專利名稱：藥物組合物的制作方法
藥物組合物本發(fā)明涉及可局部施用于人體的藥物組合物，特別但不僅僅用于治療早泄。早泄(PE)是一種約20-25%成年男性中常見(jiàn)情況，是40多歲甚至40歲以下男子患有的最為常見(jiàn)的性功能障礙。該疾病分為“原發(fā)性早泄”或“繼發(fā)性早泄”，二者都以在極小性刺激下發(fā)生射精為特征。在性交過(guò)程中，射精發(fā)生在陰莖進(jìn)入陰道之前，或進(jìn)入陰道中較短的時(shí)間內(nèi)，即在個(gè)體希望射精前發(fā)生，從而產(chǎn)生消極影響。性交時(shí)間通常少于I或2分鐘，而不是正常男子常規(guī)的8-10分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。一旦發(fā)生早泄即會(huì)對(duì)患者及其伴侶造成心理影響，如不治療還會(huì)進(jìn)一步惡化 。早泄的原因目前尚不清楚，盡管原發(fā)性早泄被認(rèn)為是器官問(wèn)題引起的，而繼發(fā)性早泄則是心理問(wèn)題引起的。研究顯示絕大多數(shù)有早泄癥狀的男性并不會(huì)向醫(yī)生尋求幫助，并且即使尋求幫助，但他們大多數(shù)都對(duì)結(jié)果不滿意。合理的治療包括人工操作，例如女性伴侶進(jìn)行時(shí)停時(shí)開(kāi)或擠壓-暫停的方法，以及男性使用具有減感作用的乳膏，也可嘗試口服抗抑郁組合物。特別是包含局部麻醉劑的組合物已廣泛用于實(shí)驗(yàn)，已有報(bào)道EMLA乳膏含有2. 5%的利多卡因和2. 5%的丙胺卡因，在性交前30分鐘使用對(duì)絕大多數(shù)人是非常有效的，在一次測(cè)試中，陰道內(nèi)射精等待時(shí)間(IVELT)從I. 47分鐘延長(zhǎng)到8. 45分鐘，安慰劑組則從I. 67分鐘延長(zhǎng)到I. 95分鐘。通過(guò)改變?nèi)楦嚅L(zhǎng)達(dá)20-30-45分鐘的接觸時(shí)間，研究EMLA乳膏中利多卡因和丙胺卡因的劑量效應(yīng)，并與安慰劑組比較。在20分鐘實(shí)驗(yàn)組中，陰道內(nèi)射精等待時(shí)間(IVELT)延長(zhǎng)到6. 71分鐘，而安慰劑組則無(wú)變化。在30分鐘實(shí)驗(yàn)組中，4個(gè)對(duì)象的陰道內(nèi)射精等待時(shí)間(IVELT)延長(zhǎng)到8. 7分鐘；而剩下的四個(gè)對(duì)象和45分鐘實(shí)驗(yàn)組中的所有對(duì)象都因肌肉麻木出現(xiàn)勃起障礙。盡管如此，類似的研究證明了在效應(yīng)發(fā)作前的較長(zhǎng)時(shí)間用局部麻醉治療早泄的原理，從使用者角度來(lái)講，并不滿意效應(yīng)強(qiáng)度控制的不足。因此，明顯有必要在一次劑量?jī)?nèi)進(jìn)行局部麻醉，以一種控制的方式快速吸收，從而實(shí)現(xiàn)敏感性的喪失，且不會(huì)導(dǎo)致患者陰莖出現(xiàn)麻木。另一種治療早泄的方法包括使用TOE5抑制劑和心理/行為治療。根據(jù)治療早泄的局部麻醉凝膠的臨床試驗(yàn)結(jié)果和用戶調(diào)查/反饋，確定了下列幾個(gè)必要條件快速作用；較短的持續(xù)作用時(shí)間，通常是5到10分鐘；作用的適當(dāng)強(qiáng)度(靈敏度降低但不麻木)；對(duì)伴侶安全；包括用戶滿意認(rèn)同的適合美學(xué)和工程學(xué)的包裝；綜上所述，前三項(xiàng)是劑量要求，尤其是對(duì)作用起始、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的控制。對(duì)于可接受配方的整體設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)，不僅有必要考慮功效方面的治療效果，及血漿水平和系統(tǒng)安全水平，同時(shí)還要考慮消費(fèi)者對(duì)活性成分和配方中其他組成成分的可接受性，使用的方便和審美方面的考慮包括粘度和皮膚感覺(jué)。