專利名稱：含納米微粒的口服固體劑型和使用魚膠配制所述劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含納米微粒的ロ服固體劑型。本發(fā)明也涉及使用魚膠(fish gelatin)配制ロ服固體劑型的方法。相關(guān)技術(shù)的描述
ロ服藥物傳遞典型地需要藥物產(chǎn)品在胃腸道中釋放藥物分子以分子形成溶液，這樣藥物可穿過腸壁吸收并進(jìn)入體循環(huán)。為了產(chǎn)品功效和安全性的理由，藥物分子釋放應(yīng)該以可 控的方式進(jìn)行，釋放概況(release profile)符合產(chǎn)品的治療需求。大多數(shù)ロ服產(chǎn)品目的在于在胃腸道中快速且完全釋放藥物，以產(chǎn)生快速起效的作用并伴隨最有效地傳遞藥物分子至生物目標(biāo)。藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)領(lǐng)域的專家已經(jīng)注意到，近年來研發(fā)中的新藥物分子越來越具有差的水溶性。已證明估計多于40%的新藥物分子表現(xiàn)出差的水溶性。參見“水不溶性藥物制劑(Water Insoluble Drug Formulation), Rong Liu 編著,CRC 出版社,第二版,第I頁(2008)。水溶性差的藥物分子的廣泛存在對開發(fā)可行的ロ服藥物產(chǎn)品產(chǎn)生重大的挑戰(zhàn)。這個問題的原因在于差的水溶性可限制藥物分子可進(jìn)入溶液或在胃腸道溶解的速度和程度。配制水溶性差的藥物的技術(shù)挑戰(zhàn)可在事實上限制某些藥物接近上市(reaching themarket),因此拒絕給于患者新產(chǎn)品。改善水溶性差的藥物分子的溶解特性的已證明的途徑是，減小固體藥物的粒徑，因為增加溶解藥物粒子的表面積與增加的溶解速率相關(guān)。粒徑減小到亞微米或納米微粒范圍產(chǎn)生表面積的驚人的増量，并且因此經(jīng)由此機(jī)制產(chǎn)生最大機(jī)會的溶解速率的増加。因此，納米微粒藥物傳遞可提供更快的溶解、改良的生物利用度和最終增強(qiáng)的臨床功效。采用納米微粒用于ロ服藥物，特別是用于給予溶解性差的藥物分子的傳遞的優(yōu)點是熟知的，并且已經(jīng)經(jīng)過20多年的證明。盡管如此，本發(fā)明人相信，在美國僅有約四種宣稱含納米微粒的市售藥用ロ服固體劑型制劑(dosage formulations),這提示與開發(fā)穩(wěn)定的納米微粒的產(chǎn)品關(guān)聯(lián)的技術(shù)挑戰(zhàn)。已知的市售ロ服固體劑型制劑為Rapamune (Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA)、Emend (Merck & Co. , WhitehouseStation, NJ)、TriCor (Abbott Laboratories, North Chicago, IL)和 Triglide (Sciele Pharma Inc. , Atlanta, GA)。開發(fā)固體納米微粒藥物傳遞系統(tǒng)的主要問題是納米微?；蛘咴诩庸て陂g快速的再聚集傾向或者在延長的儲存過程中的再聚集傾向，這導(dǎo)致粒徑増加，而因此功效減小。典型地采用歸類為空間穩(wěn)定劑(如合成聚合物)和/或靜電穩(wěn)定劑(如表面活性剤)的穩(wěn)定化賦形劑克服聚集問題。以上提到的已知的市售產(chǎn)品全部采用濕磨技術(shù)以產(chǎn)生納米懸浮液(nanosuspensions),隨后將納米懸浮液噴霧干燥在大小尺寸適于加工成單ー單位劑型(如片劑或膠囊劑)的固體底物相(solid substrate phase)上。噴霧干燥是通用術(shù)語,可包括公認(rèn)的加工方法，諸如噴霧涂布或噴霧造粒(spray granulation),藉此在引起快速揮發(fā)和去除液體成分條件下，將納米懸浮液噴霧至固體底物上，留下涂敷在固體底物上的干燥的固相。凍干是可供選擇的エ藝規(guī)程以噴霧干燥，其可使納米懸浮液轉(zhuǎn)化為固態(tài)，盡管該項技術(shù)并不知道已經(jīng)用于常規(guī)的納米微粒產(chǎn)品。由于在凍干エ藝的冷凍和凍干步驟期間承受的強(qiáng)烈的物理力，對于經(jīng)受凍干的系統(tǒng)而言聚集問題更大。處理聚集問題的常規(guī)解決方案典型地包括復(fù)雜的制備エ藝，需要在研磨之后但是在單位劑型加工之前分離干燥的納米微粒中間體材料和/或調(diào)節(jié)賦形劑組分。美國專利號5，932，245描述了采用沉淀方法，使用當(dāng)作納米微粒穩(wěn)定劑的明膠或其衍生物制備膠體納溶膠(colloidal nanosols)。該方法包括通過在明膠和表面荷電的活性物質(zhì)顆粒劑之間部分或完全沉積(setting)等離子點(iso-ionic point)(相當(dāng)于中性電荷)，使活性物質(zhì)的膠狀分散的溶液穩(wěn)定。然而，該項專利沒有公開或提示使用魚膠在納 米研磨(nanomilling)過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑和/或在凍干過程中作為納米微粒穩(wěn)定齊 。美國專利號5，145，684和5，510，118描述濕磨加工法以產(chǎn)生低溶解度藥物的納米微粒，其采用非交聯(lián)的表面改性劑表面以維持粒徑在亞微米范圍內(nèi)。