專利名稱：減小氣味的多元醇組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性涉及減小氣味的多元醇組合物，并且更具體地說，涉及制備用于哺乳動(dòng)物胃腸灌洗的減小氣味的多元醇組合物的方法。
背景技術(shù)：
多元醇和制備多元醇的方法是本領(lǐng)域中熟知的。多元醇一般定義為具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基官能團(tuán)的碳基化合物，并用于多種應(yīng)用。例如，其中使用多元醇的常見應(yīng)用是經(jīng)由多元醇與異氰酸酯的反應(yīng)制備聚氨酯/聚異氰脲酸酯。一種類型的多元醇是聚醚多元醇，其具有重復(fù)醚單元，即R-O-R單元的骨架，和兩個(gè)或更多個(gè)羥基官能團(tuán)，其中R可以是相同或不同的。聚醚多元醇是通過使環(huán)氧烷烴，例如環(huán)氧乙烷(E0)、環(huán)氧丙烷(PO)和/或環(huán)氧丁烷(BO)與引發(fā)劑在催化劑存在下反應(yīng)制備的。例如，當(dāng)使用的引發(fā)劑是乙二醇且使用環(huán)氧乙烷以形成重復(fù)醚單元的骨架時(shí)，所得的聚醚多元醇是聚乙二醇(PEG)。常用的催化劑包括金屬氰化物催化劑和強(qiáng)堿性催化劑，例如氫氧化鉀(Κ0Η)、氫氧化鈉(NaOH)和/或氫氧化銫(CsOH)。因?yàn)榇祟惔呋瘎?duì)后續(xù)反應(yīng)和/ 或使用所述聚醚多元醇的應(yīng)用可能具有不利影響，所以中和所述催化劑和/或從所述聚醚多元醇中除去所述催化劑是有利的。例如，當(dāng)催化劑是強(qiáng)堿性催化劑時(shí)，所述強(qiáng)堿性催化劑通過吸收劑處理和過濾而除去或用酸中和，這導(dǎo)致產(chǎn)生酸式鹽。當(dāng)所述聚醚多元醇是液體時(shí)，所述酸式鹽可以沉淀，并且可以通過數(shù)種方法，例如通過過濾，從所述聚醚多元醇中除去。用酸中和強(qiáng)堿性催化劑的過程中和了包括聚醚多元醇的組合物的PH值，這使所述聚醚多元醇適合于多樣的應(yīng)用。因?yàn)榫勖讯嘣际欠请x子型且無毒的，所以可以使用聚醚多元醇的另一種應(yīng)用是藥物賦形劑和活性藥物成分(API)。例如，聚醚多元醇可以用作通瀉劑或胃腸灌洗劑。灌洗是用液體〃清洗〃或〃沖洗〃器官的方法。例如，在結(jié)腸鏡檢的準(zhǔn)備中，可以將聚乙二醇 (其是一種類型的聚醚多元醇)溶解在水中并由患者口服。聚乙二醇充當(dāng)通瀉劑并清潔患者的胃腸道以進(jìn)行結(jié)腸鏡檢或其它胃腸操作程序。聚乙二醇是使乙二醇與環(huán)氧乙烷在催化劑存在下反應(yīng)制備的。當(dāng)制備聚乙二醇用于灌洗目的時(shí)，催化劑是強(qiáng)堿性催化劑，因?yàn)榻饘偾杌锎呋瘎┊?dāng)由患者口服時(shí)可能具有潛在地不利的健康影響。另外，用酸中和強(qiáng)堿性催化劑以使得聚乙二醇不具有堿性PH值， 這對(duì)于口服也是不希望的。目前，用乙酸和磷酸的組合中和強(qiáng)堿性催化劑,這產(chǎn)生酸式鹽。不將這些酸式鹽從聚乙二醇中除去，并在患者口服之前將聚乙二醇溶解在水中時(shí)其離解成相應(yīng)的離子。另外， 因?yàn)橛脕碇泻蛪A性催化劑的酸中的一種是乙酸，則殘留氣味經(jīng)常存在于聚醚多元醇中，其在聚醚多元醇將由患者口服時(shí)是不希望的。此外，聚醚多元醇(包括聚乙二醇)對(duì)氧化降解是敏感的，這導(dǎo)致不希望的氣味。不希望的氣味使得患者難以口服聚乙二醇。為了減輕這些不希望的效果，通常將抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)引入聚醚多元醇中以防止聚乙二醇的此種氧化降解。然而，摻入抗氧化劑是為聚醚多元醇的許多應(yīng)用所不允許的。當(dāng)允許時(shí)，必須將抗氧化劑精確地添加到聚乙二醇中以便符合品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。例如，在液體聚醚多元醇中，如果當(dāng)將抗氧化劑添加到聚醚多元醇時(shí)所述聚醚多元醇不是微酸性的，則在所述聚醚多元醇中呈現(xiàn)粉紅色色相，這歸因于苯氧化物鹽的形成。當(dāng)聚醚多元醇呈現(xiàn)粉紅色色相時(shí)，通常不認(rèn)為所述聚醚多元醇具有足夠高的口服品質(zhì)。在固體聚醚多元醇中，黃色色相可能呈現(xiàn)在聚醚多元醇的表面上，這可歸因于醌化合物的形成。當(dāng)聚醚多元醇呈現(xiàn)黃色色相時(shí)，聚醚多元醇類似地因?yàn)橘|(zhì)量關(guān)注而被拒絕。因而，當(dāng)需要抗氧化劑時(shí)，難以制備滿足品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的用于口服的聚醚多元醇。 此外，抗氧化劑的添加將額外成本和處理步驟引入制備聚醚多元醇的方法中。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于哺乳動(dòng)物胃腸灌洗的減小氣味的多元醇組合物。所述減小氣味的多元醇組合物包含多元醇和至少一種由堿性催化劑和檸檬酸之間的反應(yīng)形成的酸式鹽。本發(fā)明還提供制備所述減小氣味的多元醇組合物的方法。制備所述減小氣味的多元醇組合物的方法包括以下步驟提供至少一種環(huán)氧烷烴；提供至少一種引發(fā)劑；使所述至少一種環(huán)氧烷烴與所述至少一種引發(fā)劑在堿性催化劑存在下反應(yīng)以產(chǎn)生多元醇；和用檸檬酸將所述堿性催化劑中和，從而形成至少一種酸式鹽并產(chǎn)生所述減小氣味的多元醇組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供用減小氣味的多元醇組合物處理哺乳動(dòng)物的方法。