合剤。在關(guān)掉RF能量后，片劑坯4a冷卻而形成片劑4b。在一個(gè)實(shí)施例中，如圖ID所示，上成形工具I將片劑4b從沖模臺(tái)板2推進(jìn)泡罩8中，該泡罩用于包裝片劑4b。在一個(gè)備選的實(shí)施例中，如圖IE所示，下成形工具3將片劑4b從沖模臺(tái)板2推出并通過(guò)靜止的“引離”棒(未示出)引導(dǎo)至彈出斜槽。圖IF示出了成形工具I和4、沖模臺(tái)板2和片劑4b的三維示圖。在圖2A-2H中，示出了其中制備多層片劑的本發(fā)明的備選實(shí)施例。首先，如圖2A所示將粉末共混物10充填進(jìn)沖模臺(tái)板2中。如圖2B所示通過(guò)上成形工具I填壓粉末共混物10或使其下移進(jìn)沖模臺(tái)板2中以形成片劑坯10a。然后，在片劑坯IOa上充填粉末共混物11。然后使成形工具I和3、沖模臺(tái)板2、片劑坯IOa和粉末共混物11移至如圖2E所示的壓實(shí)和RF加熱エ位。如上面圖IC所述完成RF加熱以產(chǎn)生如圖2F和2G中所示的多層片劑12。雖然在該附圖中示出了雙層片劑，但可通過(guò)添加另外的粉末共混物至沖模臺(tái)板2來(lái)產(chǎn)生另外的多個(gè)層。圖3A-3G示出了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，其中如圖3A-3D所示預(yù)制插入物30和31被插入片劑坯20a中。然后將成形工具I和3、沖模臺(tái)板2、片劑坯20和預(yù)制插入物30和31移至如圖3E中所示的壓實(shí)和RF加熱エ位。如上面圖IC所述完成RF加熱以產(chǎn)生圖2F和2G中所示的多組分片劑40。圖4A和4B示出了旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)位機(jī)器195的兩個(gè)視圖，其設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生大量的片劑。具體地講，所示設(shè)備的構(gòu)造設(shè)計(jì)用于生產(chǎn)易脆的片劑，同時(shí)使在將片劑移動(dòng)通過(guò)各制造步驟時(shí)損害片劑的風(fēng)險(xiǎn)最小。本發(fā)明的該實(shí)施例由具有各有十六個(gè)腔的四組沖模臺(tái)板175的轉(zhuǎn)位臺(tái)170、粉末送料器100、RF發(fā)生器150、機(jī)器機(jī)架140、移動(dòng)RF電極組件120和130、下成形工具組件110、上成形工具組件210、片劑彈出エ位160、轉(zhuǎn)位器驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)180、泡罩包裝幅材190和泡罩封蓋材料卷191。圖5A為處于停留位置的設(shè)備的頂視圖。圖5B為在轉(zhuǎn)位臺(tái)170以方向“A”在エ位之間旋轉(zhuǎn)時(shí)該設(shè)備的俯視圖。圖6A示出了穿過(guò)處于制造周期的起始位置的下成形工具組件110的剖面圖。下成形工具111(其由導(dǎo)電性金屬材料如黃銅或不銹鋼制成)保持在保持器板112(例如，由鋁或剛制成)中。加熱塊117附接至保持器板112，并含有流體通道117b。加熱(或任選地，冷卻)流體通過(guò)連接至形成供應(yīng)和返回線路的柔性軟管119a和119b而循環(huán)通過(guò)加熱塊117。加熱還可通過(guò)筒式電加熱器或其他合適的裝置(未示出)來(lái)完成。附連至保持器板的是凸輪從動(dòng)件114和線性軸承113。導(dǎo)軸116固定至轉(zhuǎn)位臺(tái)170。保持器板和成形工具111是可根據(jù)凸輪從動(dòng)件114在其上滾轉(zhuǎn)的筒型凸輪115的輪廓上下移動(dòng)的。也示出的是沖模臺(tái)板171，其由電和RF能量絕緣材料如特氟隆、UHMW或陶瓷制成。這是有必要的以當(dāng)在后續(xù)步驟中導(dǎo)電成形工具定位在RF電場(chǎng)中時(shí)防止短路。在所述エ藝的這ー階段成形腔171a示出為空。圖6B繪出了穿過(guò)該設(shè)備的粉末送料器エ位100的截面。在該エ位粉末狀粉末共混物101被重力送料進(jìn)沖模臺(tái)板171中。以方向“B”上下調(diào)節(jié)可移動(dòng)的凸輪區(qū)段118以通過(guò)改變下成形工具111深入沖模臺(tái)板171的量來(lái)改變成形腔171a的體積。這種可調(diào)體積特征使得能針對(duì)所需的片劑重量來(lái)選取精確劑量的粉末狀粉末共混物。