專利名稱：透明質(zhì)酸酶和免疫球蛋白的穩(wěn)定的復(fù)合制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供免疫球蛋白和透明質(zhì)酸酶的穩(wěn)定的復(fù)合制劑，其以液體形式在室溫下穩(wěn)定保存至少6個(gè)月并且在標(biāo)準(zhǔn)的冷藏溫度(refrigerator temperatures)下穩(wěn)定保存1-2年。此類復(fù)合制劑可用于通過皮下給藥治療IG可治療的疾病或病癥的方法中。
背景技術(shù)：
來自人血漿的免疫球蛋白(IG)產(chǎn)品在1952年被首次用于治療免疫缺陷。最初，可選用的方法是肌肉內(nèi)或皮下給藥IG。然而，為了注射有效治療各種疾病所必需的較大量的IG，開發(fā)了具有較低濃度IG(50mg/mL)的可靜脈內(nèi)給藥的產(chǎn)品。靜脈內(nèi)(IV)給藥免疫球蛋白(IVIG)是用于免疫缺陷個(gè)體的主要治療。盡管早期的IVIG制劑引起嚴(yán)重的副作用，但是目前可獲得的IVIG制劑在大多數(shù)免疫缺陷患者中具有良好的耐受性。雖然如此，一小部分患者仍然具有不適的甚至癱瘓性的反應(yīng)，例如頭痛、疲倦和肌痛。發(fā)熱和寒戰(zhàn)的問題仍然存在，當(dāng)患者具有并發(fā)性感染時(shí)更是如此。盡管嘗試其他的IVIG制劑或者預(yù)先給藥撲熱息痛、苯海拉明和皮質(zhì)類固醇，所述反應(yīng)常常持續(xù)存在。另外，由于IV給藥所需要的條件，存在患者依從性的問題。免疫球蛋白的皮下(SQ)給藥是靜脈內(nèi)給藥的替代選擇。與IV輸注相比，免疫球蛋白的SQ給藥具有幾種優(yōu)點(diǎn)。例如，其降低全身反應(yīng)的發(fā)生率，不需要有時(shí)難以建立的IV通路，提高谷水平，以及給予患者更多的自主性。對(duì)于任何IG制劑的治療用途而言，對(duì)IG產(chǎn)品的另ー個(gè)重要考量是它們?cè)诒４孢^程中的穩(wěn)定性。安全地處理和給藥包含蛋白質(zhì)的制劑對(duì)藥物制劑人員而言是巨大的挑戰(zhàn)。蛋白質(zhì)具有表現(xiàn)出穩(wěn)定性問題的獨(dú)特的化學(xué)和物理性質(zhì)蛋白質(zhì)具有多種降解途徑，這涉及到化學(xué)不穩(wěn)定性和物理不穩(wěn)定性?；瘜W(xué)不穩(wěn)定性包括脫氨、聚集、肽主鏈的剪切(clipping)和甲硫氨酸殘基氧化。物理不穩(wěn)定性包括許多現(xiàn)象，包括例如聚集。因此需要免疫球蛋白制品的穩(wěn)定制劑。發(fā)明概述本文提供配制用來皮下給藥穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑以治療IG可治療的疾病和病癥的組合物、方法和藥盒。本文提供配制成用于皮下給藥的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑組合物，其包含濃度至少為10%w/v的免疫球蛋白(IG)、濃度至少為50U/mL并且以至少100單位/克(U/g) IG的比例存在的可溶性透明質(zhì)酸酶、濃度至少為50mM的NaCl并且pH為4_5。所述復(fù)合制劑在28 °C -32 °C下穩(wěn)定保存至少6個(gè)月。另外，可存在氨基酸穩(wěn)定劑，例如丙氨酸、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸或脯氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述氨基酸以至少IOOmM的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述氨基酸是甘氨酸并且以100mM、150mM、200mM、250mM、300mM、350mM、400mM、450mM、500mM 或更多，或者至少 100mM、150mM、200mM、250mM、300mM、350mM、400mM、450mM、500mM或更多的 存在。在另ー實(shí)施方案中，所述甘氨酸的量是250mM。
本文提供的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑包含至少10%_22%的IG，例如10%w/v、ll%w/v、12%w/v>13%w/v>14%w/v>15%w/v>16%w/v>17%w/v>18%w/v>19%w/v > 2 0%w/v > 21%w/v > 2 2%w/v或更多。在一些實(shí)施方案中，所述IG為10%w/v或20%w/v。所述復(fù)合制劑中使用的IG來自人血漿，例如，其可通過例如醇分級(jí)分離從人血漿純化而來。在一些實(shí)施方案中，所述IG通過以下方法中的任何一種或多種被進(jìn)一步純化化學(xué)改性、在存在或不存在胃蛋白酶的條件下于PH 4.0溫育、聚こニ醇(PEG)沉淀、離子交換色譜法、酶裂解、溶剤/去污劑處理、滲濾或超濾。本文提供的復(fù)合制劑可使用包含IgG、IgA和IgM的IG。在一些實(shí)施方案中，所述IG包含大于95%的IgG。另外，所述復(fù)合制劑可包含NaCl。在一些實(shí)施方案中，所述NaCl的濃度為50mM-220mM,例如 50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、lOOmM、llOmM、120mM、130mM、140mM、150mM、160mM、170mM、180mM、190mM、200mM、210mM、220mM 或更高。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 NaCl 的濃度是150mM。本文提供的復(fù)合制劑包含可為PH20或其截短形式的可溶性透明質(zhì)酸酶。例如，所述可溶性透明質(zhì)酸酶可為羊PH20、牛PH20或截短的人PH20。在所述PH20為截短的人PH20的一些實(shí)施方案中，所述截短的人PH20可選自具有SEQ ID NO:4-9中任一序列所示的氨基酸序列的多肽、或者其等位基因變體或其他變體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述可溶性透明質(zhì)酸酶是 rHuPH20。另外，所述可溶性透明質(zhì)酸酶的濃度可為50U/mL-500U/mL，例如50U/mL、100U/mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL，或更高。例如，所述可溶性透明質(zhì)酸酶的濃度可為100U/mL或300U/mL。在本文提供的復(fù)合制劑中，所述可溶性透明質(zhì)酸酶可以100U/gIG-5000U/g IG的比例存在，例如 100U/g IG、150U/g IG、200U/g IG、250U/g IG、300U/gIG、400U/g IG、500U/g IG、600U/g IG、700U/g IG、800U/g IG、900U/gIG、lOOOU/g IG、1200U/gIG、1500U/g IG、1800U/g IG、2000U/g IG、3000U/g IG、4000U/g IG、5000U/g IG或更高。