穩(wěn)定性、貯藏期限和物理穩(wěn)定性方面的制藥需求也是非常重要的。專利US6325990公開(kāi)了一種噴灑在皮膚上的組合物，包括一種親脂性活性組合物，包括鎮(zhèn)痛劑，例如利多卡因，按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)0. 5-25%基于硅酮的粘性聚合體組分；按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)0-25%的吸收促進(jìn)劑；按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)25-95%的揮發(fā)性溶劑，包括揮發(fā)性硅酮；以及按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)0. 5-50%的加壓推進(jìn)劑。優(yōu)選地，揮發(fā)性硅酮占該組合物按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的50-85%。此外，該組合物包含高達(dá)25%的揮發(fā)性溶劑，例如乙醇。專利US2006/0147383公開(kāi)了一種制藥活性藥劑，例如包含在酒精媒介物中的利多卡因鹽酸鹽，至少包括一種揮發(fā)性硅酮和一種非揮發(fā)性的油相，用于噴霧施用。揮發(fā)性硅酮占組分重量的25-95%。優(yōu)選地，乙醇也可作為溶劑，濃度至少為15%，優(yōu)選為至少25%。專利US2007/0135379公開(kāi)了一種凝膠狀的藥物組合物，含有一種活性成分，例如一種麻醉劑，一種硅酮藥劑，該硅酮藥劑包括至少一種有機(jī)聚硅氧烷合成橡膠，及可選的一種溶劑，如乙醇或其他低級(jí)醇。合成橡膠具有粘彈性，濃度占總組分重量的1_20%，最好是5-10%。專利US2008/0194528公開(kāi)了一種粘彈性的有機(jī)聚硅氧烷，在用于治療銀屑病的成分中具有粘彈性，其活性成分至少是一種維生素D衍生物。合成橡膠可溶于揮發(fā)性或非揮發(fā)性的硅酮油中。本發(fā)明的一個(gè)目的是為了提供一種用于治療早泄的局部施用藥物組合物，其中的活性成分包含在不含水的載體系統(tǒng)中，優(yōu)選作為噴霧施用，其中含有溶于揮發(fā)性與非揮發(fā)性溶劑混合物中的活性成分，在使用中或隨著揮發(fā)性的溶劑揮發(fā)，活性成分可在殘余相中過(guò)飽和。取決于所達(dá)到的過(guò)飽和程度和由此引起的麻醉劑進(jìn)入龜頭表皮的滲透速度，及局部麻醉劑施用的總劑量，可實(shí)現(xiàn)快速起效和達(dá)到適當(dāng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的局部麻醉效果。一方面，本發(fā)明提供了一種局部施用的藥物組合物，該組合物包括一種活性成份，該活性成份溶解在實(shí)質(zhì)上不含水的載體系統(tǒng)，由揮發(fā)性和非揮發(fā)性的組分構(gòu)成，其中揮發(fā)性組分含有一種用于活性成份的揮發(fā)性非溶劑及用于該非溶劑的揮發(fā)性溶劑化添加劑；所述非揮發(fā)性組分包括一種非揮發(fā)性的非溶劑和可選擇的用于活性成份的非揮發(fā)性溶劑，揮發(fā)性和非揮發(fā)性的非溶劑包括具有不同分子量和粘性的硅酮液體。優(yōu)選地，非揮發(fā)性的溶劑組分是完全相互混溶的，該組合物最好是單相的。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及的組合物包括接近于飽和度的活性成分溶液，從而當(dāng)施用于陰莖或身體的其他部位，隨著揮發(fā)性組分，特別是硅酮液體揮發(fā)掉，殘余相變得過(guò)飽和；從而，隨著通過(guò)皮膚吸收殘余相和揮發(fā)性組分的持續(xù)揮發(fā)，為吸收有效數(shù)量的活性成份提供持續(xù)的驅(qū)動(dòng)力，這種作用必須局部施用于有問(wèn)題的機(jī)體部分或皮膚，避免該吸收造成在全身的系統(tǒng)循環(huán)中大量積累活性成分。