當(dāng)該機(jī)器轉(zhuǎn)出粉末送料エ位時(shí)，送料器102的邊緣擦過(guò)沖模臺(tái)板171以產(chǎn)生相對(duì)于沖模臺(tái)板171的表面的水平粉末表面。圖7為穿過(guò)該設(shè)備的RFエ位的剖面圖。在這里象征性地繪出了RF發(fā)生器150。在一個(gè)實(shí)施例中，RF發(fā)生器150的構(gòu)造為自由轉(zhuǎn)動(dòng)振蕩器系統(tǒng)。其通常由功率真空管(如三極管)、連接陰極和板極(陽(yáng)極)的在1000伏特至8000伏特之間的DC電壓源。諧振電路用于將正弦波信號(hào)施加于控制柵極和電極，從而產(chǎn)生必要的頻率(通常為13.56MHZ或27.12MHZ)和高壓場(chǎng)。這種RF發(fā)生器150的ー個(gè)例子是COSMOSModelC10X16G4(CosmosElectronicMachineCorporation,Farmingdale,NY)。在另一個(gè)實(shí)施例中，RF能量可通過(guò)50歐姆系統(tǒng)提供，該系統(tǒng)由波形發(fā)生器構(gòu)成，該發(fā)生器將射頻信號(hào)饋送至功率放大器，該功率放大器通過(guò)阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)連接至電極和裝載物。在圖7中，示出了可以方向“D”移動(dòng)的下可移動(dòng)RF電極121。其呈現(xiàn)為處于其下位。線性運(yùn)動(dòng)通過(guò)線性致動(dòng)器產(chǎn)生，該線性致動(dòng)器通常為諸如氣缸或伺服馬達(dá)之類的設(shè)計(jì)。圖7中繪出了兩個(gè)氣缸。氣缸體141和142施加壓カ給導(dǎo)桿144和143。移動(dòng)臺(tái)板132和122連接至該導(dǎo)桿并為電極板131和121提供電絕緣臺(tái)座。RF發(fā)生器150通過(guò)金屬線185和184連接至電極板131和121。可以方向“C”移動(dòng)的可移動(dòng)上RF電極組件130以其上位示出。上成形工具133、保持器板134和加熱塊135全部附接至可移動(dòng)RF電極板131上，并從而與其一起上下移動(dòng)。粉末共混物101處于沖模臺(tái)板171內(nèi)。圖8為穿過(guò)同一RFエ位的截面，但示出RF電極131和121施壓于各自的成形エ具組件133和111以既壓實(shí)粉末共混物101又施加RF能量給粉末共混物101從而產(chǎn)生片劑101a。在停止施加RF能量后，回縮可移動(dòng)RF電極板，將轉(zhuǎn)位板170、沖模臺(tái)板171和下成形工具組件110轉(zhuǎn)位至下ーエ位。圖9為穿過(guò)片劑彈出エ位160的剖面圖。頂出銷161附接至可移動(dòng)板162(可以“E”方向移動(dòng))，該可移動(dòng)板通過(guò)致動(dòng)器組件163(例如，其可為線性伺服馬達(dá)或氣缸或其他合適的致動(dòng)器)致動(dòng)。致動(dòng)器桿166連接至可移動(dòng)板162。線性軸承164和導(dǎo)桿165為致動(dòng)器板162提供剛度和支持并防止由來(lái)自作用于致動(dòng)器163的彈出力所產(chǎn)生的破壞性邊緣荷載(sideload)。泡罩包裝190示出為處于沖模臺(tái)板171之下。圖10為在頂出銷161已推動(dòng)成品片劑IOla穿過(guò)沖模臺(tái)板171后的同一組件的截面。這種直接將片劑置于泡罩中有助于防止在使用典型的裝置如送料器時(shí)或通過(guò)將片劑傾倒進(jìn)輸送滾筒中時(shí)可能發(fā)生的破損。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加可流動(dòng)粉末共混物之前將潤(rùn)滑劑添加至成形腔。該潤(rùn)滑劑可以是液體或固體。合適的潤(rùn)滑劑包括但是不限干固體潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和硬脂酸；或液體潤(rùn)滑劑，例如但是不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄欖油或礦物油。在某些實(shí)施例中，以片劑的重量計(jì)潤(rùn)滑劑以小于5%，例如小于2%，例如小于O.5%的百分比添加。在某些實(shí)施例中，疏水性潤(rùn)滑劑的存在可不利地?fù)p害片劑的崩解或溶出特性。