在一些實(shí)施方案中，所述可溶性透明質(zhì)酸酶的比例為500U/g IGU000U/g IG、1500U/g IG或3000U/g IG。濃縮形式的所述復(fù)合制劑的pH可為4. 4-4. 9。本文提供的復(fù)合制劑可配制成用于多劑量給藥或單劑量給藥。另外，在所述復(fù)合制劑用于單劑量給藥的實(shí)施方案中，所述IG的量足以治療IG可治療的疾病或病癥。可每日一次、每周一次、每?jī)芍芤淮巍⒚?-3周一次、每3-4周一次或毎月一次給藥所述IG以治療IG可治療的疾病或病癥。進(jìn)行所述復(fù)合制劑的給藥使得IG的給藥量與靜脈內(nèi)給藥治療IG可治療的疾病或病癥時(shí)的單劑量給藥的量基本相同。在一些實(shí)施方案中，所述復(fù)合制劑中的 IG 的量可為約 I 克(g)_200g，例如，I 克(g)、2g、3g、4g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、100g或200g。另外，所述組合物中透明質(zhì)酸酶的量可為約500單位-100000單位，例如500單位、1000單位、2000單位、5000單位、10000單位、30000單位、40000單位、50000單位、60000單位、70000單位、80000單位、90000單位、100000單位或更多。
本文提供的液體復(fù)合制劑在28°C _32°C下穩(wěn)定至少6個(gè)月-I年，例如6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月或更長(zhǎng)。所述液體復(fù)合制劑還在(TC -10°C下穩(wěn)定至少6個(gè)月_2年，例如6個(gè)月、I年、2年或更長(zhǎng)。
本文還提供包含本文提供的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑中的任何ー種和任選存在的使用說明書的藥盒。本文提供包含本文提供的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑的容器。所述容器可為管、瓶、小瓶或注射器。在所述容器是注射器的實(shí)施方案中，所述容器還包括注射針。因此，本文提供的容器包含用于單劑量給藥或多劑量給藥的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑。本文提供通過向個(gè)體皮下給藥包含可溶性透明質(zhì)酸酶和IG的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑治療IG可治療的疾病或病癥的方法。給藥所述復(fù)合制劑使得IG的給藥量與靜脈內(nèi)給藥治療IG可治療的疾病或病癥時(shí)的量基本相同。另外，本文提供的方法用于治療IG可治療的疾病或病癥，其選自原發(fā)性免疫缺陷病、繼發(fā)性免疫缺陷病、炎性疾病、自身免疫疾病和急性感染。在一些實(shí)施方案中，可使用本文提供的方法給藥所述復(fù)合制劑來治療原發(fā)性免疫缺陷病。所述原發(fā)性免疫缺陷病可為普通變異型免疫缺陷病(CVID)、選擇性IgA缺陷、IgG亞類缺陷、特異性抗體缺陷、補(bǔ)體病、先天性無丙種球蛋白血癥、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、高IgM、維-奧ニ氏綜合征、重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)、原發(fā)性低丙種球蛋白血癥、伴有抗體缺陷的原發(fā)性免疫缺陷病、X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)或嬰兒低丙種球蛋白血癥。在其他實(shí)施方案中，所述IG可治療的疾病或病癥是繼發(fā)于血液惡性腫瘤的獲得性免疫缺陷病。所述血液惡性腫瘤可選自慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在所述IG可治療的疾病或病癥是炎性疾病或自身免疫疾病的情況下，所述炎性疾病或自身免疫疾病可選自川崎病、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、朗-愛ニ氏肌無カ綜合征、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、重癥肌無カ以及默-沃ニ氏綜合征。在一些實(shí)施方案中，給藥所述復(fù)合制劑治療急性的細(xì)菌感染、病毒感染或真菌感染，例如B型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae) ;A型和B型銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa);金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ;B 型鏈球菌；1型、3型、4型、6型、7型、8型、9型、12型、14型、18型、19型和23型肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) ；2型和5型腺病毒；巨細(xì)胞病毒；非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒VCA ；甲型肝炎病毒；こ型肝炎病毒；單純皰疫病毒-1 ;單純皰疫病毒-2 ;A型流感病毒；麻疫；1型、2型和3型副流感病毒；脊髓灰質(zhì)炎病毒；水痘帶狀皰疫病毒；曲霉菌屬(Aspergillus)以及白色念珠菌(Candida albicans)。另外，所述IG可治療的疾病或病癥可選自醫(yī)源性免疫缺陷、急性播散性腦脊髓炎、ANCA-陽性系統(tǒng)性壞死性血管炎、自身免疫性溶血性貧血、大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、伊文思綜合征(包括伴有免疫性血小板減少癥的自身免疫性溶血性貧血)、胎-母/新生兒同種免疫性血小板減少癥(FMAIT/NAIT)、噬血細(xì)胞綜合征(haemophagocyticsyndrome)、高風(fēng)險(xiǎn)同種異體造血干細(xì)胞移植、IgM副蛋白血癥神經(jīng)病(paraproteinaemicneuropathy)、腎移植、多發(fā)性硬化癥、視性眼陣攣-肌陣攣共濟(jì)失調(diào)、落葉性天皰瘡、尋常型天皰瘡、輸血后紫癜、中毒性表皮壞死松解癥/史-約綜合征(TEN/SJS)、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、敗血癥、B細(xì)胞瘤、無抗體的副腫瘤性小腦變性以及骨髄移植。發(fā)明詳述大綱A.定義B.免疫球蛋白(IG)和透明質(zhì)酸酶的穩(wěn)定的復(fù)合制劑