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性剤，但是兩個專利均公開指出，可從包括明膠在內(nèi)的廣泛的藥用賦形劑名單中選擇表面改性劑。然而，該兩項專利沒有公開或提示使用魚膠在納米研磨過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑和/或在凍干過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑。美國專利申請公布號2005/0031691公開了含有小于約2000 nm的活性劑、至少ー種表面穩(wěn)定劑和凝膠成形劑的組合物，其中明膠起幫助水分保持的功能以促進(jìn)劑型中的膠凝。該系統(tǒng)被要求提供可模制成多種劑型的組合物。然而，該項專利沒有公開或提示使用魚膠在納米研磨過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑和/或在凍干過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑。在W099/38496、美國專利號 5，302, 40UffO 2004/043440 和美國專利號 6，316，029中公開了凍干以使液體納米懸浮液轉(zhuǎn)化為具有良好分散性質(zhì)(可互換地描述為快速分散、快速溶解、快速崩解、迅速崩解)的固體產(chǎn)物的應(yīng)用。所有的公開指出，明膠可包括在劑型中。然而，該幾項專利沒有公開或提示關(guān)于與明膠的來源之一，諸如從魚提取的明膠相關(guān)的特別利益。W099/38496公開在潛在的快速溶解的基質(zhì)成形劑的長名單中的明膠；然而，該項專利沒有公開或提示在納米懸浮液形成過程中使用魚膠或在快速溶解的基質(zhì)的制備中作為納米微粒穩(wěn)定劑。美國專利號5，302，401公開了明膠作為納米微粒表面改性劑穩(wěn)定劑的應(yīng)用。然而，冷凍保護(hù)劑(在美國專利號5，302，401中定義為保護(hù)納米微粒避免由凍干法而引起的凝聚的試劑)被公開為獨立的成分，其優(yōu)選為碳水化合物。此外，將冷凍保護(hù)劑分子加入到預(yù)先成形的納米懸浮液中，提示在納米研磨與凍干之間的配方改進(jìn)(formulamodifications)對于成功形成凍干的納米微粒是至關(guān)重要的。WO 2004/043440還公開了采用凍干法，使ー種或多種表面穩(wěn)定劑分子，諸如明膠聯(lián)合支鏈淀粉(pullulan)(—種聚合性碳水化合物)形成含納米微粒的快速崩解的片劑 的的應(yīng)用。在凍干前將支鏈淀粉加至預(yù)先制備的納米懸浮液中，沒有描述在納米懸浮液形成之前加入支鏈淀粉，或者作為表面穩(wěn)定劑或者為了任何其它的功能。然而，該項專利沒有公開或提示使用魚膠在納米研磨過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑和/或在凍干過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑。美國專利號6，316，029公開了至少ー種表面穩(wěn)定劑(將明膠看成一個例證)與水溶性或可在水中分散的賦形劑(將明膠看成一個例證)組合，加工以形成含納米微粒的快速崩解劑型的應(yīng)用。然而，該專利沒有公開或提示使用魚膠在納米研磨過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑和/或在凍干過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑。此外，該項專利沒有公開需要穩(wěn)定劑以保證在凍干過程中維持納米顆粒大小。美國專利號6，709，669公開了采用凍干制備包含藥用活性成分和作為載體的魚膠的快速分散劑型。在該方法中使用魚膠的優(yōu)勢并公認(rèn)為具有更快速的崩解時間、更好的口味和ロ感(mouthfeel)，以及更短的制備加工時間。然而，該項專利沒有公開或提示含納米微粒的固體劑型或使用魚膠在減小粒徑以形成納米微?；蛟诩{米微粒系統(tǒng)的凍干中的優(yōu)勢。此外，該項專利沒有公開或提示任何類型的魚膠的穩(wěn)定特性，包括納米微粒穩(wěn)定性。
本發(fā)明人不知道任何在先技術(shù)，其講述或提示使用魚膠在納米研磨過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑以及在凍干過程中作為納米微粒穩(wěn)定劑兩者形成納米微粒固體ロ服劑型。也不知道在納米研磨和凍干步驟之間，在不需要定性和定量的賦形劑組合物的顯著調(diào)節(jié)的情況下，制備納米微粒固體ロ服劑型的加工方法的公開或提示。例如，在公共領(lǐng)域中有關(guān)制備加工Rapamune 的信息，描述了藥用活性成分西羅莫司經(jīng)在穩(wěn)定劑的存在下濕磨至納米大小而縮小。于是，將納米分散體加至糖包衣混懸液中并涂敷至之前已經(jīng)用蟲膠外敷的惰性片芯上。另ー個實例是Emend 的制備加工方法，這是水性漿液，藥用活性成分阿瑞吡坦(aprepitant)和輕丙基纖維素(空間穩(wěn)定劑)和十二燒基硫酸鈉(離子穩(wěn)定劑)經(jīng)介質(zhì)研磨(media-milled)形成膠體分散液。為了轉(zhuǎn)變成固體劑型，將鹿糖加至分散液中，隨后將該分散液噴霧至微晶纖維素珠上。兩種加工方法均明顯包括在形成納米分散液的步驟和形成含納米微粒的固體劑型的步驟之間的定性(即，賦形劑的數(shù)量)和定量(即，各賦形劑的比例)上的實質(zhì)性變化。參見從European Medicines Agency網(wǎng)站http://www. emea.europa. eu/可獲得的產(chǎn)物特異性科學(xué)討論文件。如可參見的，現(xiàn)有市售納米微粒產(chǎn)品的組合物和加工方法復(fù)雜。再有，本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該明白，這些組合物或加工方法不適于所有的藥用活性成分。當(dāng)前，存在對于替代的含納米微粒的ロ服固體劑型的需求，其由不包括復(fù)雜的制備エ藝的加工方法制備。發(fā)明簡述
