專利名稱：作為orl-1受體拮抗劑的螺哌啶化合物的制作方法
作為0RL-1受體拮抗劑的螺哌啶化合物孤啡肽FQ(OFQ)/痛敏肽是對(duì)ORLl G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)具有高度親和カ的17 氨基酸肽。ORLl受體是A類GPCR，其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道、平滑肌和免疫系統(tǒng)中表達(dá)。盡管在結(jié)構(gòu)上與阿片樣肽類/受體相關(guān)，但是OFQ/痛敏肽系統(tǒng)未顯示與典型阿片樣肽類/受體的顯著交叉反應(yīng)性且顯示體內(nèi)抗阿片樣物質(zhì)活性(例如據(jù)報(bào)道ORQ/痛敏肽顯示鎮(zhèn)痛特性)。痛敏肽/孤啡肽FQ受體(N0C/0FQ)拮抗劑即0RL-1受體的特異性拮抗劑已經(jīng)在許多使用抑郁癥和攝食行為動(dòng)物模型的研究中顯示抗抑郁藥活性和厭食活性。照此，認(rèn)為 0RL-1拮抗劑用于治療抑郁癥和/或治療超重、肥胖和/或超重或肥胖治療后的體重維持。WO 2003/095427描述了作為用作止痛藥的0RL-1拮抗劑的ー些螺哌啶基化合物。Yoshizumi，Takashi 等人(2008)在 Design, synthesis 和 struture-actIvityrelationship study of a novel class of 0RL-1 receptor antagonists based on N-biarylm 乙基 spriopiperidine, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 18, pg. 3778-3782 中描述了作為選擇性 0RL-1 拮抗劑的一些N-雙芳基甲基-螺哌啶化合物。本發(fā)明提供了一族4'，5' - ニ氫螺[哌啶_4，7'-噻吩并[2，3_c]吡喃]化合物，其對(duì)0RL-1受體具有高拮抗活性并且在體內(nèi)CNS中具有高0RL-1受體占有率。另外，一些化合物具有如超過hERG通道活性選擇性所確定的有利的心臟毒理學(xué)特性和超過其他生理學(xué)重要受體的高度選擇性(例如U、k和S阿片樣物質(zhì)、5-羥色胺和多巴胺受體)。此外，本發(fā)明的ー些化合物具有有利的生物藥物和藥代動(dòng)力學(xué)特性(例如溶解性、ロ服暴露和CNS滲透性)。本發(fā)明的ー些化合物顯示減少的氧化性代謝，從而產(chǎn)生有利的ロ服生物利用度。ー些化合物還通過動(dòng)物模型顯示，本發(fā)明的化合物可用于治療偏頭痛。本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是氯。
3.權(quán)利要求I或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2a和R2b各自是氟。
4.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是氟，且R2a和R2b各自是氫。
5.權(quán)利要求1-4的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3是甲基。
6.權(quán)利要求1-5的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是氟、羥基甲基、甲氧基甲基或吡唑-I-基甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是[2-[4-[(2-氯-4，4-ニ氟-螺[5H-噻吩并[2，3_c]吡喃 _7，4'-哌啶]-I'-基) 甲基]-3-甲基-吡唑-I-基]-3-吡啶基]甲醇；2-氯-4，4-ニ氟-I' -[[3-甲基-1-[3-(吡唑-I-基甲基)-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲基]螺[5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-TA'—哌啶];或[4-[(2-氯-4，4-ニ氟-螺[511-噻吩并[2，3-。]吡喃-7，4'-哌啶]-I' _基)甲基]-1-(3-氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]甲醇；或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其是[2-[4-[(2-氯-4，4-ニ氟-螺[5H-噻吩并[2,3-c] 吡喃_7，4'-哌啶]-I'-基)甲基]-3-甲基-吡唑-I-基]-3-吡啶基]甲醇或其藥學(xué)可接受的鹽。
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其還包含至少ー種其他的治療成分。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中另ー種治療成分是SSRI抗抑郁藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于療法。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療人的肥胖或超重。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療偏頭痛。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療抑郁癥。
全文摘要
描述了下式I的ORL-1受體拮抗劑、它的用途和它的制備方法。ORL-1拮抗劑被認(rèn)為可用于治療抑郁癥和/或治療超重、和/或超重或肥胖治療后體重的維持。通過動(dòng)物模型已經(jīng)證明某些化合物可用于治療偏頭痛。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102612520SQ201080051850
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者A·B·貝尼托克拉多, A·M·吉梅尼茲-阿瓜多, C·佩德雷加爾-特塞羅, C·拉富恩特布蘭科, M·A·托萊多埃斯克里巴諾, M·A·馬蒂內(nèi)茲-格勞, N·迪亞茲比佐 申請(qǐng)人:伊萊利利公司