專利名稱：作為orl-1受體拮抗劑的螺環(huán)哌啶化合物的制作方法
作為0RL-1受體拮抗劑的螺環(huán)哌啶化合物孤啡肽FQ (OFQ)/痛敏肽是對(duì)ORLlG-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)具有高親和性的17氨基酸肽。該ORLl受體是A類GPCR，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)、以及胃腸道、平滑肌和免疫系統(tǒng)中表達(dá)。盡管在結(jié)構(gòu)上與阿片樣肽/受體相關(guān)，但OFQ/痛敏肽系統(tǒng)沒有顯示出與經(jīng)典阿片樣肽/受體的明顯交叉反應(yīng)性，并且顯示體內(nèi)抗-阿片樣物質(zhì)活性(例如已報(bào)道ORQ/病敏肽顯示鎮(zhèn)痛性質(zhì))。在采用關(guān)于抑郁和喂食行為的動(dòng)物模型的多個(gè)研究當(dāng)中，已證實(shí)了痛敏肽/孤啡肽FQ受體(N0C/0FQ)拮抗劑、尤其是0RL-1受體拮抗劑的抗抑郁活性和食欲抑制活性。因此，認(rèn)為0RL-1拮抗劑可用于治療抑郁和/或治療超重、肥胖和/或超重或肥胖治療后的體
重維持。WO 2003/095427描述了某些螺環(huán)哌啶基化合物，其作為0RL-1拮抗劑用作止痛劑。Yoshizumi、Takashi等(2008),基于N-聯(lián)芳基甲基螺環(huán)哌唳的一類新0RL-1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究(Design, synthesis, and structure-activityrelationship study of a novel class of 0RL-1 receptor antagonists based onN-biarylmethyl spiropiperidine),生物有機(jī) & 藥物化學(xué)快報(bào)(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters) vol. 18, pg. 3778-3782,描述了某些作為選擇性 0RL-1 拮抗劑的 N-聯(lián)芳基甲基-螺環(huán)哌啶化合物。本發(fā)明提供了一類4'，5' - 二氫螺[哌啶_4，7'-噻吩并[2，3_c]吡喃]化合物，其對(duì)0RL-1受體具有高拮抗效力，以及在體內(nèi)高度占據(jù)CNS中的0RL-1受體。此外，某些所述化合物具有有利的心臟毒理學(xué)性質(zhì)，如相對(duì)于hERG通道活性的選擇性以及相對(duì)于其它生理上重要的受體(例如，y、K和S阿片樣物質(zhì)、5-羥色胺和多巴胺受體)的高選擇性所確定的那樣。此外，某些本發(fā)明的化合物具有有利的生物藥學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性(例如，溶解性、口服暴露以及CNS滲透性)。某些本發(fā)明的化合物展示出降低的氧化代謝，導(dǎo)致有利的口服生物利用度。還通過動(dòng)物模型證實(shí)了某些化合物，證實(shí)本發(fā)明的化合物可用于治療偏頭疼。本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽v其中R1為氟或氯；R2a和R2b各自是氫或各自是氟；R3為氫、甲基、羥基甲基、或(C1-C3)烷氧基甲基；
R4選自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、環(huán)丙基、羥基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、M基羰基氧基甲基、甲基M基羰基氧基甲基、~■甲基M基羰基氧基甲基、甲基羰基、M基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、-NR5R6, -CH2-NR5R6、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基甲基、Ar1、-CH2Ar1A 3- 二氣氣雜環(huán)丁 _1_基甲基、批略燒_1_基甲基、1_氛基環(huán)丙基、I-甲基氛基環(huán)丙基以及I- 二甲基氨基環(huán)丙基；R5為氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基、羥基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3、或-C(0)0(C1-C3)烷基;R6為氫或甲基；R7為氫、氟、氯、甲基、羥基甲基或甲氧基；且Ar1為選自咪唑-I-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑_1_基、I-甲基咪唑_2_基以及I，2，4-三唑-3-基的基團(tuán)。本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含至少一種另外的治療成分，例如SSRI抗抑郁藥，例如氟西汀。此外，本發(fā)明的該方面提供了適于治療抑郁的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種其可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。在本發(fā)明的該方面的另一實(shí)施方案中，提供了適于治療超重、肥胖和/或體重維持的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種其可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。另一實(shí)施方案提供了適于治療偏頭痛的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種其可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物的抑郁的方法，其包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。另一實(shí)施方案提供了治療哺乳動(dòng)物的抑郁的方法，其包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽，以及有效量的SSRI抗抑郁藥或其可藥用鹽，例如氟西汀。本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供了治療超重和/或肥胖的方法、和/或用于體重維持的方法，包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明這些方面的一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。