本發(fā)明涉及制備含納米微粒的ロ服固體劑型的方法，該方法包括以下步驟(a)使分散于含魚膠的溶液中的至少ー種藥用活性成分的粒徑減小，以形成納米懸浮液；和(b)使步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成ロ服固體劑型。本發(fā)明也涉及由含包括以下步驟的方法制備的納米微粒的ロ服固體劑型(a)使分散于含魚膠的溶液中的至少ー種藥用活性成分的粒徑減小，以形成納米懸浮液；和(b)使步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成ロ服固體劑型。本發(fā)明也涉及包含至少ー種納米微粒的活性成分和魚膠的凍干ロ服固體劑型。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及以納米微粒形式呈現(xiàn)的含魚膠和藥用活性成分的ロ服固體劑型。本發(fā)明還涉及制備這樣的劑型，而在加工步驟期間不需要賦形劑組合物調(diào)節(jié)的有效的、可靠的方法。換言之，可使用同樣的賦形劑-魚膠以有利于粒徑減小和凍干步驟。本發(fā)明的第一個實施方案涉及制備含納米微粒的ロ服固體劑型的方法，該方法包括以下步驟(a)使分散于含魚膠的溶液中的至少ー種藥用活性成分的粒徑減小，以形成納米懸浮液；和(b)使步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成ロ服固體劑型。如在本文使用的，“納米微粒”或“納米粒子”指的是粒徑分布主要在亞微米區(qū)域的粒子，如小于約I微米的平均和/或中位粒徑值所證實的；更優(yōu)選，“納米微?！被颉凹{米粒子”指的是為了本發(fā)明的目的具有優(yōu)選(以下討論)的d50的粒子。如在本文使用的，“固體劑型”指的是單位劑量藥用產(chǎn)品，其在儲存、處理和給予患者時主要表現(xiàn)出固態(tài)物理性質(zhì)(即，致密的、非流動的、非氣態(tài)的)。如在本文使用的，“ ロ服”指的是向口給藥或經(jīng)ロ給藥。 在本發(fā)明的第一個步驟中，將至少一種藥用活性成分分散于含魚膠的溶液中，并加工形成納米懸浮液。用于減小粒徑的加工方法可為任何高能尺寸減小加工方法，包括，但不限于濕磨或勻化。濕磨法典型地采用介質(zhì)磨(media mill),諸如Dyno Mill (GlenMills Inc., Clifton, NJ)，使混懸液通過含由非常硬的、耐用的和基本上是惰性的材料(如鋯)所制備的珠子的腔室循環(huán)。高能運動和研磨介質(zhì)與懸浮的藥用活性成分的碰撞導(dǎo)致藥用活性成分粒徑的顯著減小。勻化方法采用來自高壓、高剪切和高應(yīng)カ的組合的能量以減小懸浮相的粒徑，如可采用實驗室用高壓勻化器，諸如自Niro Soavi (Bedford, NH)或由Microfluidics International Corp. (Newton, MA)制備的M-110Y Microfluidizer 實現(xiàn)的。在本文使用的，“納米懸浮液”指的是分散并均一地懸浮在溶液中的納米微粒?？赏ㄟ^任何已知手段形成其中分散了藥用活性成分的溶液(并且最終，在尺寸減小之后，其中納米微粒是懸浮的)。最為典型地，將魚膠加至適宜的溶劑中。適宜的溶劑包括，但不限于水、醇類(如甲醇、こ醇、異丙醇、叔丁醇)、丙三醇、聚こニ醇、脂質(zhì)油類(如橄欖油、花生油或與甘油単_、ニ-和/或三酯作為主要組分的任何脂質(zhì)混合物)，及其組合。水是優(yōu)選的溶劑，因為最易配制為納米微粒的藥用活性成分通常水溶性差。也可將其他藥用賦形劑加至含魚膠的溶劑中。ー個實例是包含調(diào)節(jié)或緩沖pH以維持使藥用活性成分懸浮的最佳條件的ー個成分或多個成分。在加入藥用活性成分之前，其他藥用賦形劑也可包括在溶液中，目的是在本文描述的加工過程中影響并非納米微粒的形成和穩(wěn)定的產(chǎn)物特征。這樣的藥用賦形劑的實例包括，但不限于填充劑(如乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麥芽糖、甘露醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、甘氨酸、麥芽糊精、微晶纖維素)、化學(xué)穩(wěn)定增強(qiáng)劑(如抗氧化劑、螯合劑、離子交換樹脂、α-、β-,或Y-環(huán)糊精或取代的環(huán)α-、β-或Y-環(huán)糊精)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基こ酸淀粉鈉、淀粉、改性淀粉)、粘度調(diào)節(jié)劑(如牛明膠、豬明膠、海藻酸鹽、角叉菜膠、胞外多糖、瓜爾膠、黃原膠、支鏈淀粉、甲基纖維素、こ基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、苯ニ甲酸醋酸纖維素)、甜味劑(如天冬甜素、こ酰舒泛鉀、三氯半乳蔗糖、山梨醇、木糖醇、麥カ甜(Magnasweet)、奇甜蛋白)、人工或天然來源的芳香劑、著色劑，及其組合。