I.免疫球蛋白治療2.免疫球蛋白和透明質(zhì)酸酶制劑的皮下給藥3.穩(wěn)定的復(fù)合制劑C.免疫球蛋白和免疫球蛋白的制備I.制備和純化a. Cohn-Oncley 法b.改良的 Cohn-Oncley 操作c.病毒處理d.蛋白質(zhì)濃縮e 示例性的IG制劑i. 10%IGii.高濃度IG制劑(例如20%IG)2.保存穩(wěn)定性a.穩(wěn)定蛋白質(zhì)的賦形劑b. pHD.透明質(zhì)酸酶I. PH202.可溶性透明質(zhì)酸酶a.可溶性人PH2Ob.可溶性重組人 PH20 (rHuPH20)3.糖基化4.修飾透明質(zhì)酸酶以提高它們的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)E.制備編碼可溶性透明質(zhì)酸酶及其多肽的核酸的方法I.載體和細(xì)胞2.表達(dá)a.原核細(xì)胞b.酵母細(xì)胞c.昆蟲細(xì)胞d.哺乳動(dòng)物細(xì)胞
e.植物3.純化技術(shù)F.免疫球蛋白和可溶性透明質(zhì)酸酶多肽的制備、制劑和給藥I.制劑和劑量a.免疫球蛋白b.透明質(zhì)酸酶c.氯化鈉d.氨基酸穩(wěn)定劑e.其他物質(zhì)2.劑型3.給藥G.評(píng)價(jià)活性、穩(wěn)定性、生物利用度和藥動(dòng)學(xué)的方法I.分子大小2.生物活性a.免疫球蛋白b.透明質(zhì)酸酶I.藥動(dòng)學(xué)和耐受性H.治療方法和治療用途I.原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷a.原發(fā)性免疫缺陷b.繼發(fā)性免疫缺陷2.炎性疾病和自身免疫疾病a.川崎病b.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病c.格林-巴利綜合征d.特發(fā)性血小板減少性紫癜e.炎性肌病i.皮肌炎ii.多肌炎iii.包涵體肌炎f.朗-愛ニ氏肌無カ綜合征g.多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病h.重癥肌無カi.默-沃ニ氏綜合征。3.急性感染4.其他疾病和病癥I.制品和藥盒J.實(shí)施例 A.定義
除 非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義。除非另外指明，本文的完整公開內(nèi)容通篇提及的所有專利、專利申請(qǐng)、公開的申請(qǐng)和出版物、Genbank序列、數(shù)據(jù)庫(kù)、網(wǎng)站以及其他公開材料以其整體通過援引加入本文。當(dāng)本文術(shù)語存在多個(gè)定義時(shí)，以本章節(jié)的那些為準(zhǔn)。當(dāng)提及URL或其他此類標(biāo)識(shí)符(identifier)或地址時(shí)，應(yīng)理解此類標(biāo)識(shí)符可發(fā)生變化并且因特網(wǎng)上的具體信息會(huì)不斷變化，但是通過搜索因特網(wǎng)能夠發(fā)現(xiàn)等同的信息。對(duì)它們的引用表明此類信息的可獲得性和公開傳播性。本文中使用的“免疫球蛋白(immunoglobulin)”、“免疫球蛋白(immuneglobulin)”、“ y -球蛋白”指來自合并的成體供體的血衆(zhòng)的血衆(zhòng)蛋白的制劑。IgG抗體為主；存在其他抗體亞類，例如IgA和IgM。治療性免疫球蛋白能夠通過提高受者的循環(huán)抗體的血清水平提供被動(dòng)免疫。IgG抗體能夠例如結(jié)合并中和細(xì)菌毒素；對(duì)病原體起調(diào)理作用；活化補(bǔ)體；以及通過與細(xì)胞因子及其受體(例如⑶5、白介素-Ia(IL-Ia)、白介素6(IL_6)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a)和T-細(xì)胞受體)的相互作用抑制致病性細(xì)胞因子和吞噬細(xì)胞。治療性免疫球蛋白能夠抑制自身抗體的活性。免疫球蛋白制劑還包括但是不限于靜脈內(nèi)給藥免疫球蛋白(IGIV)、免疫球蛋白IV、治療性免疫球蛋白。免疫球蛋白制劑是公知
的并且包括例如以下商品名BayCiam amisnuiis^N、(..丨ammayard s/D、(;arnrnar，
-P、Iveegam en、Panglobulin . Polygam s/d、Saidoglobul!ii .￥eEoglobiilin* -I、Venoglobuiin-s>Wj11^j101' sdf等。免疫球蛋白制劑可源自人血楽:,或者其為重組制備的。如本文所使用，“靜脈內(nèi)給藥IgG”或“IVIG”治療通常指向患者靜脈內(nèi)給藥IgG免疫球蛋白的組合物來治療多種病癥例如免疫缺陷、炎性疾病和自身免疫疾病的治療方法。所述IgG免疫球蛋白通常從血漿中合并和制備而來?？墒褂猛暾目贵w或片段。如本文所使用，IG可治療的疾病或病癥指對(duì)其使用免疫球蛋白制劑的任何疾病或病癥。此類疾病和病癥包括但不限于其中循環(huán)抗體的増加具有改善作用的任何疾病，例如免疫缺陷、繼發(fā)于血液惡性腫瘤的獲得性低丙種球蛋白血癥、川崎病、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)、格林-巴利綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、炎性肌病、朗-愛ニ氏肌無カ綜合征、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、重癥肌無力、默-沃ニ氏綜合征、繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥(包括醫(yī)源性免疫缺陷)、特異性抗體缺陷、急性播散性腦脊髄炎、ANCA-陽性系統(tǒng)性壞死性血管炎、自身免疫性溶血性貧血、大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、伊文思綜合征(包括伴有免疫性血小板減少癥的自身免疫性溶血性貧血)、胎-母/新生兒同種免疫性血小板減少癥(FMAIT/NAIT)、噬血細(xì)胞綜合征、高風(fēng)險(xiǎn)同種異體造血干細(xì)胞移植、IgM副蛋白血癥神經(jīng)病、腎移植、多發(fā)性硬化癥、視性眼陣攣-肌陣攣共濟(jì)失調(diào)、落葉性天皰瘡、尋■常型天皰瘡、輸血后紫癜、中毒性表皮壞死松解癥/史-約綜合征(TEN/SJS)、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、敗血癥、B細(xì)胞瘤、創(chuàng)傷以及細(xì)菌感染、病毒感染或真菌感染。如本文所使用，室溫指一般約18°C或18°C —約32°C或32°C。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解室溫隨地點(diǎn)和當(dāng)前的氣候條件而變化。例如，在較溫暖的氣候下例如在意大利或德克薩斯室溫會(huì)較高。