根據(jù)活性成分的劑量和組合混溶的非揮發(fā)性組分的量，以及活性成分在非揮發(fā)性組分中的溶解性(即過(guò)飽和度)，可以實(shí)現(xiàn)快速起效的、具有適當(dāng)作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的制劑。為了誘導(dǎo)機(jī)體麻木，活性成分的劑量通常應(yīng)高于早泄治療中使用的劑量。意外發(fā)現(xiàn)，溶劑化添加劑的使用，甚至與揮發(fā)性硅酮液體相比，濃度較低的使用不僅會(huì)影響活性成分的溶解，還會(huì)提高揮發(fā)性硅酮液體溶解力，從而提高組合物中的活性成分總量，避免出現(xiàn)活性成分在使用時(shí)發(fā)生沉淀，且無(wú)需高濃度的溶劑添加劑，它產(chǎn)生的不舒服的皮膚燒灼感是令人不快的。理想情況下，根據(jù)活性成分的劑量，在總組分的基礎(chǔ)上，溶劑化添加劑的濃度可以小于重量的10%，最好小于重量的5%。 活性成分可以是，受載體系統(tǒng)內(nèi)的溶解性影響，任何局部施用時(shí)，有效的化合物或化合物的混合物。具有所需可溶性的局部麻醉劑是指適用于本發(fā)明的一類活性成分，但局部用藥組合物中的其他活性成分也是可以使用的。當(dāng)活性成分是一種局部麻醉劑，該組合物可用于治療早泄，尤其是繼發(fā)性早泄，也可用于本發(fā)明的另一目標(biāo)，即提供局部施用組合物到需要局部和短期皮膚減敏感作用或麻木的部位，例如對(duì)于孩子來(lái)說(shuō)注射則更容易接受。本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物具有快速起效、作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間適當(dāng)?shù)奶攸c(diǎn)，后者需要通過(guò)相對(duì)低劑量的高絕對(duì)生物利用度，以及局部麻醉劑或其他活性成份的正常藥代動(dòng)力學(xué)清除來(lái)實(shí)現(xiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，本發(fā)明優(yōu)選的以麻醉為目的藥物成分具有以下特點(diǎn)提供了一種過(guò)飽和的溶液，以噴霧的形式施用于皮膚(例如，陰莖表皮)，該溶液可保持穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)20-30分鐘，因此需要
-局部麻醉劑全部在完全噴霧制劑的溶液中； -噴霧制劑是單相的；-隨揮發(fā)損失，噴霧制劑的組分仍然保持單相，并且-藥物仍然位于過(guò)飽和溶液中；-基于揮發(fā)性硅酮的快速損耗，揮發(fā)性溶劑化添加劑、非揮發(fā)性的溶劑，以及非揮發(fā)性的硅酮在所有可預(yù)見(jiàn)的組合物中仍然是單相的。
在本發(fā)明所述組合物中，“溶劑”和“非溶劑”是相對(duì)的，而非絕對(duì)的?！皳]發(fā)性”和“非揮發(fā)性”也是相對(duì)的，而非絕對(duì)的。以功能術(shù)語(yǔ)表達(dá)，揮發(fā)性溶劑或溶劑化添加劑是活性成分的有效溶劑，以配制活性成分完全溶解的濃度，與作為整體的配方中所需的濃度一致，同時(shí)提高非溶劑的溶劑化能力。揮發(fā)性的硅酮液體應(yīng)具有足夠的揮發(fā)性，使其能夠從施用在機(jī)體上的制劑中快速揮發(fā)，例如施用在陰莖上，表面皮膚溫度通常約30-31°C，在環(huán)境溫度高達(dá)40°C，氣候溫和通常為20-25°C，從而使殘余相中的活性成分維持過(guò)飽和，隨著揮發(fā)性溶劑成分(例如，硅酮和添加劑)的蒸發(fā)，同時(shí)殘余組合物作為一個(gè)單一相存在。由于最好采用適當(dāng)量的添加劑用于組合物，以防止發(fā)生諸如皮膚灼熱的不舒適感，揮發(fā)性溶劑化添加劑增強(qiáng)了具有相對(duì)較差溶劑化能力的揮發(fā)性硅酮液體的溶劑化能力，該硅酮液體反過(guò)來(lái)限制所需揮發(fā)性溶劑化添加劑的量?？