可額外加入ー種或多種PH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，這些可包括，但不限于無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸)、無機(jī)堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣)、有機(jī)酸(如檸檬酸、こ酸、酒石酸、丁ニ酸、硼酸、依地酸、葡萄糖醛酸、戊ニ酸、蘋果酸、甲酸、葡糖酸、抗壞血酸或脂肪酸)和/或有機(jī)堿(如こ醇胺、三こ醇胺)，所有這些可或與或不與相應(yīng)的相反離子(即，無機(jī)酸的鹽、有機(jī)酸的鹽或有機(jī)堿的鹽)一起應(yīng)用。如果在步驟(a)的溶液/納米懸浮液中存在其他藥用賦形劑時，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可易于確定其適宜的量。適宜在本發(fā)明中應(yīng)用的魚膠，當(dāng)制備為稀溶液時，為從魚中提取的、非凝膠化的任何非水解的明膠，換言之，一般被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為非凝膠化的和非水解的任何魚膠。在上下文的明膠描述中，稀釋優(yōu)選指的是明膠在水中的濃度大約為10%或更低。在本發(fā)明中應(yīng)用的魚膠可包括單一等級的魚膠，或多種魚膠等級的混合物，所有這些均為非凝膠化的和非水解的。如在本文使用的，“多個”指的是不止ー個，即兩個、三個、四個、五個等。魚膠可從供應(yīng)商，諸如Norland Products Inc. (Cranbury, NJ)處獲得,它們分銷兩種規(guī)、格的魚膠干魚膠(DFG)和標(biāo)準(zhǔn)分子量(SMW)魚膠。存在于步驟(a)溶液中的魚膠的量在以溶液重量計優(yōu)選從約O. 1%至約30%，更優(yōu)選從約O. 5%至約20%，而最優(yōu)選從約I. 0%至約10%的范圍內(nèi)。在室溫下以固態(tài)存在的任何藥用活性成分可用于本發(fā)明的目的。如在本文使用的，“藥用活性成分”指的是具有藥理活性的化學(xué)實體，其顯示潛在的或業(yè)已證明的用作藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，或指的是藥物產(chǎn)品，其可被用于診斷、治療、緩解、處理或預(yù)防疾病。最為有利地，本發(fā)明將被用于配制具有水溶性差的藥用活性成分。術(shù)語“水溶性差的”易于為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解并被以多種方式定義?！八苄圆畹摹钡末`個普通的定義是在水相中其溶解度小于約I mg/mL的固態(tài)藥用活性成分?；诠逃械娜芙舛葦?shù)據(jù)，即基于純的、穩(wěn)定形式的藥用活性成分所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)確定〈I mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)，在室溫下或者在純水或僅含水的緩沖劑中以控制PH值在大約1-8之間，確定其溶解度。適宜的藥用活性成分包括，但不限于非留體抗炎藥(NSAIDs，如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘丁美酮)、止痛劑(如對こ酰氨基酚、非那西丁)、5_ α -還原酶抑制劑、5-氨基水楊酸鹽、5ΗΤ3受體拮抗劑、類固醇類、支氣管擴(kuò)張劑、醛固酮受體拮抗劑、烷化劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、抗阿米巴藥、氨基糖苷類、雄性激素及蛋白同化留類(anabolic steroids)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II抑制劑、減食欲劑、制酸剤、驅(qū)蟲劑、抗感染劑、抗腎上腺素能劑、抗心絞痛劑、抗心律失常劑、抗生素、抗膽堿能劑、抗凝血劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗腹瀉劑、抗真菌劑、抗痛風(fēng)劑、抗組胺劑、抗高脂血癥劑、抗高尿酸血癥劑、抗瘧劑、抗代謝劑、抗偏頭痛劑、抗帕金森病藥、抗血小板劑、抗細(xì)菌劑、抗銀屑病藥、抗精神病藥、抗風(fēng)濕病藥、防腐劑和殺菌劑、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑和催眠藥、抗驚厥劑、腎上腺素能阻滯劑、多價膽酸螯合劑、雙膦酸鹽、支氣管擴(kuò)張劑、鈣通道阻滯劑、碳酸酐酶抑制齊U、頭孢菌素、螯合劑、趨化因子(chemokine)受體激動劑、趨化因子受體拮抗劑、氯離子通道激活劑、膽固醇吸收抑制劑、降膽固醇藥(如非諾貝特、非諾貝酸)、膽堿能激動劑、膽堿脂酶抑制劑、避孕藥、cox-2抑制劑、解充血劑、ニ肽基肽酶4抑制劑、利尿剤、多巴胺能劑、Xa因子抑制劑、Y -氨基丁酸類似物、Y -氨基丁酸再攝取抑制劑、胃腸藥、麻醉劑和其它疼痛調(diào)制劑、糖蛋白血小板抑制劑、幽門螺桿菌(H. pylori)根除劑、組胺受體拮抗劑、激素、免疫藥劑、免疫抑制劑、陽痿用藥、腸促胰島素類似物(incretin mimetics)、正性肌カ藥(inotropic agent)、酮內(nèi)酯類、灣藥、白三烯_修飾劑、美格列奈類(meglitinides)、代謝齊IJ、甲基黃嘌呤類、鹽皮質(zhì)激素類、單胺氧化酶抑制劑、mTOR激酶抑制劑、肌松劑、神經(jīng)氨糖酸苷酶抑制劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、青霉素類、夕卜周阿片受體拮抗劑、外周血管擴(kuò)張劑、周邊起效的減肥劑、泌乳刺激素抑制劑、蛋白酶抑制齊U、質(zhì)子泵抑制劑、精神治療劑、腎素抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5-輕色胺能神經(jīng)腸調(diào)制劑(neuroenteric modulators)、他汀類藥物(statins)、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、甲狀腺藥物、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑、抗利尿激素拮抗劑、維生素、抗癲癇劑、抗高血壓劑、抗毒蕈堿樣物質(zhì)藥(anti-muscarinic agents)、抗腫瘤劑、抗原蟲劑、抗風(fēng)濕病藥、抗甲狀腺劑、精神抑制藥、心臟正性肌カ藥、鎮(zhèn)咳劑、細(xì)胞毒性劑、酶類、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、硝酸鹽類、營養(yǎng)劑、ロ服疫苗、蛋白質(zhì)、肽類、基因重組藥物(recombinant drug)、刺激劑及其組合。屬于這些藥物類別的市售藥用活性成分的描述可在馬丁代爾大藥典(Martindale, The Complete DrugReference) (The Pharmaceutical Press,第35版,2007)中找到；它們的公開通過全文參考結(jié)合于本文。這些類別的許多具體實例的名單也可在美國專利號6，709，669中找到，其公開通過全文參考結(jié)合于本文。在步驟(a)的溶液中存在的藥用活性成分的量，以溶液重量計，優(yōu)選范圍從約1%至約50%，更優(yōu)選從約2%至約45%，而最優(yōu)選從約5%至約40%。在步驟(a)的溶液/納米懸浮液中存在的藥用活性成分的量是適于在最終產(chǎn)品的ロ服固體劑型中提供藥理有效量的藥用活性成分的量。如在本文使用的，“藥理有效量”指的是在診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防中引起想要的藥理效應(yīng)所需的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可易于確定適宜的藥理有效量。在本發(fā)明方法的步驟(a)過程中，如果需要可使混懸液重復(fù)利用，且減小粒徑的加工過程一直持續(xù)到獲得所需的活性成分的納米粒徑。典型地采用熟悉的技術(shù)，諸如激光衍射法，使用，如，Malvern Mastersizer 2000 粒徑分析儀(Malvern Instruments,Westborough MA)測量納米懸浮液中的納米微粒的尺寸。典型地使用參數(shù)，諸如d50描述粒徑測量值，該參數(shù)代表在此尺寸之上和之下發(fā)現(xiàn)所有粒子體積的50%，也稱為體積加權(quán)中值(volume weighted median)。從而，d50代表中值粒徑值。依據(jù)本發(fā)明,研磨溶液直至d50的范圍優(yōu)選達(dá)到從約I nm至約900 nm,更優(yōu)選從約10 nm至約800 nm,而最優(yōu)選從約50nm 至約 700 nm。一旦獲得納米懸浮液，可在本發(fā)明方法的步驟(b)之前實施某些任選的步驟。例如，可將納米懸浮液稀釋成想要的體積，目的是，諸如在最終產(chǎn)品中實現(xiàn)具體的給藥劑量。如另ー個實例，可加入至少ー種額外的藥用賦形劑。在實現(xiàn)納米懸浮液之后所加的這樣的額外的藥用賦形劑可提供與納米微粒穩(wěn)定性不相干的功能性，因為本發(fā)明的利益之ー是從步驟(a)至步驟(b)的能力而無需添加任何額外的納米微粒穩(wěn)定劑，諸如聚合性或離子穩(wěn)定齊U。因此，在本發(fā)明的某些實施方案中，沒有添加額外的納米微粒穩(wěn)定劑至步驟(a)或在步驟(b)過程中的納米懸浮液中。然而，同時，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將易于明白，許多藥用賦形劑具有雙重-或多重功能。因此，可加入可具有公認(rèn)的納米微粒穩(wěn)定性質(zhì)的藥用賦形齊U，以提供其他功能性。這樣的藥用賦形劑的實例包括，但不限于填充劑(如乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麥芽糖、甘露醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、甘氨 酸、麥芽糊精、微晶纖維素)、化學(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑(如抗氧化劑、螯合劑、離子交換樹脂、α -、β-,或Y-環(huán)糊精或取代的環(huán)α-、β-或Y-環(huán)糊精)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基こ酸淀粉鈉、淀粉、改性淀粉)、粘度調(diào)節(jié)劑(如牛明膠、豬明膠、海藻酸鹽、角叉菜膠、胞外多糖、瓜爾膠、黃原膠)、甜味劑(如天冬甜素、こ酰舒泛鉀、三氯半乳蔗糖、山梨醇、木糖醇、麥カ甜、奇甜蛋白)、人工或天然來源的芳香剤、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑，及其組合。