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑基本上不含疏水性潤(rùn)滑剤。疏水性潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁。射頻加熱片劑坯以形成片劑射頻加熱通常指用頻率為約IMHz至約IOOMHz的電磁場(chǎng)加熱。在本發(fā)明的ー個(gè)實(shí)施例中，RF能量在頻率為約IMHz至約IOOMHz(例如約5MHz至50MHz，如約IOMHz至約30MHz)的范圍內(nèi)。將RF能量用于加熱粘合劑(例如，當(dāng)可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑時(shí)的直接加熱，或在可熔性粘合劑不為RF可熔性粘合劑而是通過(guò)粉末共混物內(nèi)的可RF加熱成分加熱時(shí)的間接加熱)。無(wú)論是制造口腔崩解片劑還是軟咀嚼片劑，壓實(shí)程度、可熔性粘合劑的類型和量以及所用的RF能量的量可決定片劑的硬度和/或類型。、RF能量發(fā)生器是本領(lǐng)域所熟知的。合適的RF發(fā)生器的例子包括但不限于COSMOSModelCIOX16G4(CosmosElectronicMachineCorporation,Farmingdale,NY)。在一個(gè)實(shí)施例中，上成形工具和下成形工具起到電極的作用(例如，它們可操作地關(guān)聯(lián)RF能量源)，RF能量可通過(guò)其遞送給片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，在至少ー個(gè)RF電極(例如，成形工具)和片劑坯之間存在直接接觸。在另ー個(gè)實(shí)施例中，在任何RF電極(例如，成形工具)和片劑坯之間沒(méi)有接觸。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)添加RF能量時(shí)RF電極與片劑坯的表面直接接觸。在另ー個(gè)實(shí)施例中，在添加RF能量期間RF電極不接觸(例如，距片劑還表面Imm至約Icm)。在一個(gè)實(shí)施例中，在片劑還形成的同時(shí)遞送RF能量。在一個(gè)實(shí)施例中，一旦片劑坯形成即遞送RF能量。在一個(gè)實(shí)施例中，在已將片劑坯從沖模移出后遞送RF能量。在一個(gè)實(shí)施例中，施加RF能量持續(xù)足夠的時(shí)間以軟化和熔融基本上全部(例如，至少90%，如至少95%，如全部)的片劑坯內(nèi)的粘合剤。在一個(gè)實(shí)施例中，施加RF能量持續(xù)足夠的時(shí)間以軟化和熔融僅片劑坯內(nèi)的粘合劑的一部分(例如少于75%，如少于50%，例如少于25%)，例如僅施加于片劑坯的一部分，如片劑坯的外部。在本發(fā)明的備選實(shí)施例中，成形工具可被構(gòu)造用于實(shí)現(xiàn)局部加熱效果并且還可被構(gòu)造用于定形在所述模具上產(chǎn)生的電場(chǎng)。圖IlA示出了ー個(gè)這種構(gòu)造。RF發(fā)生器200連接至RF電極板201和202。成形工具205和204由導(dǎo)電材料構(gòu)造并且它們具有由電和RF能量絕緣性材料如陶瓷、Teflon、聚こ烯或高密度聚こ烯制成的附接物207和208。沖模臺(tái)板203也由電和RF能量絕緣性材料構(gòu)造。該構(gòu)造在傳導(dǎo)性成形工具之間產(chǎn)生較大距離而弱化電場(chǎng)，該電場(chǎng)有利于產(chǎn)生薄的片劑而無(wú)電弧形成的風(fēng)險(xiǎn)，電弧形成將會(huì)損壞產(chǎn)品和工具。圖IlB繪出了相似的構(gòu)造，但帶有各自具有容納有插入物213和212的凹槽的成形工具210和211，所述插入物由電和RF能量絕緣性材料制成。該幾何形狀將會(huì)產(chǎn)生在插入物213和212所處區(qū)域發(fā)熱較少的片劑，因?yàn)殡妶?chǎng)由于211和210的傳導(dǎo)性部分之間的距離較大而較弱。圖IlC類似于圖11B，僅幾何形狀相反使得由該構(gòu)造形成的片劑將在中心具有較大熱效應(yīng)，因?yàn)椴迦胛?16和217處于各自成形工具214和215的周邊。圖IlD繪出了另ー個(gè)實(shí)施例，其中沖模臺(tái)板由導(dǎo)電性組件221和電絕緣組件222構(gòu)造，電絕緣組件222由電和RF能量絕緣性材料制成。成形工具219和218是導(dǎo)電的，但成形工具218還含有在上成形工具218的接觸片劑坯206的表面周圍的第二電絕緣組件220。