蛇x擇的非揮發(fā)性溶劑組分可包括一種潤(rùn)膚劑，促進(jìn)或提高化合物的皮膚吸收特性。適于這一目的的非揮發(fā)性溶劑含有棕櫚酸異丙酯和肉豆蘧酸異丙酯，然而也可使用其 他類似作用物，尤其是酯化物，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的。這種制劑的選擇是基于活性成分可溶性和與其他載體組份的溶混性?？蛇x擇的非揮發(fā)性制劑允許非揮發(fā)性殘余相中活性成分的調(diào)節(jié)。易于直接成核和再結(jié)晶而無(wú)治療效果的極高過(guò)飽和度能夠以這種方式降低以獲得20-30分鐘的穩(wěn)定性。在本發(fā)明所述的配方中，揮發(fā)性溶劑化添加劑優(yōu)選含有高達(dá)五碳原子的低級(jí)醇。適當(dāng)?shù)拇碱惏ň€性和分支鏈的脂肪醇，例如異丙醇和正丁醇，盡管優(yōu)選乙醇。此外，揮發(fā)性溶劑醇的選擇是基于活性成分的溶解度和與其他載體組份的溶混性，而該溶劑具有足夠的溶劑化能力，以增強(qiáng)揮發(fā)性硅酮液體的溶劑化能力，并維持一個(gè)單一相，不會(huì)發(fā)生結(jié)晶，隨著使用中揮發(fā)性組分蒸發(fā)而使該組合物變得過(guò)飽和。本發(fā)明所述配方從基本上是無(wú)水的，除了約有4%的水在普通商業(yè)乙醇中共沸存在。本發(fā)明所述配方中使用的活性成分可以包括利多卡因、丙胺卡因、苯唑卡因、依替卡因和丁卡因，在考慮到藥效及皮膚滲透力的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇。丁卡因也稱作阿美索卡因，是首選的局部麻醉劑，具有較高的皮膚滲透(流量，U g/cm2/time)與藥效g/cm3)比例，該比例代表局部的效用潛力。丁卡因，2( 二甲氨基)乙基-4-( 丁氨基)苯甲酸，是一種可作為游離堿或鹽酸鹽的基本化合物。優(yōu)選地，含有丁卡因的組合物的pH約5-8，更高的PH值有助于溶解，從而穿透角質(zhì)層的皮膚屏障。本發(fā)明配方中使用的是丁卡因游離堿。盡管利多卡因游離堿的藥效不及丁卡因，但也仍可作為優(yōu)選的麻醉劑化合物，它已在很多市場(chǎng)上用于局部麻醉。利多卡因鹽酸鹽不適合用于本發(fā)明所述組合物，因?yàn)橄鄬?duì)于利多卡因所需劑量其溶解度較低。為了治療早泄，作為一種合適的局部麻醉劑的丁卡因，其濃度應(yīng)足夠以200至400mg的單位劑量,最好是每劑量300mg,每10分鐘釋放50 y g/cm2,例如6_30 y g/cm2到龜頭，相當(dāng)于每平方厘米龜頭表面上約有6mg組合物。考慮到模型內(nèi)的假定需要量，這可由占重量百分比0. 1-0. 5%到I. 0%的丁卡因濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)，絕對(duì)定量則相當(dāng)于0. 3-1. 5至2. 5mg 的丁卡因。對(duì)于利多卡因來(lái)說(shuō)，優(yōu)選劑量占重量的7. 5-12. 5%，例如占制劑重量的10%。本發(fā)明所述組合物中使用的揮發(fā)性硅酮液體通常包括一種線性和/或環(huán)形硅酮。揮發(fā)性是指能夠在25°C條件下具有一個(gè)可測(cè)量的蒸汽壓，并且閃點(diǎn)低于100°C。揮發(fā)性硅酮最好有一高于250°C的沸點(diǎn)，粘度在0. 5-5cSt范圍內(nèi)，最好是0. 6_2cSt。適用的揮發(fā)性線性硅酮含有化學(xué)式為(CH3) 3SiO[ (CH3) 2SiO]xSi (CH3)3的物質(zhì)，其中x等于0-5，最好是0-3，例如0或I。適用的揮發(fā)性硅酮來(lái)自道康寧(Dow Corning)符合的上述化學(xué)式的化合物，例如Q7-9180硅酮液體；x等于0的液體的粘度為0. 65cSt，x等于I的液體粘度為I. OcSt。環(huán)形揮發(fā)性硅酮的化學(xué)式為[Si-0 (CH3) 2]n，其中n等于3-8，最好是4_6。