如果在步驟(b)之前步驟(a)或在步驟(b)過程中將其他藥用賦形劑加至納米懸浮液中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可易于確定其適宜的量。在本發(fā)明方法的第二個步驟中，將步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成ロ服固體劑型。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，在凍干之前，將步驟(a)的納米懸浮液分配成單ー單位劑量?？刹捎镁_遞送混懸液的已知體積或質(zhì)量的任何手工或自動加工方法實施分配，所述方法為例如正排量吸移管或蠕動計量泵組。可將步驟(a)的納米懸浮液按劑量給至任何容器中，可將所述容器轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)并經(jīng)歷凍干過程，諸如，例如用或不用袋、 單位劑量小瓶或預(yù)成形劑量裝置(pre-formed dosage device)(如注射器)的大批托盤(bulk trays)。最普通的實例是將提供給凍干的最終產(chǎn)品確定的尺寸和形狀的泡罩袋(blister pockets)或模子的預(yù)成型的托盤。依據(jù)本發(fā)明，以任何常規(guī)手段使用熟悉的技術(shù)完成凍干。凍干被定義為任何過程，相繼冷凍產(chǎn)物中的溶劑相(典型地為水)以形成固體相(冷凍)，隨后在真空下使冷凍相干燥以經(jīng)由升華(凍干法)引起溶劑(典型地為水)去除。術(shù)語凍干法也可被用于描述凍干過程。冷凍和干燥步驟的持續(xù)期間，以及或者在任一加工步驟之前或者在任一加工步驟之后額外的保持或退火時間的需求，將由所給定的產(chǎn)物的具體特性規(guī)定，并易于由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。如在本領(lǐng)域所公認(rèn)的，如需要吋，可采用單獨的設(shè)備或相同的設(shè)備實施冷凍和干燥步驟。例如，可采用靜態(tài)冷凍裝置(如由Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA 制造的 Cryo Freezer CM2000)或采用冷凍管道(freeze-tunnel),諸如由 Air Products and Chemicals Inc 制造的，使分配的納米懸浮液冷凍?？蓪⒗鋬龅募{米懸浮液轉(zhuǎn)移到預(yù)冷的凍干器中，條件是當(dāng)在冷凍器和預(yù)冷的凍干器之間轉(zhuǎn)移產(chǎn)物時要采用必要處理防備措施(handling precautions)以維持產(chǎn)物處于冷凍狀態(tài)。適于本發(fā)明的凍干器的實例為FTS Lyostar II (SP Industries,Warminster, PA)或 Usifroid SMH90 (Usifroid, Paris, France),雖然具有隨時間控制擱板溫度(shelf-temperature)和腔室壓カ(chamber pressure)的能力，諸如引起冰升華的任何凍干器將適宜于該目的。也有可能僅使用凍干器，諸如FTS Lyostar II或UsifroidSMH90實施冷凍和干燥步驟兩者，只要該設(shè)備具有以需要的速率和至需要的溫度使產(chǎn)物冷凍的功能。對于本發(fā)明，分別使用冷凍器和凍干器或僅使用凍干器的任一選項是可行的。本領(lǐng)域廣為公認(rèn)的是，在冷凍過程中形成冰的速率影響凍干材料的物理性質(zhì)。一般來說，較慢的冷卻速率產(chǎn)生大的冰結(jié)晶，干燥后，所述結(jié)晶在凍干的固體結(jié)構(gòu)中導(dǎo)致較大的開ロ通道或孔。盡管大的通道可似乎是值得的，這樣的結(jié)構(gòu)經(jīng)常缺乏物理魯棒性(!■obustness)，故更快的冷凍速率可為值得的。因此，必須小心選擇冷凍條件以形成可行的凍干產(chǎn)物。在凍干的納米懸浮液的情況下，已知納米微粒聚集的最大風(fēng)險依冷凍存在，因為冷凍現(xiàn)象在局部環(huán)境，即在懸浮的納米微粒表面之中和周圍產(chǎn)生顯著機(jī)械應(yīng)カ和熱能。認(rèn)識到納米微粒對冷凍以及在測定最終產(chǎn)品屬性中的冷凍的臨界狀態(tài)的靈敏性，值得注意的是，單ー賦形劑，魚膠，可如此有效地作為納米微粒穩(wěn)定劑起作用，并且產(chǎn)生具有良好的濕潤和崩解性質(zhì)的凍干基質(zhì)。不愿受理論的束縛，相信魚膠在研磨步驟期間和在凍干步驟期間均起著作為穩(wěn)定劑的作用。在該兩個步驟期間魚膠作為性能助劑(performance aid)的效カ完全出乎意料。如在以下的實施例和比較實施例中將見到的，其他明膠類型，例如，牛明膠在本加工方法中的應(yīng)用，不產(chǎn)生穩(wěn)定的ロ服固體劑型。