用所述減小氣味的多元醇組合物處理哺乳動(dòng)物的方法包括以下步驟提供所述減小氣味的多元醇組合物和施用所述減小氣味的多元醇組合物以處理哺乳動(dòng)物。所述減小氣味的多元醇組合物當(dāng)與通過不同于檸檬酸的酸中和的其它常規(guī)多元醇組合物相比時(shí)具有在水中改進(jìn)的溶解速率。另外，即使當(dāng)所述減小氣味的多元醇組合物不含除了所述酸式鹽之外的抗氧化劑時(shí)，本發(fā)明的減小氣味的多元醇組合物仍具有優(yōu)異的抗氧化降解性，這導(dǎo)致來自此種氧化降解的氣味最小至不存在。因而，所述減小氣味的多元醇組合物更適合于患者口服，因?yàn)樗鰷p小氣味的多元醇組合物不具有通常與常規(guī)多元醇組合物相關(guān)的不希望的氣味。發(fā)明詳述本發(fā)明提供減小氣味的多元醇組合物和制備所述減小氣味的多元醇組合物的方法，其各自在下面進(jìn)行更詳細(xì)描述。本發(fā)明的減小氣味的多元醇組合物尤其適合于哺乳動(dòng)物例如人的胃腸灌洗。然而，應(yīng)領(lǐng)會(huì)的是，本發(fā)明的減小氣味的多元醇組合物不限于胃腸灌洗；例如，所述減小氣味的多元醇組合物可用于與異氰酸酯反應(yīng)而制備聚氨酯泡沫或彈性體。本領(lǐng)域已知多元醇(包括聚醚多元醇)易氧化降解。此種氧化降解導(dǎo)致令人不愉快的氣味以及其它不希望的效果。與本發(fā)明的減小氣味的多元醇組合物有關(guān)的術(shù)語"減小氣味"是相對(duì)于常規(guī)多元醇。換句話說，本發(fā)明的減小氣味的多元醇組合物具有優(yōu)異的抗氧化降解性并因而與易氧化降解的常規(guī)多元醇相比具有減小的氣味。所述減小氣味的多元醇組合物包含多元醇。所述減小氣味的多元醇組合物的多元醇可以是每分子具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基官能團(tuán)的任何多元醇。此外，所述多元醇可以選自， 但不限于，脂族多元醇、環(huán)脂族多元醇、芳族多元醇、雜環(huán)多元醇和它們的組合。所述減小氣
6味的多元醇組合物的多元醇可以是聚醚多元醇，即包含R-O-R單元的多元醇，其中R可以相同或不同，可以是聚酯多元醇，即包含R1-COO-R1單元的多元醇，其中R1可以相同或不同，或它們的組合。在某些實(shí)施方案中，所述減小氣味的多元醇組合物的多元醇進(jìn)一步定義為聚亞烷基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等。適合于本發(fā)明目的的聚亞烷基二醇的一個(gè)實(shí)例是聚乙二醇(PEG)，其示于緊接在下面僅出于舉例說明性目的的式I中
_5](式 I)
權(quán)利要求
1.用于哺乳動(dòng)物胃腸灌洗的減小氣味的多元醇組合物，所述減小氣味的多元醇組合物包含多元醇；和至少一種由堿性催化劑和檸檬酸之間的反應(yīng)形成的酸式鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物是固體。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的減小氣味的多元醇組合物，其中I克所述減小氣味的多元醇組合物具有在IOmL室溫水中少于9分鐘的溶解速率。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上由所述多元醇和所述酸式鹽組成。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上不含除了所述酸式鹽和任選的殘留量的所述檸檬酸和/或所述堿性催化劑之外的抗氧化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I和5中任一項(xiàng)所述的減小氣味的多元醇組合物，還包含水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上由所述多元醇、所述酸式鹽和所述水組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述堿性催化劑進(jìn)一步限定為堿金屬氫氧化物。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物的多元醇進(jìn)一步限定為聚亞烷基二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物的聚亞烷基二醇進(jìn)一步限定為具有3000-3700的標(biāo)稱平均分子量的聚乙二醇。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的減小氣味的多元醇組合物，其中所述減小氣味的多元醇組合物具有4. 5-7. 5的pH值。
12.制備減小氣味的多元醇組合物的方法，所述方法包括以下步驟提供至少一種環(huán)氧烷烴；提供至少一種引發(fā)劑；使所述至少一種環(huán)氧烷烴與所述至少一種引發(fā)劑在堿性催化劑存在下反應(yīng)以制備多元醇；和用檸檬酸將所述堿性催化劑中和，從而形成至少一種酸式鹽并制備所述減小氣味的多元醇組合物；其中所述減小氣味的多元醇組合物包含所述多元醇和所述至少一種酸式鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物是固體。