如本文所使用，就本文提供的復(fù)合制劑而言，“穩(wěn)定的”或“穩(wěn)定性”指其中的蛋白質(zhì)(IG和透明質(zhì)酸酶)在最高32°C的溫度下保存至少六個(gè)月后基本保持他們的物理和化學(xué)穩(wěn)定性和完整性的復(fù)合制劑。就本發(fā)明而言，“室溫下的穩(wěn)定性”指在較溫暖場(chǎng)所的典型室溫的較高范圍(即對(duì)于意大利或德克薩斯而言為28-32°C)內(nèi)的穩(wěn)定性。所述制劑在冷藏溫度至室溫的范圍內(nèi)即0-32°C或者在最高32°C下穩(wěn)定至少六個(gè)月。在包括最高32°C或約32°C的溫度的室溫下保存至少六個(gè)月后，所述IG和透明質(zhì)酸酶各自在所述復(fù)合制劑中表現(xiàn)出穩(wěn)定性。評(píng)價(jià)各自的穩(wěn)定性的測(cè)定法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且描述于本文。如本文所使用，IG穩(wěn)定性指所述IG基本不會(huì)聚集、變性或片段化以致于至少90%的所述IG以單體或寡聚 體/ ニ聚體形式存在，其中所述IG的分子量為> 70kDa或約>70kDa并且<450kDa。因此，少于約10%，例如少于約5%、少于約4%、少于約3%、少于約2%、少于約1%的所述IG蛋白在所述制劑中以聚集體(即分子大小大于或等于450kDa)形式存在。類似地，所述復(fù)合制劑中不多于5%-7%，例如7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0. 5%或更少的IG被片段化(即分子大小低于70kDa)。如本文所使用，所述透明質(zhì)酸酶的穩(wěn)定性指其保留了在保存前的初始透明質(zhì)酸酶活性的至少50%、60%、70%、80%、90%或更多。評(píng)價(jià)透明質(zhì)酸酶活性的測(cè)定法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且描述于本文。如本文所使用，“保存”指制劑在制備后沒有被立即給藥于個(gè)體，而是在使用前于特定的條件下(例如特定的溫度；以液體或凍干形式)保存一段時(shí)間。例如，可將液體制劑在給藥于個(gè)體之前在不同的溫度下例如冷藏溫度(0°C -10°C)或室溫(例如最高32°C的溫度)下保存數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年，一般至少六個(gè)月。如本文所使用，給藥方案指免疫球蛋白的給藥量和給藥頻率。所述給藥方案隨被治療的疾病或病癥變化，并因此可不同。如本文所使用，“基本與靜脈內(nèi)IG(IVIG)給藥方案相同”指這樣的方案，其中所述劑量和/或頻率在有效治療具體的疾病或病癥的量的范圍之內(nèi)，通常為IV劑量或頻率的約10%或10%。有效治療具體的疾病或病癥的IVIG的量是已知的或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員憑經(jīng)驗(yàn)確定。例如，如下文所舉例，300mg/kg (即，對(duì)于平均成人體重70kg為21克)_600mg/kg (即42克)是給藥于患有原發(fā)性免疫缺陷病的患者的典型的IVIG每月劑量。因此，當(dāng)與透明質(zhì)酸酶聯(lián)合給藥時(shí)，以300mg/kg-600mg/kg或約300mg/kg-600mg/kg的劑量皮下給藥IG用于治療原發(fā)性免疫缺陷病。如本文所使用，給藥頻率指免疫球蛋白的連續(xù)給藥之間的時(shí)間。例如，頻率可為ー周、兩周、三周、四周并且隨被治療的具體的疾病或病癥而變化。頻率通常為至少每?jī)芍芤淮位蛎咳芤淮?，并且通常不低于毎月一次。如本文所使用，透明質(zhì)酸酶指降解透明質(zhì)酸的酶。透明質(zhì)酸酶包括細(xì)菌透明質(zhì)酸酶(EC 4. 2. 99. I)，來自水蛭、其他寄生蟲和甲殼動(dòng)物(EC 3. 2. I. 36)的透明質(zhì)酸酶以及哺乳動(dòng)物類型的透明質(zhì)酸酶(EC 3. 2. I. 35)。透明質(zhì)酸酶還包括任何非人來源(包括但不限于鼠科、犬科、貓科、兔屬、鳥類、牛、羊、豬、馬、魚類、蛙類、細(xì)菌)的，和任何來自水蛭、其他寄生蟲和甲殼類動(dòng)物的。示例性非人透明質(zhì)酸酶包括，來自奶牛的透明質(zhì)酸酶(SEQ IDNOiIO和11)、來自黃蜂的(SEQ ID NO: 12和13)、來自蜜蜂的(SEQ IDN0:14)、來自白臉大黃蜂的(SEQ ID NO: 15)、來自胡蜂的(SEQ ID NO: 16)、來自小鼠的(SEQ ID NO: 17-19，32)、來自豬的(SEQ ID N0:20-21)、來自大鼠的(SEQ ID NO:22-24，31)、來自家兔的(SEQ ID勵(lì):25)、來自綿羊的(5￡010 NO: 26和27)、來自猩猩的(SEQ ID NO: 28)、來自食蟹猴的(SEQIDNO: 29)、來自豚鼠的(SEQ ID NO: 30)、來自金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的(SEQ ID NO:33)、來自釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes))的(SEQ ID NO:34)以及來自產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)的(SEQ ID NO:35)的透明質(zhì)酸酶。透明質(zhì)酸酶也包括人源的那些。示例性人透明質(zhì)酸酶包括HYALl (SEQ ID NO: 36)、HYAL2 (SEQ IDN0:37)、HYAL3(SEQ ID NO: 38)、HYAL4 (SEQ ID NO :39)和 PH20 (SEQ ID NO: I)。透明質(zhì)酸酶也包括可溶性透明質(zhì)酸，包括羊和牛PH20、可溶性人PH20以及可溶性rHuPH20。提到的透明質(zhì)酸酶包括前體透明質(zhì)酸酶多肽和成熟透明質(zhì)酸酶多肽(例如已去除其中的信號(hào)序列的那些)、其具有活性的截短形式，并包括與SEQ ID N0:1和10-39中所示前體多肽或其成熟形式具有至少 40%、45%、50%、55%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高序列相同性的等位基因變體和物種變體、由剪接變體編碼的變體和其 他變體，包括多肽。例如，提到的透明質(zhì)酸酶也包括SEQ ID NO:50-51所示的人PH20前體多肽變體。透明質(zhì)酸酶也包括包含化學(xué)或翻譯后修飾的那些以及不包含化學(xué)或翻譯后修飾的那些。這些修飾包括但不限于聚こニ醇化、白蛋白化(albumination)、糖基化、法尼基化、羧基化、羥基化、磷酸化和其他本領(lǐng)域已知的多肽修飾。如本文所使用，可溶性透明質(zhì)酸酶指以其在生理?xiàng)l件下的可溶性為特征的多肽。通常，可溶性透明質(zhì)酸酶缺失全部或部分的糖基磷脂酰錨蛋白(GPI)，或者與細(xì)胞膜的錨定不足。因此，可溶性透明質(zhì)酸酶在由細(xì)胞表達(dá)后被分泌到培養(yǎng)基中?？扇苄酝该髻|(zhì)酸酶可通過例如其分配在加熱到37°C的Triton X-114溶液的水相中進(jìn)行區(qū)分(Bordier等人，(1981) J. Biol. Chem.