該構(gòu)造產(chǎn)生電場(chǎng)和相關(guān)的沖模臺(tái)板的傳導(dǎo)性部分優(yōu)先的加熱區(qū)。圖12A類似于圖11D，不同的是在該實(shí)施例中沖模臺(tái)板233完全由導(dǎo)電材料構(gòu)造。圖12B和12C繪出了兩個(gè)實(shí)施例，其中沖模臺(tái)板包括各自的中心部分245和254，所述中心部分為導(dǎo)電的，并且各自的外部部分244/246和252/253由電和RF能量絕緣性材料制成。圖12B還包括在下成形工具219的表面周圍的絕緣組件220。圖12D是另ー實(shí)施例，其中成形工具263和262由電和RF能量絕緣性材料制成。沖模臺(tái)板部分264和265由電和RF能量絕緣性材料制成，但有兩個(gè)各自的導(dǎo)電部分267和266，所述導(dǎo)電部分連接至RF發(fā)生器電路200。在該構(gòu)造中，電場(chǎng)在整個(gè)片劑坯206的水平方向上施加。如上所述，成形工具的導(dǎo)電部分之間的距離對(duì)場(chǎng)強(qiáng)和加熱效果具有強(qiáng)的影響。為了產(chǎn)生具有均勻加熱和紋理的片劑，等間距構(gòu)造的成形工具是所需的。圖13A和13B繪出了這種構(gòu)造。在該實(shí)施例中，示出了波形成形工具270和273來(lái)在沖模臺(tái)板271內(nèi)產(chǎn)生具有均一外觀的片劑272。如尺度“X”所示，成形工具表面的輪廓是等距的。圖14A為其中不均勻加熱用于制造片劑282的實(shí)施例。在該實(shí)施例中，產(chǎn)生了具有硬區(qū)域和軟區(qū)域的片劑。成形工具280和281制備為在表面具有突起，在它們最靠近的地方(由尺度“Z”示出)產(chǎn)生高場(chǎng)強(qiáng)(從而導(dǎo)致較高加熱)，在它們更遠(yuǎn)離的地方(由尺度“Y”示出)產(chǎn)生較弱場(chǎng)強(qiáng)(從而導(dǎo)致較少加熱)。在一個(gè)實(shí)施例中，為了幫助減少粘性，使片劑在成形腔內(nèi)冷卻以使粘合劑冷卻和/或固化。所述冷卻可以是被動(dòng)冷卻(例如，在室溫下)或主動(dòng)冷卻(例如，冷卻劑再循環(huán)冷卻)。當(dāng)使用冷卻劑再循環(huán)時(shí)，冷卻劑可任選循環(huán)通過(guò)成形工具(例如沖頭或沖頭臺(tái)板)內(nèi)部的通道和/或沖?；驔_模臺(tái)板內(nèi)部的通道(例如，如上面圖6A和6B中所論述的)。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法使用具有多個(gè)沖模腔的沖模臺(tái)板以及具有多個(gè)上下沖頭的上和下沖頭臺(tái)板用于同時(shí)形成多片片劑，其中對(duì)所述臺(tái)板進(jìn)行主動(dòng)冷卻。在一個(gè)實(shí)施例中，有單種粉末共混物形成片劑坯，然后用RF能量對(duì)其加熱。在另一個(gè)實(shí)施例中，片劑由至少兩種不同粉末共混物形成，至少ー種粉末共混物為RF固化性的并且至少ー種配制物不是RF固化性的。當(dāng)以RF能量固化時(shí)，這種片劑坯產(chǎn)生兩個(gè)或更多個(gè)不同的固化區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑坯的外部區(qū)域被固化，而該片劑坯的中間未固化。通過(guò)調(diào)節(jié)RF加熱的焦點(diǎn)和RF電極的形狀，可將遞送至片劑坯的熱量集中來(lái)在成品片劑上產(chǎn)生定制的較軟或較硬區(qū)域。在一個(gè)實(shí)施例中，將RF能量與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于紅外加熱、感應(yīng)加熱或?qū)α骷訜?。在一個(gè)實(shí)施例中，添加第二熱源尤其可用于粉末共混物中存在的第二非RF可熔性粘合剤。微波加熱片劑坯以形成片劑在一個(gè)實(shí)施例中，使用微波能量替代射頻能量來(lái)制造劑型(例如片劑)。微波能量通常指用頻率為約IOOMHz至約300GHz的電磁場(chǎng)加熱。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，微波能量在約500MHz至約IOOGHz(例如，約IGHz至50GHz，如約IGHz至約IOGHz)的頻率范圍內(nèi)。