適當(dāng)?shù)沫h(huán)形硅酮來(lái)自道康寧(Dow Corning)公司的 D4,八甲基環(huán)四娃氧燒(octamethylcycloquadrosiIoxane)和D5,十甲基環(huán)五娃氧燒(decamethylcyclopentasiloxane)。例如，D4和/或D5環(huán)形娃酮可用于本發(fā)明所述的組合物中，盡管最好是線性硅酮。對(duì)于治療早泄來(lái)說(shuō)，因追求快速起效，最好選擇0. 65cSt的高度揮發(fā)性娃酮液體。非揮發(fā)性的非溶劑優(yōu)選包含硅酮油。非揮發(fā)性是指在25°C條件下不具有一個(gè)明顯的蒸汽壓，并且閃點(diǎn)高于100°c，典型的粘度值介于20-50，OOOcSt，最好是20-12，500cSt。適宜的硅酮油為來(lái)自道康寧的因分子量不同而具有不同粘度的Q7-9120硅酮液體。已知活性成分的溶解度隨分子量的增加而降低，溶解度的降低有助于保持在本發(fā)明所述組合物殘余相中的高活性，然而分子量的增加會(huì)降低與非揮發(fā)性溶劑酯化物的溶混性。本發(fā)明所述的用于治療早泄的組合物的組成成分包括，重量百分比為0. 1-15%,最好是0. 1-12%的局部麻醉活性成分，例如1.0%的丁卡因，或15%的利多卡因，例如，7. 5-12. 5%，最好是10% ;2-15%，最好是3. 5-10%的揮發(fā)性溶劑化添加劑；65_90%，最好是70-90%的揮發(fā)性硅酮液體，I. 0-20，最好是I. 5-15%的非揮發(fā)性硅酮油。可選地，該組合物也可以包含一種濃度高達(dá)10%，最好是8%的非揮發(fā)性溶劑，作為潤(rùn)膚劑或增稠劑。由丁卡因作為活性成分時(shí)，揮發(fā)性溶劑化添加劑最佳濃度為7. 5-10% ;揮發(fā)性硅酮液體的濃度為75-90% ；;非揮發(fā)性硅酮液體的濃度為I. 5-15%，非揮發(fā)性溶劑的濃度為
0-2. 5%，非揮發(fā)性組分總計(jì)2. 0-15%，這里提到的百分比是指使用前占組合物總量的重量百分比。由利多卡因作為活性成分時(shí)，揮發(fā)性的溶劑化添加劑的濃度最好為3. 5-4.5% ；揮發(fā)性硅酮液體的濃度為65-80 %，最好是68-77. 5 % ;非揮發(fā)性硅酮液體的濃度為2. 0-10%，最好是2. 0-7. 5%，非揮發(fā)性溶劑的濃度為2. 0-10%，非揮發(fā)性組分的總量達(dá)7. 5-20%，最好是9. 0-18%，以上百分比也是指使用前占組合物總量的重量百分比。本發(fā)明所述組合物可以凝膠體、乳膏或噴霧的形式施用。噴霧配方最好是可自由推進(jìn)的，存于一個(gè)可泵抽的容器中，一次提供一個(gè)計(jì)量的劑量。表I提供了本發(fā)明所述的含丁卡因作為活性成分的典型組合物配方，為了進(jìn)行比較，有實(shí)驗(yàn)性的硅酮膠和高劑量的飽和丁卡因?qū)φ铡?表I :硅酮配方和飽和的對(duì)照溶液。

噴霧噴霧噴霧噴霧噴霧
12,13 ，16， 18，19， BY11-030 飽和對(duì)
myr_
0.250.250.25 0.1% 0.5% 膠,0.25% 照
__%%%______
丁卡因__0.250.250.25 0.10 0.50 0.25__>2.4
乙醇__8.508.508.50 8.50 8.50 10.00__0.00
桂酮液體
76.2577.7587.75 89.12 80.80 66.750.00
0.65 CST________
硅酮液體
13.5013.50 3.00 1.94 9.18 0.00 0.0012500 CST___________
IPP__1.500.000.50 0.34 1.02 0.00__0.00
BYl I-030 0.000.000.00____20.000.00
__0.000.000.00_____S1OO__0.00
丙二醇0.000.000.00____O1OO__<97.6
殘余相中的
丁卡因可溶 0.480.180.43未知>2.4
Jl________
過(guò)飽和丨3.47 I 10.23 \16.61未知IIPP :棕櫚酸異丙酯對(duì)表I所示配方在體外穿過(guò)人體表皮細(xì)胞膜的皮膚吸收特性進(jìn)行了研究。所附圖