，256:1604-7)。膜錨定的例如脂質(zhì)錨定的透明質(zhì)酸酶會(huì)分配到富含去污劑的相中，但是用磷脂酶C處理后會(huì)分配到去污劑含量少的相中或水相中?？扇苄酝该髻|(zhì)酸酶包括這樣的膜錨定透明質(zhì)酸酶，其中的該透明質(zhì)酸酶錨定至膜相關(guān)的ー個(gè)或多個(gè)區(qū)域已被去除或修飾，其中該可溶性形式保持了透明質(zhì)酸酶活性?？扇苄酝该髻|(zhì)酸酶包括重組可溶性透明質(zhì)酸酶和那些包含于或純化自天然來源例如來自綿羊或奶牛的睪丸提取物的那些。這樣的可溶性透明質(zhì)酸酶的實(shí)例是可溶性人PH20。其他可溶性透明質(zhì)酸酶包括羊(SEQ ID NO:27)和牛(SEQ ID N0:11)PH20。如本文所使用，可溶性人PH20或sHuPH20包括成熟多肽，所述多肽在C-端缺乏全部或部分糖基磷脂酰肌醇(GPI)附著位點(diǎn)，使得表達(dá)后所述多肽為可溶性的。示例性sHuPH20多肽包括具有SEQ ID NO:4-9和47-48中任一序列所示氨基酸序列的成熟多肽。這樣的示例性sHuPH20多肽的前體多肽包括信號(hào)序列。所述前體的示例為SEQ ID NO:3和40-46所示的那些，其中每ー個(gè)均在氨基酸位點(diǎn)1-35包含35個(gè)氨基酸的信號(hào)序列?？扇苄訦uPH20多肽也包括在本文所述的生產(chǎn)和純化方法之中或之后降解的那些。如本文所使用，可溶性重組人PH20(rHuPH20)指重組表達(dá)于中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中的可溶形式的人PH20?？扇苄詒HuPH20由包含所述信號(hào)序列并由SEQ ID N0:49所示的核酸編碼。也包括作為其等位基因變體和其他可溶性變體的DNA分子。編碼可溶性rHuPH20的核酸表達(dá)于分泌所述成熟多肽的CHO細(xì)胞中。當(dāng)產(chǎn)生于培養(yǎng)基中時(shí)，在C-端存在異質(zhì)性使得該產(chǎn)物包含不同種(species)的混合物,其可包含各種豐度的ー個(gè)或多個(gè)SEQID NO. 4-9。也包括對(duì)應(yīng)的等位基因變體和其他變體，包括對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 50-51中所示前體人PH20多肽的那些。其他變體可與SEQ IDNO: 4-9和47-48中任一序列具有60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或更高的序列相同性，只要它們保
持透明質(zhì)酸酶活性并且為可溶的。如本文所使用，活性指與全長(zhǎng)(完整)蛋白相關(guān)的多肽或其部分的一種或多種功能活性。功能活性包括但不限于生物學(xué)活性、催化或酶活性、抗原性(與多肽結(jié)合或競(jìng)爭(zhēng)以結(jié)合杭-多肽抗體的能力)、免疫原性、形成多聚體的能力以及特異結(jié)合至所述多肽的受體或配體的能力。如本文所使用，透明質(zhì)酸酶活性指透明質(zhì)酸酶裂解透明質(zhì)酸的能力。測(cè)定透明質(zhì)酸酶例如可溶性rHuPH20的透明質(zhì)酸酶活性的體外測(cè)定法是本領(lǐng)域已知的并且描述于本文。示例性的測(cè)定法包括下文描述的微濁度測(cè)定(參見例如實(shí)施例3)，其通過檢測(cè)未裂解的透明質(zhì)酸與血清白蛋白結(jié)合時(shí)形成的不溶性沉淀間接測(cè)定透明質(zhì)酸酶對(duì)透明質(zhì)酸的裂解。 本文使用的術(shù)語“超濾(UF) ”包括多種膜過濾法，其中靜水壓力迫使液體通過半透膜。懸浮的固體和高分子量溶質(zhì)被截留，而水和低分子量溶質(zhì)通過所述膜。該分離過程通常被用于純化和濃縮大分子(IO3-IO6Da)溶液，特別是蛋白質(zhì)溶液。根據(jù)它們所截留的分子的大小可獲得多種超濾膜。超濾的典型特征為膜孔徑為I-IOOOkDa以及操作壓カ為0. Ol-lObar，并且特別適用于將膠體例如蛋白質(zhì)與小分子例如糖和鹽分離。本文使用的術(shù)語“滲濾”是使用與超濾相同的膜來進(jìn)行的并且是切向流過濾。在滲濾過程中，將緩沖液引入循環(huán)槽同時(shí)從單元操作移除濾液。在產(chǎn)物是在滲余物(例如IgG)中的方法中，滲濾將組分從產(chǎn)物池洗到濾液中，由此交換緩沖液并降低了不利物質(zhì)的濃度。本文使用的術(shù)語“混合”描述通過任何形式的攪拌引起兩種或更多種不同的化合物或物質(zhì)在溶液或懸浮液中平均分布的行為。當(dāng)本申請(qǐng)中使用該術(shù)語吋，“混合”的結(jié)果不要求為所有成分在溶液或懸浮液中完全平均的分布。本文使用的術(shù)語“溶剤”包括能夠溶解或分散ー種或多種其他物質(zhì)的任何液體物質(zhì)。溶劑的性質(zhì)可為無機(jī)的，例如水，或者其可為有機(jī)液體，例如こ醇、丙酮、こ酸甲酷、こ酸こ酷、己烷、石油醚等。如術(shù)語“溶劑去污劑處理”中所使用，溶劑表示有機(jī)溶劑(例如磷酸三正丁酷)，其為用于滅活溶液中的脂包膜病毒的溶劑去污劑混合物的一部分。本文使用的術(shù)語“去污劑”在本申請(qǐng)中與“表面活性剤”或“表面作用劑”互換使用。表面活性劑通常是兩親性的(即包含疏水基團(tuán)(“尾部”)和親水基團(tuán)(“頭部”))的有機(jī)化合物，這使得表面活性劑可溶于有機(jī)溶劑和水?？赏ㄟ^表面活性劑頭部的有效電荷基團(tuán)的存在將其分類。非離子型表面活性劑在其頭部無帶電荷的基團(tuán)，而離子型表面活性劑在其頭部攜帶靜電荷。兩性離子型表面活性劑包含攜帯兩種帶相反電荷的基團(tuán)的頭部。常用表面活性劑的ー些實(shí)例包括陰離子型(基于硫酸根、磺酸根或羧酸根陰離子)全氟辛酸鹽(PF0A或PF0)、全氟辛烷磺酸鹽(PFOS)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十二烷基硫酸銨和其他烷基硫酸鹽、月桂基聚氧こ烯醚硫酸鈉(還稱作月桂基醚硫酸鈉或SLES)、烷基苯磺酸鹽；陽離子型(基于季銨陽離子)鯨蠟基三甲基溴化銨(CTAB)(還稱作十六烷基三甲基溴化銨)，和其他烷基三甲基銨鹽、十六烷基氯化吡啶鎗(CPC)、聚こ氧基化牛油脂肪胺(POEA)、苯扎氯銨(BAC)、芐索氯銨(BZT);兩性離子型(兩性的)十二烷基甜菜堿、椰油酰胺丙基甜菜堿、椰油酰胺兩性基甘氨酸鹽(coco ampho glycinate);非離子型燒基聚(氧化こ稀)、烷基酚聚(氧化こ稀)、聚(氧化こ稀)和聚(氧化丙烯)的共聚物(商品為Poloxamers或Poloxamines)、烷基聚葡糖苷，包括辛基葡糖苷、癸基麥芽苷、脂肪醇(例如十六烷醇和油醇)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、聚山梨酯(吐溫20，吐溫80等)、Triton去污劑以及十二