將微波能量用于加熱粘合劑(例如當(dāng)可熔性粘合劑對(duì)微波能量敏感時(shí)(“微波可熔性粘合剤”)直接加熱或當(dāng)可熔性粘合劑不是微波可熔性粘合劑而是通過(guò)粉末共混物內(nèi)的微波可熔性成分加熱時(shí)間接加熱)。在這樣ー個(gè)實(shí)施例中，將微波能量源和微波電極用于用來(lái)制造劑型的機(jī)器中。片劑坯內(nèi)的插入物在一個(gè)實(shí)施例中，在遞送RF能量之前將插入物摻入片劑坯中。例子包括固體壓制形式或填充有液體組合物的珠。這種插入物的摻入在圖3A-3G中繪出。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑是以凝膠珠的形式，其為液體填充的或半固體填充的。凝膠珠作為粉末共混物的一部分添加。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的片劑具有不使用強(qiáng)壓實(shí)步驟的附加優(yōu)點(diǎn)，從而允許使用是可變形的液體或半固體填充的粒子或珠，因?yàn)樗鼈冊(cè)诘蛪簤簩?shí)步驟后將不會(huì)破裂。這些珠壁可含有膠凝物質(zhì)如明膠；結(jié)冷膠；黃原膠；瓊脂；刺槐豆膠；角叉菜膠；聚合物或多糖例如但不限于藻酸鈉、藻酸鈣、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和普魯蘭；聚環(huán)氧こ烷；和淀粉。珠壁還可含有增塑劑如甘油、聚こニ醇、丙ニ醇、甘油三こ酸酷、檸檬酸三こ酯和檸檬酸三丁酷。藥物活性劑可溶解、懸浮或分散于填料材料中，所述填料材料為例如但不限于高果糖玉米糖漿、糖、甘油、聚こニ醇、丙ニ醇或油，所述油為例如但不限于植物油、橄欖油或礦物油。在一個(gè)實(shí)施例中，插入物基本上無(wú)RF吸收成分，在該情形中施加RF能量導(dǎo)致插入物本身沒(méi)有顯著加熱。在其它實(shí)施例中，插入物含有多種成分并在暴露于RF能量后被加熱，因而這種插入物可用于軟化或熔融可熔性粘合剤。多層片劑在某些實(shí)施例中，片劑包括至少兩個(gè)層，例如具有不同類型和/或濃度的粘合劑和/或其他成分或不同濃度的藥物活性劑的至少兩個(gè)層。這樣ー個(gè)實(shí)施例在圖2A-2D中示出。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包括兩個(gè)層，一個(gè)層具有口腔崩解性質(zhì)，另ー個(gè)層是可咀嚼的或可吞咽的。在一個(gè)實(shí)施例中，ー個(gè)層具有可熔性粘合剤，另ー層不具有可熔性粘合剤。在一個(gè)實(shí)施例中，ー個(gè)層相對(duì)于另ー個(gè)層以較高壓實(shí)カ壓實(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，兩個(gè)層均含有相同量的可熔性粘合劑，但具有不同量的藥物活性劑和/或其他賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，兩個(gè)層的所有性質(zhì)均相同但兩個(gè)層的顏色不同。泡騰對(duì)在一個(gè)實(shí)施例中,粉末共混物還含有一種或多種泡騰對(duì)。在一個(gè)實(shí)施例中，泡騰劑對(duì)含有選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸I丐、碳酸鎂和碳酸鈉的ー個(gè)成員，和選自朽1檬酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、酒石酸、磷酸、藻酸的ー個(gè)成員。在一個(gè)實(shí)施例中，泡騰對(duì)在粉末共混物/片劑中的合并量為粉末共混物/片劑總重量的約2至約20重量％，如約2至約10重量％?？谇槐澜馄瑒┰谝粋€(gè)實(shí)施例中，片劑設(shè)計(jì)為當(dāng)置于舌頭上時(shí)會(huì)在少于約60秒(例如少于約45秒，例如少于約30秒，例如少于約15秒)的時(shí)間內(nèi)在ロ中崩解。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑符合2007年4月出版的《食品和藥物管理局指南草案》(draftFoodandDrugAdministrationguidance)所定義的口腔崩解片劑(ODT)的標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施例中，該片劑符合包括下述標(biāo)準(zhǔn)的適用于口腔崩解片劑的雙重定義1)該固體片劑為含有藥用物質(zhì)并且在置于舌頭上時(shí)快速地，通常在幾秒內(nèi)崩解的片劑，和2)被視為在口腔中快速崩解的固體ロ服制劑，其在根據(jù)美國(guó)藥典(USP)用于ー種或多種特定藥用物質(zhì)的崩解測(cè)試方法測(cè)試時(shí)，體外崩解時(shí)間為大約30秒或更短。