本發(fā)明還提供了用于治療的式I化合物或其可藥用鹽。在該方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療哺乳動(dòng)物尤其是人的抑郁。本發(fā)明還提供了與SSRI抗抑郁藥或其可藥用鹽(例如氟西汀)聯(lián)合的式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療哺乳動(dòng)物尤其是人的抑郁。此外，本發(fā)明的該方面包括以下任一項(xiàng)用于治療超重的式I化合物或其可藥用鹽；用于治療肥胖的式I化合物或其可藥用鹽；式I化合物或其可藥用鹽，其用于維持體重(用于體重維持)，尤其是在治療超重或肥胖之后；用于治療偏頭痛的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備治療抑郁的藥物中的用途。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備治療超重、肥胖和/或維持體重的藥物中的用途。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了式I化合物或其可藥用鹽在制、備治療偏頭痛的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物是堿，因此與許多有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)形成可藥用鹽。每一個(gè)本發(fā)明化合物的可藥用鹽在包括在本申請(qǐng)的范圍之內(nèi)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指對(duì)活生物基本上無(wú)毒的式I化合物的任何鹽。此類鹽包括在Journal of PharmaceuticalScience,66,2-19(1977)中列出的那些，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本文使用的縮寫定義如下“BSA”意指牛血清白蛋白。“mCPP”意指間氯苯基哌嗪，其為非選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑?！癊DTA”意指乙二胺四乙酸?！癊GTA”意指乙二醇四乙酸?！癎TP”意指鳥苷三磷酸。“HEPES”意指4-(2-羥基乙基)-1_哌嗪乙磺酸?！癏PLC”意指高壓液相色譜?！?IC5tl”意指達(dá)到50%最大抑制的濃度?！癓C/MS”意指液相色譜，隨后跟有質(zhì)譜?！癓C/MS/MS”意指液相色譜，隨后跟有質(zhì)譜，隨后為第二個(gè)離子化質(zhì)譜?！癿FST”意指小鼠強(qiáng)迫游泳測(cè)試；用于抗抑郁活性的動(dòng)物模型?！癕S”意指質(zhì)譜?！癕S (ES+) ”意指應(yīng)用電噴霧離子化的質(zhì)譜?！癗MR”意指核磁共振?！癛0不蹤劑”意指2_[ (2_氟苯基)甲基]-3-(2-氟螺[4, 5-二氫噻吩并[2, 3_c]吡喃_7，4'-哌啶]-I'-基)-N，N-二甲基-丙酰胺?！癛0”意指受體占據(jù)。“SCX柱”意指強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱。“ SNAr ”意指親核芳香取代?！皌Bu”意指叔丁基基團(tuán)?！?TLC ”意指薄層色譜。
“XRD ”意指X-射線衍射。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是如下的化合物，其中DR1 是氯；2) R2a和R2b各自是氟；3) R1是氯且R2a和R2b各自是氟；4) R1是氟且R2a和R2b各自是氫；5) R3是氫、甲基、羥基甲基或甲氧基甲基； 6) R3 是甲基；7) R3是羥基甲基；8) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，以及R3是甲基；9) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，且R3是羥基甲基；10) R7是氫、氟或氯；11) R7 是氟；12) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，且R7是氟；13) R1是氣，R2a和R2b各自是氣，R3是甲基，且R7是氣；14) R1是氯，R2a和R2b各自是氟，R3是羥基甲基，且R7是氟；15) R4是氟、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基羰基或2-甲基咪唑-I-基；16) R4 是氟；17) R4是羥基甲基；18) R4是甲氧基甲基；19) R4是甲基羰基；20) R4是2-甲基咪唑-I-基；21)優(yōu)選實(shí)施方案I)至14)中任何一個(gè)，其中R4是氟；22)優(yōu)選實(shí)施方案I)至14)中任何一個(gè)，其中R4是羥基甲基；23)優(yōu)選實(shí)施方案I)至14)中任何一個(gè)，其中R4是甲氧基甲基；24)優(yōu)選實(shí)施方案I)至14)中任何一個(gè)，其中R4是甲基羰基；25)優(yōu)選實(shí)施方案I)至14)中任何一個(gè)，其中R4是2-甲基咪唑_1_基。本發(fā)明某些優(yōu)選的化合物是以下任一個(gè)2-氯-I' -[[1-(2，6_ 二氟苯基)-3_甲基-吡唑-4-基]甲基]-4，4_ 二氟-螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃_7，4'-哌啶]，1-(2-(4-((2'-氯-4' ,4f -二氟-4' ,5; - 二氫螺[哌啶 _4，7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-I-基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-3-氟苯基)乙酮，2-氯-4，4-二氟-I' -[[I-[2-氟-6-(2-甲基咪唑-I-基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7,4'-哌啶]，以及[4-[(2-氯-4，4-二氟-螺[511-噻吩并[2，3-(3]吡喃-7，《_ 哌啶]-I'-基)甲基]-I-(2，6-二氟苯基)吡唑-3-基]甲醇，或其可藥用鹽，如在實(shí)施例2、40、47和50中所例示。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)其中1^和R2b各自是氟的化合物具有更有利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對(duì)氧化代謝更穩(wěn)定。