I顯示了與實(shí)驗(yàn)?zāi)z和丙二醇中的對(duì)照相比，長(zhǎng)達(dá)I小時(shí)的丁卡因流量g/cm2)。由此可見(jiàn)流量隨時(shí)間而增加，也隨殘余相中的過(guò)飽和度而增加，至少在早期是這樣。隨后，不同配方對(duì)治療早泄作用之間的差異較小，早期流量更為重要。
局部麻醉劑，包括丁卡因，也用于提供皮膚的末梢性感覺(jué)麻木。例如，丁卡因(Ametop)凝膠(含4%的丁卡因)顯示可預(yù)防靜脈穿刺或靜脈插管的疼痛。為此，需要有深度麻醉，也取決于臨床運(yùn)籌學(xué)，可能需要更長(zhǎng)時(shí)期的麻醉。當(dāng)前配方，例如丁卡因凝膠，需要在封閉情況下使用，以提高活血成分的皮膚滲透性，但僅是如此，起效時(shí)間較慢，即30分鐘以上，局部麻醉作用只是局部的。本發(fā)明所述基于硅酮的制劑有可能使皮膚的末梢性感覺(jué)麻木，需要適當(dāng)?shù)膭┝亢涂扇苄?。例如，使用相同的輸入速?從每10分鐘6-30ug/cm2增加到50 u g/cm2),在60分鐘時(shí)間內(nèi)將調(diào)整到相當(dāng)于0. 6-5. 0%的活性成分濃度，例如丁卡因。在實(shí)際應(yīng)用中，由于需要更深度的麻醉，然后用于早泄治療，最好使用范圍內(nèi)的最高劑量，如2. 5-5. 0%。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于導(dǎo)致皮膚末梢性感覺(jué)麻木的組合物，其中含有重量百分比為1-7. 5%的局部麻醉活性成分；60-80%的硅酮揮發(fā)性非溶劑；10-20%的揮發(fā)性溶劑化添加劑；2. 0-5. 0%的非揮發(fā)性溶劑；以及5-15%的非揮發(fā)性非溶劑。、
這種高劑量需要調(diào)節(jié)溶劑比例，以實(shí)現(xiàn)兩個(gè)目的I)提高總配方(揮發(fā)性和非揮發(fā)性)中的藥物溶解度，以確保藥物徹底的可溶性。2)提高在非揮發(fā)性殘余相中的藥物可溶性，以確保達(dá)到適當(dāng)?shù)倪^(guò)飽和度。非常高的過(guò)飽和度會(huì)引發(fā)快速結(jié)晶和降低皮膚滲透性。表2表示更高劑量的含有丁卡因的局部麻醉制劑的一些典型制劑。表2 :本發(fā)明有關(guān)高劑量(HD)的丁卡因配方
權(quán)利要求
1.ー種包含ー種活性成分的藥物組合物，該活性成分溶于ー種本質(zhì)上是不含水的載體系統(tǒng)，該載體系統(tǒng)包含揮發(fā)性組分和非揮發(fā)性組分，其特征在于，該揮發(fā)性組分包含ー種用于活性成分的揮發(fā)性的非溶劑和用于該非溶劑的揮發(fā)性溶劑化添加剤，該非揮發(fā)性組分包含ー種非揮發(fā)性的非溶劑和可選擇地用于活性成分的非揮發(fā)性的溶剤，揮發(fā)性和非揮發(fā)性的非溶劑包括具有不同粘性的硅酮液體。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，該活性成分包括ー種局部麻酔劑。
3.如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，該活性成分的濃度接近于飽和度，使用時(shí)施用于機(jī)體，隨著揮發(fā)性的溶劑揮發(fā)，殘余相變得過(guò)飽和，隨著揮發(fā)性的溶劑的繼續(xù)蒸發(fā)，為活性成分透過(guò)皮膚有效的吸收提供持續(xù)的驅(qū)動(dòng)力。
4.如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在干，該非揮發(fā)性的溶劑包括ー種促進(jìn)或加強(qiáng)皮膚吸收特性的潤(rùn)膚劑。
5.如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在干，該揮發(fā)性的溶劑化添加劑包含具有高達(dá)五個(gè)碳原子的低級(jí)醇。