另外的可食用部分在一個(gè)實(shí)施例中，緊鄰另一可食用形式包含該片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，所述可食用形式為在壓實(shí)和/或RF加熱步驟過(guò)程中保持粉末共混物的硬糖或壓制環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，外部硬糖形式可用沖壓成型軋制、擰成繩狀井隨后切割和壓印以及沉積到模具中制成。硬糖部分包含ー種或多種選自異麥芽酮糖醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、乳糖醇和麥芽糖醇(Iycasin)的糖。在一個(gè)實(shí)施例中，硬糖部分含有至少50重量％(如至少75重量％，如至少90重量％)的一種或多種此類糖。在一個(gè)實(shí)施例中，外部可食用形式含有藥物活性劑，內(nèi)部片劑含有外部可食用形式中的相同藥物活性劑的第二部分。在一個(gè)實(shí)施例中，外部可食用形式含有藥物活性剤，內(nèi)部片劑含有不同于外部可食用形式中的藥物活性劑的藥物活性剤。在一個(gè)實(shí)施例中，外部可食用形式以內(nèi)部片劑速率的至少10倍，如至少20倍的速率崩解。第一和第二部分可以相同或不同。在一個(gè)實(shí)施例中，具有外部可食用形式和內(nèi)部片劑的片劑包覆有即釋型糖衣或膜包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，為了生產(chǎn)這種片劑，在熔融(加熱)和隨后冷卻片劑之后的步驟將涉及在包衣鍋中進(jìn)行另外的糖或膜包衣。片劑坯/片劑的硬度/密度在一個(gè)實(shí)施例中，制備片劑使得該片劑相對(duì)較軟(例如，能在口中崩解或能咀嚼)。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的硬度優(yōu)選低于約3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如，低于約2kp/cm2,如低于約Ikp/cm2)硬度是本領(lǐng)域中用于描述徑向斷裂強(qiáng)度的術(shù)語(yǔ)，是通過(guò)常規(guī)的藥物硬度測(cè)試設(shè)備，例如Schleuniger硬度測(cè)試儀測(cè)量的。為了比較所有不同尺寸片劑的值，必須針對(duì)斷裂面積將斷裂強(qiáng)度進(jìn)行歸一化。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領(lǐng)域中有時(shí)候被稱為片劑抗拉強(qiáng)度。片劑硬度測(cè)試的綜述性討論可見(jiàn)于Leiberman等人，PharmaceuticalDosageForms—Tablets,第2卷，第2版,MarcelDekkerInc.，1990,第213_217、327_329頁(yè)。用于本發(fā)明片劑的更優(yōu)選硬度測(cè)試依靠質(zhì)構(gòu)分析儀TA_XT2i，其配有直徑為7毫米的平面探頭，并且設(shè)定來(lái)以克為單位測(cè)量和記錄壓縮力。探頭以O(shè).05毫米/秒移動(dòng)至2毫米的穿入深度。記錄最大壓縮力。在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑的カ測(cè)量值低于10，000克(例如，低于約1000克，如低于約700克)。在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑的カ測(cè)量值范圍為約100克至約6000克，如約100克至約1000克，如約75克至約700克)，偏差為±50克。在另ー個(gè)實(shí)施例中，片劑的力測(cè)量值為低于700克。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑的密度低于約2g/cc(例如,低于約O.9g/cc,如低于約O.8g/cc，如低于約O.7g/cc)。在一個(gè)實(shí)施例中，壓實(shí)步驟后粉末狀材料的密度差異小于約40%(例如，小于約25%，如小于約15%)ο片劑包衣在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包括另外的外包衣(例如，半透明包衣如透明包衣)以幫助限制片劑的脆碎度。