這具有改善所述化合物口服生物利用率的一般性作用?！慊瘜W(xué)本發(fā)明化合物可根據(jù)以下合成流程通過本領(lǐng)域公知且能理解的方法進(jìn)行制備。這些流程的各步驟的合適反應(yīng)條件是本領(lǐng)域公知的，并且溶劑和共試劑的適當(dāng)替換也在本領(lǐng)域技術(shù)知識(shí)之內(nèi)。同樣地，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，合成中間體可按需要或期望通過各種公知的技術(shù)分離或純化，并且經(jīng)?？赡茉谏晕⒓兓虿患兓那闆r下將各種中間體直接用于隨后的合成步驟。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在某些情況下，各部分(moiety)的引入順序不是關(guān)鍵的。產(chǎn)生式I化合物所需的步驟的具體順序取決于待合成的具體化合物、起始化合物、取代部分的相對(duì)不穩(wěn)定性，這是化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員很好理解的。除非另外指出，所有取代基如前面所定義，并且所有試劑是本領(lǐng)域公知和能理解的。
流程I
R2I R2b
Y = F, Cl, Br, I, B(OH)2
R2y .R R1-Yx1
mN、JRi shJ
I'
V通過應(yīng)用還原胺化反應(yīng)條件，在合適的溶劑諸如四氫呋喃中，在環(huán)境溫度下，使化合物III與適當(dāng)取代的吡唑甲醛以及還原劑諸如三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)，以提供化合物II。在合適的偶聯(lián)條件下，應(yīng)用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┲T如碘化亞銅、適當(dāng)?shù)膲A諸如碳酸鉀，在合適的溶劑諸如甲苯中，在升高的溫度下，使化合物II與化合物IV(其中取代基Y是氯、溴、碘或硼酸)偶聯(lián)，從而得到化合物I’，其中R4’等于R4或R4的前體。式III化合物還可在如上描述的還原胺化條件下與適當(dāng)取代的醛化合物V反應(yīng)，以得到所期望的式I’化合物。當(dāng)R4’是R4的前體時(shí)，則通過已知的方法將其轉(zhuǎn)化為R4。流程權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氯。
3.權(quán)利要求I或2的化合物或其可藥用鹽，其中R2a和R2b各自是氟。
4.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氟且R2a和R2b各自是氫。
5.權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R3是甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4是氟、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基羰基或2-甲基咪唑-I-基。
7.權(quán)利要求1-6中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R7是氟。
8.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自 2-氯-I' -[[1-(2，6_ニ氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]-4，4-ニ氟-螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃_7，4'-哌啶]、 1-(2-(4-((2'-氯-4'，4' -ニ氟-4'，5' - ニ氫螺[哌啶 _4，7'-噻吩并[2，3-c]吡喃]-I-基)甲基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基)-3-氟苯基)こ酮、2-氯-4，4-ニ氟-I ' -[[l-[2-氟-6-(2-甲基咪唑-I-基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-基]甲基]螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-7,4'-哌啶]和 [4-[(2-氯-4，4-ニ氟-螺[5!1-噻吩并[2，3-。]吡喃-7，4'-哌啶]-Γ _基)甲基]-1-(2，6-ニ氟苯基)吡唑-3-基]甲醇。
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其還包含至少ー種其它治療成分。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述其它治療成分是SSRI抗抑郁藥。
12.在哺乳動(dòng)物中治療肥胖或超重的方法，其包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
14.治療哺乳動(dòng)物的偏頭痛的方法，其包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
16.治療哺乳動(dòng)物的抑郁的方法，其包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
18.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
19.用于治療人類肥胖或超重的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
20.用于治療偏頭痛的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
21.用于治療抑郁的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了下式ORL-1受體拮抗劑、其用途和其制備方法。據(jù)認(rèn)為ORL-1拮抗劑可用于治療抑郁和/或治療超重、肥胖和/或超重或肥胖治療后的體重維持。還通過動(dòng)物模型證實(shí)了某些化合物，證實(shí)本發(fā)明的化合物可用于治療偏頭疼。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102666550SQ201080051845
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者A·B·貝尼托克拉多, A·M·吉梅尼茲-阿瓜多, C·佩德雷加爾-特塞羅, C·拉富恩特布蘭科, M·A·托萊多埃斯克里巴諾, M·A·馬蒂內(nèi)茲-格勞, N·迪亞茲比佐 申請(qǐng)人:伊萊利利公司