6.如上述任意一種權(quán)利要求所述的組合物，其特征在干，該揮發(fā)性非溶劑包含線性硅酮和/或環(huán)形硅酮。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述的線性硅酮的化學(xué)式為(CH3) 3SiO[ (CH3) 2SiO]xSi (CH3)3,其中 x 為 0_5，所述的環(huán)形硅酮的化學(xué)式為[Si_0 (CH3)2]n，其中η為3-8。
8.如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，非揮發(fā)性的非溶劑包含硅酮油。
9.如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，用于治療早泄，含有重量百分?jǐn)?shù)為O.1-15%的局部麻酔活性成分；2-15%的揮發(fā)性溶劑化添加劑；65-90%的硅酮揮發(fā)性的非溶劑；1. 0-20%的非揮發(fā)性的非溶劑和可選高達(dá)10%的非揮發(fā)性的溶剤。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述的活性成分的濃度為O.1-1.0%;揮發(fā)性溶劑化添加劑的濃度為7. 5-10%;揮發(fā)性的非溶劑的濃度為75-90%;非揮發(fā)性的非溶劑的濃度為I. 5-15%，非揮發(fā)性的溶劑為0-2. 5%。
11.如權(quán)利要求9或10所述的組合物，其特征在于，所述的活性成分含有丁卡因，最好是游離堿。
12.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述活性成分的濃度高達(dá)15% ;揮發(fā)性溶劑化添加劑的濃度為3. 5-4. 5% ;揮發(fā)性的非溶劑的濃度為65-80% ;非揮發(fā)性的溶劑的濃度為2-10%，非揮發(fā)性的非溶劑的濃度為2-10%，以上均為重量百分比。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，揮發(fā)性非溶劑的濃度為68-77.5%,#揮發(fā)性溶劑的濃度為2-7. 5%，以上均為重量百分比。
14.如權(quán)利要求12或13所述的組合物，其特征在于，所述的活性成分包含利多卡因游離堿。
15.如權(quán)利要求1-8中任意ー項(xiàng)所述組合物，用于皮膚的末梢性感覺(jué)麻木，該組合物包含重量百分比為1-7. 5%的局部麻酔活性成分；60-80%的硅酮揮發(fā)性的非溶劑；10-20%的揮發(fā)性溶劑化添加劑；2. 0-5. 0%的非揮發(fā)性的溶劑；以及5-15%的非揮發(fā)性的非溶剤。
16.如上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于，該組合物呈凝膠或乳霜狀。
17.如權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，該組合物呈噴霧狀。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，該組合物被包裝成自由推進(jìn)的可用泵抽吸的容器，以較好地提供一個(gè)計(jì)量単位的劑量。
全文摘要
一種藥物組合物，包含溶于在本質(zhì)上不含水的載體系統(tǒng)中的活性成分，該載體系統(tǒng)包括揮發(fā)性和非揮發(fā)性組分，其中揮發(fā)性組分包含用于活化成分的揮發(fā)性的非溶劑和用于該非溶劑的揮發(fā)性溶劑化添加劑，非揮發(fā)性組分包含一種非揮發(fā)性的非溶劑和可選的用于活性成分的非揮發(fā)性的溶劑，揮發(fā)性和非揮發(fā)性的非溶劑由不同粘度的硅酮液體組成。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102711751SQ201080051595
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
發(fā)明者A·F·戴維斯 申請(qǐng)人:富圖拉醫(yī)藥發(fā)展有限公司