半透明包衣的合適材料包括但不限于羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯醇和聚こニ醇混合物和共聚物，以及它們的混合物。本發(fā)明的片劑可包含總片劑的約O.05至約10重量％，或約O.I至約3重量％的包衣。片劑的表面處理在一個(gè)實(shí)施例中，進(jìn)ー步用能量(例如，對(duì)流、紅外線或RF能量)處理片劑坯和/或片劑的表面以軟化或熔融片劑表面上的材料，然后將其冷卻或讓其冷卻以進(jìn)一歩平滑紋理、增強(qiáng)片劑表面的光澤度、限制片劑的脆碎度和/或提供用于識(shí)別的標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施例中，將片劑的表面進(jìn)ー步暴露于紅外線能量，其中這種紅外線能量的波長(zhǎng)的大部分(至少50%，如至少90%，如至少99%)為約O.5至約5微米，如約O.8至約3.5微米(例如，通過(guò)使用濾波器)。在一個(gè)實(shí)施例中，該紅外線能量源為帶有拋物面反射器(例如用于強(qiáng)化能量)和除去不需要的頻率的濾波器的石英燈。這種紅外線能量源的例子包括SPOTIR4150(可從Research,Inc.(EdenPrairie,MN)商購(gòu)獲得)。片劑的用途可將片劑用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片劑來(lái)施用藥物活性剤。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療疾病的方法，該方法包括經(jīng)ロ施用上述片劑，其中該片劑包含一定量的對(duì)治療該疾病有效的藥物活性剤。此類疾病的例子包括但不限于疼痛(如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發(fā)燒、炎癥、上呼吸道障礙(如咳嗽和充血)、感染(如細(xì)菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管障礙(如高膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸障礙(如惡心、痢疾、過(guò)敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠障礙、骨質(zhì)疏松和尼古丁依賴。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法用于治療上呼吸道障礙，其中藥物活性劑選自去氧腎上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻黃堿。在此實(shí)施例中，“單位劑量”通常附有給藥說(shuō)明，該說(shuō)明指導(dǎo)患者根據(jù)例如該患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性剤，該量可以是多個(gè)該單位劑量。通常，單位劑量體積將含有對(duì)最小的患者而言在治療上有效的量的藥物活性剤。例如，合適的單位劑量體積可包括一片片劑。實(shí)M本發(fā)明的具體實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)例來(lái)展示。本發(fā)明并不受限于這些實(shí)例中所示出的具體限制。實(shí)例I:含有氯雷他定的粉末共混物的制造含有表I成分的用于口腔崩解片劑的氯雷他定粉末共混物制備如下表I:氯雷他定粉末共混物配方權(quán)利要求1.一種用于制備片劑的方法，所述方法包括在沖模臺(tái)板中壓實(shí)粉末共混物以形成片劑坯，其中所述粉末共混物包含藥物活性劑和可熔性粘合劑，并施加射頻能量至所述片劑坯持續(xù)足以軟化或熔融所述片劑坯內(nèi)的所述粘合劑的一段時(shí)間以形成所述片劑。2.根據(jù)權(quán)利要I所述的方法，其中所述粘合劑是熔點(diǎn)為約40°C至約140°C的射頻可熔性粘合劑。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述射頻可熔性粘合劑為聚乙二醇。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含約0.01至約30重量％的所述藥物活性劑和約I至約30重量％的所述可熔性粘合劑。