專利名稱：組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動物癌癥的方法，以及涉及一種用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺、或其可藥用鹽或溶劑化物和Akt抑制劑N-{ (I S)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺、或其可藥用鹽的新的組合，含有它們的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。
背景技術：
有效治療的過度增殖疾病包括癌癥一直是腫瘤學領域的目標。一般而言，癌癥從控制細胞分裂、分化和凋亡細胞死亡的正常過程中的反常而產(chǎn)生。凋亡(程序性細 胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調節(jié)凋亡的研究途徑是從細胞表面生長因子受體向細胞核的細胞信號傳導(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。細胞外生長因子激活的受體酪氨酸激酶(RTKs)將細胞內(nèi)蛋白募集到細胞膜中，由此激活了癌癥中通常的過度激活的關鍵信號傳導組分。這些包括磷酸肌醇3-激酶(下文稱為PI3K)和結合鳥苷三磷酸(GTP)的蛋白RAS。PI3K蛋白家族由15個成員構成，這15個成員具有序列同源性，特別是在激酶結構域內(nèi)；然而；它們具有不同的底物特異性以及調節(jié)模式(Vivanco& Sawyers. Nat. Rev.Cancer，2002. 2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質，已知為在3位為磷脂酰肌醇(PtdIns)。通過這些激酶將I類家族成員的一級底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)，轉化為PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性結構域的蛋白質募集至細胞膜，它們在此處被活化。這些蛋白中研究最多的是促進細胞存活、生長和增殖的AKT。AKT信號傳導可以通過PI3K活化來調節(jié)。這三個AKT基因家族成員，AKT1、AKT2和AKT3，編碼絲氨酸/蘇氨酸-特異性蛋白質激酶，其在活化時移動至細胞質和胞核，在此處他磷酸化大量的底物，包括mTOR(TORCl)。PI3K-AKT途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對該途徑在腫瘤發(fā)生和腫瘤進展中的功能和重要性已經(jīng)由很好的了解(Samuels & Ericson. Curr. Oppin Oncology, 2006. 18 :77-82)。因此，腫瘤中PI3K/AKT信號傳導的反常有助于顯示大量的惡性腫瘤標志的細胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和逃避凋亡(Hanahan &Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。大量的生殖細胞和體細胞基因變化可以激活這些途徑。PI3K/AKT信號傳導途徑的體細胞活化的發(fā)生最常見通過PI3KCA中的活化性突變(其編碼催化性PllO a激酶亞單位)或通過功能缺失性突變、腫瘤抑制基因PTEN(PI3K的負調節(jié)物)的缺失或啟動子甲基化沉默(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer. 2002. 2:489-501)。更少見的是，引起PI3K獨立膜募集的活化性突變AKTl已經(jīng)在乳腺癌、卵巢癌和結腸直腸癌中被鑒定出來(Carpten et al. Nature. 2007. 448:439-44)。
促細胞分裂劑-活化的蛋白質(MAP)激酶/細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)激酶(下文稱為MEK)已知與大量細胞過程的調節(jié)相關。Raf家族(B-Raf，C-Raf等人)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。廣泛來說，RAF/MEK/ERK途徑的信號傳導活化控制mRNA轉移。這包括與細胞周期相關的基因。因此，該途徑的過度活化會引起不受控制的細胞增殖。由于ERK過度活化造成的RAF/MEK/ERK途徑的反常在約30%的所有人惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)(Allen，LF, et al. Semin.Oncol. 2003. 30(5Suppl 16) :105-16)?？梢越?jīng)由 PI3K/AKT 和 RAF/MEK/ERK 傳導信號的 RAS在15%的癌癥中具有致癌蛋白(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。同樣地，活化性BRAF突變已經(jīng)在特定的腫瘤類型(例如黑素瘤)被高頻率鑒定出來(Davies，H. etal. Nature. 2002.417:949-54)。盡管在人癌癥中不經(jīng)常出現(xiàn)MEK本身的活化性突變，但是MEK由于其在ERK途徑中的重要作用而被認為是治療人癌癥的重要藥物靶標。此外，MEK抑制活性有效地誘導了 ERK1/2活性的抑制和細胞增殖的抑制(The Journal of BiologicalChemistry, vol. 276，No. 4，pp. 2686-2692，2001)，期望該化合物顯示出對由不期望的細胞
增殖如腫瘤發(fā)生和/或癌癥引起的疾病的作用。這些觀察證實了 PI3K/Akt途徑在調節(jié)腫瘤發(fā)生和/或癌癥中的細胞存活或凋亡中起重要作用。這些觀察證實了 RAF/MEK/ERK途徑在調節(jié)腫瘤發(fā)生和/或癌癥中的細胞存活或凋亡中起重要作用。有用的是提供一種新的療法，該療法向受癌癥作用的個體提供更有效的和/或增強的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實施方案提供了一種組合，其含有⑴結構⑴的化合物
CH3
j ^ H(I)或其可藥用鹽或溶劑化物，和(ii)結構(II)的化合物
權利要求
1.一種組合，其含有 (i)結構⑴的化合物
2.根據(jù)權利要求I的組合，其中所述結構(I)的化合物為二甲基亞砜溶劑化物的形式。
3.一種組合試劑盒，其包含根據(jù)權利要求I或權利要求2的組合以及一種或多種可藥用載體。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的組合，其中所述結構(I)的化合物的量為選自0.125mg至IOmg的量，并且所述結構(II)的化合物的量為選自5mg至500mg的量。
5.根據(jù)權利要求I至4中任一項所述的組合在制備用于治療癌癥或癌前期綜合征的藥物中的用途。
6.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約IOmg,并且N-{(1S)_2-氨基_1_[(3，4- 二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)3至7天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
10.治療需要的人中選自下列癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質瘤)、惡性膠質瘤、星形細胞瘤、多形性惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性淋巴母細胞T細胞性白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)和睪丸癌; 該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧唳_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基_1_[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
11.根據(jù)權利要求10的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，并且N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，并且N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)3至7天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