如在本文中所用的，“穩(wěn)定的”指的是在加工期間和至延長的儲存期維持藥學(xué)上等價的粒徑的含納米微粒劑型。對于納米微粒的藥學(xué)上等價粒徑的定義可依產(chǎn)物的性質(zhì)和應(yīng)用不同而異，但是一般指南是d50粒徑維持在參考粒徑的±150nm范圍之內(nèi)并小于I微米。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將易于理解術(shù)語“藥學(xué)上等價的”的含義，即在藥用效カ上是等價的。有利地，使用魚膠還避免與其他常用離子型穩(wěn)定劑，諸如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉(SLS)相關(guān)的使人不愉快的味道的問題。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，含納米微粒的固體ロ服劑型基本上沒有常規(guī)離子型穩(wěn)定劑，諸如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉。如在本文中所用的，“基本上沒有”指的是在本發(fā)明的固體ロ服劑型中任何這樣的穩(wěn)定劑以重量計小于約O. 1%。本方法也提供商業(yè)功效和簡化的制備エ藝，因為在加工方法中間
(mid-process),諸如凍干步驟之前對納米懸浮液不需要顯著修改。換言之，特別是對于步驟(b)，凍干步驟不需要其他的賦形劑。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將納米懸浮液分配至預(yù)先成形的水泡，隨后通過使在預(yù)先成形的水泡眼(blisters)中的混懸液凍干的機(jī)會，提供制備含納米微粒的、直接進(jìn)入藥學(xué)上可接受的包裝材料的凍干的片劑的有效手段。最有利的是有機(jī)會應(yīng)用防潮包裝材料以制備預(yù)先成形的水泡眼，因為大家熟悉凍干的產(chǎn)物在儲存時對潮濕敏感?；蛘?，可從在本方法的步驟(b)期間所用的托盤袋移出含納米微粒的凍干片劑，并進(jìn)一歩加工和包裝以生產(chǎn)可行的最終產(chǎn)品。在本發(fā)明的第二個實施方案中，通過本發(fā)明以上描述的第一個實施方案的方法，制備含納米微粒的ロ服固體劑型。而本發(fā)明的第三個實施方案涉及包括至少ー種納米微粒的藥用活性成分和魚膠的凍干的、ロ服固體劑型。關(guān)于魚膠、藥用活性成分和任選的額外賦形劑的鑒定的細(xì)節(jié)如同以上關(guān)于第一個實施方案的描述一祥。本發(fā)明固體ロ服劑型的納米微粒藥用活性成分的d50范圍優(yōu)選從約I nm至約900nm,更優(yōu)選從約10 nm至約800 nm,而最優(yōu)選從約50 nm至約700 nm。本發(fā)明的第二個或第三個實施方案的固體ロ服劑型中存在的魚膠量，以固體ロ服劑型的重量計，其范圍優(yōu)選從約O. 5%至約99%，更優(yōu)選從約1%至約75%，而最優(yōu)選從約5%至約50%。存在于本發(fā)明第ニ個或第三個實施方案的固體ロ服劑型中的藥用活性成分的量是如上定義的藥學(xué)上的有效量，并優(yōu)選以固體ロ服劑型的重量計，其范圍是從約O. 1%至約90%，更優(yōu)選從約1%至約80%,而最優(yōu)選從約2%至約75%。本發(fā)明的固體ロ服劑型可表現(xiàn)出快速崩解。如在本文中所用的，“快速崩解”指的是采用體外測試條件(如含水性介質(zhì)的USP崩解儀器，于37°C )下測量的崩解時間優(yōu)選為3分鐘或更少，而更優(yōu)選2分鐘或更少，而最優(yōu)選I分鐘或更少。該物理性質(zhì)的解釋是由凍干產(chǎn)生的高度多孔固體結(jié)構(gòu)，而更具體地，凍干法增強(qiáng)固體的崩解性質(zhì)。最終產(chǎn)品的該項屬性特別有益于含納米微粒的劑型，因為崩解是納米微粒在體內(nèi)溶解和藥用活性成分吸收的先決條件。公認(rèn)開發(fā)納米微粒的劑型的主要目的是增加藥用活性成分溶解的速率和程度，快速濕潤和快速崩解行為將進(jìn)一歩使待生產(chǎn)的高性能產(chǎn)品成為可能。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會明白的是，溶解性差的藥用活性成分最傾向于差的潤濕和崩解行為，故實現(xiàn)溶解性差的物質(zhì)的迅速崩解是本發(fā)明的凍干劑型的顯著的利益。重要的是，這些納米微粒劑型的迅速崩解和納米粒子大小兩者在25°C下、延長儲存3個月或更長之后維持不變。存在于固體劑型中3個月或更長時間的納米微粒等價物還顯示魚膠使形成物理上可靠的劑型成為可能?？刹倏蒯槍?targeted for)采用本發(fā)明制備的產(chǎn)物的崩解時間以實現(xiàn)適宜藥代動力學(xué)需要及患者需求的特定的崩解性質(zhì)。將通過改變配方和加工參數(shù)，諸如藥物裝填、賦形劑含量、加至魚膠中的賦形劑的類型和也有単位大小和尺寸，實現(xiàn)這樣的操控。含納米微粒的凍干的終產(chǎn)物可完成在エ業(yè)上定義的多個產(chǎn)品類別，包括，但不限于ロ服崩解片劑、ロ分散(orodispersible)片、即釋片、控釋片、咀嚼片、舌下含片、頰下含片、生物粘附片劑、囊形片、錠劑、供重新構(gòu)成的粉末(powder for reconstitution)、供重新構(gòu)成的顆粒劑或供重新構(gòu)成的片劑。多種產(chǎn)品目錄由政府管理機(jī)構(gòu)以及患者期待規(guī)定，但采用本發(fā)明產(chǎn)生的所有可能的產(chǎn)品應(yīng)該均包括包含至少ー種納米微粒的藥用活性成分和魚膠的凍干ロ服固體劑型。 現(xiàn)在將通過參考以下的實施例論證本發(fā)明具體的實施方案。應(yīng)該理解，這些實施例通過用闡述本發(fā)明的方式公開，但不應(yīng)該以任何方式限制本發(fā)明的范疇。實施例IA和IB