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物還包含一種或多種選自一水合右旋糖、甘露糖醇、赤蘚醇、右旋糖、乳糖、山梨醇、異麥芽酮糖醇、蔗糖、葡萄糖結(jié)合劑和麥芽糖糊精的碳水化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含約30至約95重量％的所述一種或多種碳水化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中將所述射頻能量施加至所述沖模臺(tái)板內(nèi)的所述片劑坯。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中以小于0.3千牛頓的力壓實(shí)所述粉末共混物。9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述射頻能量具有約IMHz至IOOMHz的頻率。10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物具有小于500微米的平均粒度。11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述片劑在置于舌上時(shí)在口中在不到約30秒內(nèi)崩解。12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述片劑符合2007年4月公布的食品與藥物管理局指南草案所定義的口腔崩解片劑的標(biāo)準(zhǔn)。13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中用配有7毫米直徑的平面探頭的質(zhì)構(gòu)分析儀TA-XT21測(cè)量，所述片劑具有小于700克的硬度。14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述片劑具有小于0.8g/cc的密度。15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述方法包括如下步驟(i)將所述粉末共混物引入所述沖模臺(tái)板內(nèi)的成形腔中；(ii)通過(guò)以足夠的力將至少一個(gè)成形工具引入所述沖模臺(tái)板中來(lái)壓實(shí)所述粉末共混物從而形成片劑坯；(iii)施加所述射頻能量至所述成形腔內(nèi)的所述片劑坯以形成所述片劑；以及(iv)從所述成形腔移出所述片劑。16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述方法還包括在從所述沖模移出所述片劑之前，冷卻所述沖模中的所述片劑的步驟。17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述至少一個(gè)所述成形工具發(fā)射所述射頻能量至所述片劑坯。18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述沖模臺(tái)板發(fā)射所述射頻能量至所述片劑坯。19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中用上成形工具和下成形工具壓實(shí)所述粉末共混物，并且所述上成形工具或下成形工具中的至少一者發(fā)射所述射頻能量至所述片劑坯。20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中使所述片劑的表面進(jìn)一步暴露于紅外線能量，其中所述紅外線能量的波長(zhǎng)的大部分為約0.5至約5微米。21.一種片劑，所述片劑根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法制造。全文摘要本發(fā)明描述了用于制備片劑的方法，所述方法通過(guò)如下步驟來(lái)進(jìn)行(i)在沖模中壓實(shí)粉末共混物以形成片劑坯，其中所述粉末共混物含有藥物活性劑和可熔性粘合劑，以及(ii)施加射頻能量至所述片劑坯持續(xù)足以軟化或熔融所述片劑坯內(nèi)的所述粘合劑的一段時(shí)間以形成所述片劑。文檔編號(hào)A61K9/20GK102665692SQ201080051588公開(kāi)日2012年9月12日申請(qǐng)日期2010年9月23日優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日發(fā)明者C·E·希姆扎克,F·J·布尼克,H·S·索登,J·R·盧伯,L·B·克里克桑諾夫申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司