烷基ニ甲基氧化胺。如本文所使用，天然存在的a-氨基酸的殘基為那些自然屆發(fā)現(xiàn)的20個(gè)a-氨基酸的殘基，其通過人體中加載的(chargecOtRNA分子與其同族的mRNA密碼子的特異性識(shí)別而并入蛋白質(zhì)中。如本文所使用，核酸包括DNA、RNA及其類似物，包括肽核酸(PNA)及其混合物。核酸可為單鏈或雙鏈的。當(dāng)指探針或引物(其任選地被例如可檢測(cè)標(biāo)記如熒光或放射標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記)時(shí)，單鏈分子是被涵蓋的。這些分子通常具有的長(zhǎng)度使得在用于探測(cè)或引導(dǎo)文庫(kù)時(shí)它們的靶點(diǎn)是統(tǒng)計(jì)學(xué)上獨(dú)特的或具有低拷貝數(shù)(通常小于5，一般小于3)。通常探針或引物包含至少14、16或30個(gè)與感興趣的基因互補(bǔ)或相同的連續(xù)核苷酸序列。探針和引物的長(zhǎng)度可為10、20、30、50、100或更多核酸。

如本文所使用，肽指長(zhǎng)度為2-40個(gè)氨基酸的多肽。如本文所使用，出現(xiàn)在本文提供的各種氨基酸序列中的氨基酸根據(jù)它們已知的三字母或單字母縮寫(表I)進(jìn)行識(shí)別。出現(xiàn)在各種核酸片段中的核苷酸以本領(lǐng)域常規(guī)使用的標(biāo)準(zhǔn)的單字母名稱進(jìn)行命名。如本文所使用，“氨基酸”為包含氨基和羧基的有機(jī)化合物。多肽包含兩個(gè)或多個(gè)氨基酸。用于本文目的，氨基酸包括所述二十個(gè)天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸類似物(即，其中的a-碳具有側(cè)鏈的氨基酸)。如本文所使用，“氨基酸殘基”指多肽在其肽鍵處的化學(xué)消化(水解)所形成的氨基酸。假定本文描述的氨基酸殘基為“L”異構(gòu)形式。如此命名的“D”異構(gòu)形式的殘基可由任何L-氨基酸殘基取代，只要所述多肽保留期望的功能性質(zhì)。NH2指存在于多肽氨基端的游離氨基。COOH指存在于多肽羧基端的游離羧基。為了與J. Biol. Chem.，243:3557-3559(1968)中描述并在37C.F.R. § § 1.821-1. 822中采用的標(biāo)準(zhǔn)多肽命名法保持一致，氨基酸殘基的縮寫顯示于表I。表I -對(duì)照表
權(quán)利要求
1.配制用來皮下給藥的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑組合物，其中所述組合物的PH為4或約4-5或約5，包括端值，并且包含 濃度至少為10%w/v的免疫球蛋白(IG)； 濃度至少為50U/mL的可溶性透明質(zhì)酸酶，并且其存在量足以供以下之用以等于或大于靜脈免疫球蛋白的靜脈輸注速率的輸注速率在單個(gè)注射部位皮下給藥所述組合物；以及 濃度至少為0. 05M的堿金屬鹽酸鹽， 由此所述復(fù)合制劑在最高32°C的溫度下穩(wěn)定至少6個(gè)月。
2.配制用來皮下給藥的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑組合物，其中所述組合物的pH為4或約4-5或約5，包括端值，并且包含 濃度至少為10%w/v的免疫球蛋白(IG)； 濃度至少為50U/mL并且以至少100單位/克(U/g) IG的比例存在的可溶性透明質(zhì)酸酶；以及 濃度至少為0. 05M的堿金屬鹽酸鹽， 由此所述復(fù)合制劑在最高32°C的溫度下穩(wěn)定至少6個(gè)月。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其還包含至少0.IM的量的氨基酸穩(wěn)定劑。
4.權(quán)利要求3的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述氨基酸穩(wěn)定劑選自丙氨酸、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸和脯氨酸。
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述氨基酸穩(wěn)定劑是甘氨酸或脯氨酸。
6.權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑,其中所述氨基酸穩(wěn)定劑的量為0. 1M、0. 15M、0. 2M、0. 25M、0. 3M、0. 35M、0. 4M、0. 45M、0. 5M、0. 6M、0. 7M 或 0. 75M,或者至少為0. 1M、0. 15M、0. 2M、0. 25M、0. 3M、0. 35M、0. 4M、0. 45M、0. 5M、0. 6M、0. 7M 或 0. 75M。
7.權(quán)利要求1-6中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述氨基酸穩(wěn)定劑的量為0. 25M。
8.權(quán)利要求1-7中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG為至少10%w/V、ll%w/V、12%w/v>13%w/v>14%w/v>15%w/v>16%w/v>17%w/v >18%w/v >19%w/v > 20%w/v > 21%w/v > 2 2%w/V或更多。
9.權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG為10%w/v或約10%w/v-20%w/V 或約 20%w/v。
10.權(quán)利要求1-9中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG來自人血漿。
11.權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG是通過包括醇分級(jí)分離在內(nèi)的純化方法從人血漿純化而來的。
12.權(quán)利要求1-11中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG通過聚こニ醇(PEG)沉淀、離子交換色譜法、酶裂解、滲濾或超濾中的任何一種或多種被進(jìn)ー步純化。
13.權(quán)利要求1-12中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG接受選自在有或無胃蛋白酶的條件下于PH 4. 0溫育、溶劑去污劑處理和納米過濾的病毒清除步驟。
14.權(quán)利要求1-13中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG包含IgG、IgA和IgM。
15.權(quán)利要求1-14中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG包含大于95%的IgG。
16.權(quán)利要求1-15中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑,其中所述堿金屬鹽酸鹽選自KCl和 NaCl。