制備包含活性成分萘普生和作為納米穩(wěn)定劑的賦形劑魚膠(來自Norland ProductsInc.的SMW魚膠等級-實施例IA ;和來自Norland Products Inc.的DFG等級-實施例IB)和作為填充劑的甘露醇的ロ服固體劑型。制備5%魚膠和3%甘露醇的水性溶液；然后將萘普生加至該溶液中以形成混懸液漿液。將混懸液漿液裝入到含鋯研磨介質(zhì)的600cc腔室規(guī)模Dyno Mill中。研磨漿液中的萘普生濃度為15%重量。采用該設(shè)備所默認(rèn)的(default)研磨條件，經(jīng)混懸液再循環(huán)I. 5小時實施研磨。從磨中釋放出得到的散裝納米懸浮液，且采用利用Digispense單元控制的IVEK泵將250 mg單位劑量精確地分配入0. 25 mL容量泡罩袋中(blister pickets)。采用液氮作為冷卻劑和3分鐘冷凍時間將泡罩袋在AirProducts CM2000冷凍器中冷凍，然后在冷凍器中保持直至轉(zhuǎn)移至預(yù)冷的冷凍干燥機(jī)架子上。在Lyostar II冷凍干燥機(jī)中，采用小于500毫托的真空實施干燥。制備的ロ服固體劑型包含具有在下表I中列出的粒徑參數(shù)的萘普生粒子。使用在同一天采用NIST標(biāo)準(zhǔn)在亞微米范圍校正的Malvern Mastersizer 2000產(chǎn)生該實施例和所有實施例的粒徑數(shù)據(jù)。在超聲模式中利用水性分散劑用于分析所有納米懸浮液和固體ロ服劑型測試。表I
權(quán)利要求
1.一種制備含納米微粒的ロ服固體劑型的方法，該方法包括以下步驟 (a)使分散于含魚膠的溶液中的至少ー種藥用活性成分的粒徑減小，以形成納米懸浮液；和 (b)使步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成ロ服固體劑型。
2.權(quán)利要求I的方法，其中的魚膠是非凝膠化的、非水解的魚膠或多種非凝膠化的、非水解的魚膠的組合。
3.權(quán)利要求I的方法，其中納米懸浮液還包含至少ー種藥用賦形劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中的至少ー種藥用賦形劑選自填充劑、化學(xué)穩(wěn)定增強(qiáng)劑、崩解劑、粘度調(diào)節(jié)劑、甜味劑、芳香剤、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑，及其組合。
5.權(quán)利要求I的方法，其中的至少ー種藥用活性成分具有測得的小于Img/mL的溶解度。
6.ー種經(jīng)包括以下步驟的方法制備的含納米微粒的ロ服固體劑型 (a)使分散于含魚膠的溶液中的至少ー種藥用活性成分的粒徑減小，以形成納米懸浮液；和 (b)使步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成ロ服固體劑型。
7.權(quán)利要求6的ロ服固體劑型，其中的魚膠是非凝膠化的、非水解的魚膠或多種非凝膠化的、非水解的魚膠的組合。
8.權(quán)利要求6的ロ服固體劑型，其中納米懸浮液還包含至少ー種藥用賦形劑。
9.權(quán)利要求8的ロ服固體劑型，其中的至少ー種藥用賦形劑選自填充劑、化學(xué)穩(wěn)定增強(qiáng)劑、崩解劑、粘度調(diào)節(jié)劑、甜味劑、芳香劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑，及其組合。
10.權(quán)利要求6的ロ服固體劑型，其中的至少ー種藥用活性成分具有測得的小于Img/m L的溶解度。
11.ー種包含至少ー種納米微粒的藥用活性成分和魚膠的凍干的、ロ服固體劑型。
12.權(quán)利要求11的凍干的、ロ服固體劑型，其中的魚膠是非凝膠化的、非水解的魚膠或多種非凝膠化的、非水解的魚膠的組合。
13.權(quán)利要求11的凍干的、ロ服固體劑型，其還包含至少ー種藥用賦形劑。
14.權(quán)利要求13的凍干的、ロ服固體劑型，其中的至少ー種藥用賦形劑選自填充劑、化學(xué)穩(wěn)定增強(qiáng)劑、崩解劑、粘度調(diào)節(jié)劑、甜味劑、芳香剤、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑，及其組合。
15.權(quán)利要求11的凍干的、ロ服固體劑型，其中的至少ー種藥用活性成分具有測得的小于I mg/mL的溶解度。
全文摘要
通過(a)使分散于含魚膠的溶液中的至少一種藥用活性成分的粒徑減小，以形成納米懸浮液和(b)使步驟(a)的納米懸浮液凍干以形成口服固體劑型，制備含納米微粒的口服固體劑型。
文檔編號A61K9/14GK102686218SQ201080051824
公開日2012年9月19日 申請日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月16日
發(fā)明者D.于, D.巴爾, K.J.克勞利 申請人:R·P·舍勒科技有限責(zé)任公司