14.根據(jù)權(quán)利要求12和13中任一項(xiàng)所述的方法，其中I克所述減小氣味的多元醇組合物具有在IOmL室溫水中少于9分鐘的溶解速率。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上由所述多元醇和所述酸式鹽組成。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上不含除了所述酸式鹽和任選的殘留量的所述檸檬酸和/或所述堿性催化劑之外的抗氧化劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的方法，還包括以下步驟將所述減小氣味的多元醇組合物真空汽提以從所述減小氣味的多元醇組合物中基本上除去除了所述酸式鹽之外的任何水和/或揮發(fā)性雜質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將所述減小氣味的多元醇組合物造粒的步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將所述減小氣味的多元醇組合物溶解在水中的步驟。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上由所述多元醇、所述酸式鹽和水組成。
21.根據(jù)權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物的多兀醇進(jìn)一步限定為聚亞燒基_■醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述聚亞烷基二醇進(jìn)一步限定為具有 3000-3700的標(biāo)稱平均分子量的聚乙二醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求12-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述至少一種引發(fā)劑選自醇、多羥基化合物、混合的羥基和胺化合物、胺、多元胺化合物、亞胺、酸和它們的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求12-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述至少一種環(huán)氧烷烴選自環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷和它們的組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求12-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿性催化劑進(jìn)一步限定為堿金屬氫氧化物。
26.根據(jù)權(quán)利要求12-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中用檸檬酸中和所述催化劑的步驟包括添加檸檬酸到所述催化劑中以使所述減小氣味的多元醇組合物具有4. 5-7. 5的pH值。
27.用減小氣味的多元醇組合物處理哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括以下步驟提供所述減小氣味的多元醇組合物，其包含多元醇和至少一種酸式鹽，其中所述至少一種酸式鹽由堿性催化劑和檸檬酸之間的反應(yīng)形成，和施用所述減小氣味的多元醇組合物以處理所述哺乳動(dòng)物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中I克固體形式的所述減小氣味的多元醇組合物具有在IOmL室溫水中少于9分鐘的溶解速率。
29.根據(jù)權(quán)利要求27和28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上不含除了所述酸式鹽和任選的殘留量的所述檸檬酸和/或所述堿性催化劑之外的抗氧化劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述減小氣味的多元醇組合物溶解在水中。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物基本上由所述多元醇、所述酸式鹽和水組成。
32.根據(jù)權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用所述減小氣味的多元醇組合物以處理所述哺乳動(dòng)物的步驟包括將所述減小氣味的多元醇組合物引入所述哺乳動(dòng)物的胃腸道中。
33.根據(jù)權(quán)利要求27-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述減小氣味的多元醇組合物具有 4. 5-7. 5 的 pH 值。
34.根據(jù)權(quán)利要求27-33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述多元醇進(jìn)一步限定為聚亞烷基~■醇。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述聚亞烷基二醇進(jìn)一步限定為具有 3000-3700的標(biāo)稱平均分子量的聚乙二醇。
全文摘要
用于哺乳動(dòng)物胃腸灌洗的減小氣味的多元醇組合物包含多元醇和至少一種由堿性催化劑和檸檬酸之間的反應(yīng)形成的酸式鹽。所述減小氣味的多元醇組合物是如下制備的提供至少一種環(huán)氧烷烴；提供至少一種引發(fā)劑；使所述至少一種環(huán)氧烷烴與所述至少一種引發(fā)劑在堿性催化劑存在下反應(yīng)以制備多元醇；和用檸檬酸中和所述堿性催化劑，從而形成至少一種酸式鹽并制備所述減小氣味的多元醇組合物。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102612384SQ201080051737
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日
發(fā)明者C·坦卡蔡, E·薩特徹爾, J·G·奧藤 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司