17.權(quán)利要求1-16中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑,其中所述堿金屬鹽酸鹽是NaCl并且所述 NaCl 的濃度為 0. 025M、0. 03M、0. 04M、0. 05M、0. 08M、0. 09M、0. 1M、0. 15M、0. 2M 或0. 25M。
18.權(quán)利要求1-17中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述NaCl的濃度為0.15M。
19.權(quán)利要求1-18中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述可溶性透明質(zhì)酸酶是PH20或其截短形式。
20.權(quán)利要求1-19中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述PH20選自羊PH20、牛PH20或截短的人PH20。
21.權(quán)利要求1-20中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述PH20是截短的人PH20并且所述截短的人PH20選自具有SEQ ID N0:4-9中任一序列所示的氨基酸序列的多肽、或者其等位基因變體或其他變體。
22.權(quán)利要求1-21中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述可溶性透明質(zhì)酸酶的命名為 rHuPH20。
23.權(quán)利要求1-22中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述可溶性透明質(zhì)酸酶的濃度為 50U/mL、100U/mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL 或更高。
24.權(quán)利要求1-23中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述可溶性透明質(zhì)酸酶的濃度為 75U/mL 或約 75U/mL-350U/mL 或約 350U/mL。
25.權(quán)利要求1-24中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述可溶性透明質(zhì)酸酶的比例為 100U/g IG、150U/g IG、200U/g IG、250U/g IG、300U/g IG、400U/g IG、500U/g IG、600U/g IG、700U/g IG、800U/g IG、900U/g IGUOOOU/g IG、1200U/g IG、1500U/g IG、1800U/g IG、2000U/g IG、3000U/g IG、4000U/g IG 或 5000U/g IG。
26.權(quán)利要求1-25中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述可溶性透明質(zhì)酸酶的比例為 250U/g、500U/g IGU000U/g IG、1500U/g IG 或 3000U/g IG。
27.權(quán)利要求1-26中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其為pH4. 4-4. 9的濃縮形式。
28.權(quán)利要求1-27中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述復(fù)合制劑用于多劑量給藥。
29.權(quán)利要求1-28中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述復(fù)合制劑用于單劑量給藥。
30.權(quán)利要求1-27和權(quán)利要求29中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG的量足以用于單劑量給藥以治療IG可治療的疾病或病癥。
31.權(quán)利要求1-27和29-30中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述IG的量是足以用于每日、每周、每?jī)芍?、?-3周、每3-4周或毎月單劑量給藥以治療IG可治療的疾病或病癥的量。
32.權(quán)利要求1-31中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述復(fù)合制劑中IG的量與靜脈內(nèi)給藥治療IG可治療的疾病或病癥時(shí)的單劑量給藥的量基本相同。
33.權(quán)利要求1-32中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述復(fù)合制劑用于單劑量給藥并且所述 IG 的量為 I 克(g)、2g、3g、4g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、IOOg或2OOg,或?yàn)榧s I 克(g)、2g、3g、4g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、IOOg或 200g,或?yàn)橹辽?I 克(g)、2g、3g、4g、5g、10g、20g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、IOOg或 200g,或者為 1-200、1-100、10-100、5-50、6-50、5-100g 或約 1-200、1-100、10-100、5_50、6-50、5_100g。
34.權(quán)利要求1-33中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其中所述復(fù)合制劑用于單劑量給藥并且所述組合物中透明質(zhì)酸酶的量為500單位、1000單位、2000單位、5000單位、10000單位、30000單位、40000單位、50000單位、60000單位、70000單位、80000單位、90000單位、100000單位或更多，或者約500單位、1000單位、2000單位、5000單位、10000單位、30000單位、40000單位、50000單位、60000單位、70000單位、80000單位、90000單位、100000單位或更多，或者至少500單位、1000單位、2000單位、5000單位、10000單位、30000單位、40000單位、50000單位、60000單位、70000單位、80000單位、90000單位、100000單位或更多。
35.權(quán)利要求1-34中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其在28°C-32°C下穩(wěn)定6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。
36.權(quán)利要求1-35中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑，其還在0°C-10°C下穩(wěn)定6個(gè)月、I年、2年或更長(zhǎng)的時(shí)間。
37.藥盒，其包含權(quán)利要求1-36中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑和任選存在的使用說明書。
38.容器,其包含權(quán)利要求1-36中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑。
39.權(quán)利要求38的容器，其為管、瓶子或小瓶。
40.權(quán)利要求38的容器，其為注射器。
41.權(quán)利要求38-40中任ー項(xiàng)的容器，其還包括注射針。
42.權(quán)利要求38-41中任ー項(xiàng)的容器，其中將所述穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑提供用于單劑量給藥或多劑量給藥。
43.藥盒，其包含權(quán)利要求38-42中任ー項(xiàng)的容器和用于輸注所述組合的裝置。
44.治療IG可治療的疾病或病癥的方法，其包括向個(gè)體皮下給藥權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑。
45.權(quán)利要求44的方法，其中給藥所述復(fù)合制劑使得IG的給藥量與靜脈內(nèi)給藥治療IG可治療的疾病或病癥時(shí)的量基本相同。
46.權(quán)利要求44-45的方法，其中所述IG可治療的疾病或病癥選自原發(fā)性免疫缺陷病、繼發(fā)性免疫缺陷病、炎性疾病、自身免疫疾病和急性感染。
47.權(quán)利要求44-46中任ー項(xiàng)的方法，其中所述IG可治療的疾病或病癥是原發(fā)性免疫缺陷病并且所述原發(fā)性免疫缺陷病選自普通變異型免疫缺陷病(CVID)、選擇性IgA缺陷、IgG亞類缺陷、特異性抗體缺陷、補(bǔ)體病、先天性無丙種球蛋白血癥、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、高IgM、維-奧ニ氏綜合征、重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)、原發(fā)性低丙種球蛋白血癥、伴有抗體缺乏的原發(fā)性免疫缺陷病、X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)或嬰兒低丙種球蛋白血癥。
48.權(quán)利要求44-47中任ー項(xiàng)的方法，其中所述IG可治療的疾病或病癥是繼發(fā)于血液惡性腫瘤的獲得性免疫缺陷病并且所述血液惡性腫瘤選自慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
49.權(quán)利要求44-48中任ー項(xiàng)的方法，其中所述IG可治療的疾病或病癥是炎性疾病或自身免疫疾病并且所述炎性疾病或自身免疫疾病選自川崎病、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、朗-愛ニ氏肌無カ綜合征、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、重癥肌無カ以及默-沃ニ氏綜合征。
50.權(quán)利要求44-49中任ー項(xiàng)的方法，其中所述IG可治療的疾病或病癥是急性的細(xì)菌感染、病毒感染或真菌感染并且所述急性的細(xì)菌感染、病毒感染或真菌感染選自B型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae) ；A型和B型銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa);金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；B型鏈球菌；1型、3型、4型、6型、.7 型、8 型、9 型、12 型、14 型、18 型、19 型和 23 型肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)；.2型和5型腺病毒；巨細(xì)胞病毒；非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒VCA ;甲型肝炎病毒；こ型肝炎病毒；單純皰疹病毒-I ;單純皰疹病毒_2 ；A型流感病毒；麻疹；1型、2型和3型副流感病毒；脊髓灰質(zhì)炎病毒；水痘帶狀皰疫病毒；曲霉菌屬(Aspergillus)以及白色念珠菌(CandidaaiDicans)。
51.權(quán)利要求44-50中任ー項(xiàng)的方法，其中所述IG可治療的疾病或病癥選自醫(yī)源性免疫缺陷、急性播散性腦脊髄炎、ANCA-陽性系統(tǒng)性壞死性血管炎、自身免疫性溶血性貧血、大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、伊文思綜合征(包括伴有免疫性血小板減少癥的自身免疫性溶血性貧血)、胎-母/新生兒同種免疫性血小板減少癥(FMAIT/NAIT)、噬血細(xì)胞綜合征、高風(fēng)險(xiǎn)同種異體造血干細(xì)胞移植、IgM副蛋白血癥神經(jīng)病、腎移植、多發(fā)性硬化癥、視性眼陣攣-肌陣攣共濟(jì)失調(diào)、落葉性天皰瘡、尋常型天皰瘡、輸血后紫癜、中毒性表皮壞死松解癥/史-約綜合征(TEN/SJS)、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髄瘤、敗血癥、B細(xì)胞瘤、無抗體的副腫瘤性小腦變性以及骨髄移植。
52.權(quán)利要求1-36中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑用于配制治療IG可治療的疾病或病癥的藥物的用途。
53.權(quán)利要求52的用途，其中所述IG可治療的疾病或病癥選自原發(fā)性免疫缺陷病、繼發(fā)性免疫缺陷病、炎性疾病、自身免疫疾病和急性感染。
54.權(quán)利要求1-36中任ー項(xiàng)的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑,其用于治療IG可治療的疾病或病癥。
55.權(quán)利要求54的穩(wěn)定的液體復(fù)合制劑,其中所述IG可治療的疾病或病癥選自原發(fā)性免疫缺陷病、繼發(fā)性免疫缺陷病、炎性疾病、自身免疫疾病和急性感染。
全文摘要
本文提供免疫球蛋白和透明質(zhì)酸酶的穩(wěn)定的復(fù)合制劑，其以液體形式在室溫下穩(wěn)定保存至少6個(gè)月并且在標(biāo)準(zhǔn)的冷藏溫度下穩(wěn)定保存1-2年。此類復(fù)合制劑可用于通過皮下給藥治療IG可治療的疾病或病癥的方法中。
文檔編號(hào)A61K39/00GK102655853SQ201080051813
公開日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者A·韋伯, H-P·施瓦茨, L·布魯克施魏格爾, L·雷, S·斯瓦托什, W·特施納 申請(qǐng)人:巴克斯特衛(wèi)生保健有限公司, 巴克斯特國(guó)際公司