14.根據(jù)權利要求10的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.根據(jù)權利要求12的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.根據(jù)權利要求13的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治療需要的人中Ras/Raf野生型或變異型的癌癥和PI3K/PTEN野生型或變異型的癌癥的方法，該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
19.根據(jù)權利要求18的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，并且N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，N- {(IS) -2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
21.根據(jù)權利要求20的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至3天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)3至7天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
22.根據(jù)權利要求18的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.根據(jù)權利要求20的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌.
26.治療需要的人中選自以下的癌癥的方法腦癌(神經(jīng)膠質瘤)、惡性膠質瘤、星形細胞瘤、多形性惡性膠質瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒細胞性白血病、急性淋巴母細胞T細胞性白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核母細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)和睪丸癌， 該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧唳_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基_1_[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中順序給藥所述組合的各化合物。
27.根據(jù)權利要求26的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 25mg至約9mg，并且每天給藥該量一次，N- {(IS) -2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
29.根據(jù)權利要求28的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至21天，接著任選的I至14天的休藥期，接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜I至21天。
30.根據(jù)權利要求26的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.根據(jù)權利要求27的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.根據(jù)權利要求28的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.根據(jù)權利要求29的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治療需要的人中Ras/Raf野生型或變異型的癌癥和PI3K/PTEN野生型或變異型的癌癥的方法，該方法包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中順序給藥所述組合的各化合物。
35.根據(jù)權利要求34的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約0. 125mg至約10mg，N-KlS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg。
36.根據(jù)權利要求35的方法，其中N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約Img至約9mg，并且每天給藥該量一次，N-{(1S)-2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約IOmg至約300mg,并且每天給藥該量一次。
37.根據(jù)權利要求36的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)I至21天，接著I至14天的休藥期,接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜I至21天。
38.根據(jù)權利要求34的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.根據(jù)權利要求35的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.根據(jù)權利要求36的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.根據(jù)權利要求37的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.根據(jù)權利要求37的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2至21天，接著3至10天的休藥期,接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜2至21天。
43.根據(jù)權利要求42的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.根據(jù)權利要求29的方法，其中給藥N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2至21天，接著3至10天的休藥期,接著給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜2至21天。
45.根據(jù)權利要求44的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌
46.根據(jù)權利要求9的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)4至6天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
47.根據(jù)權利要求8的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
48.根據(jù)權利要求13的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)4至6天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
49.根據(jù)權利要求12的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
50.根據(jù)權利要求21的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)2天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)4至6天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
51.根據(jù)權利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6, 8- 二甲基-2，4, 7- 二氧代-3，4, 6，7-四氫-2H-卩比唳并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
52.根據(jù)權利要求8的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)2天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
53.根據(jù)權利要求12的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)2天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
54.根據(jù)權利要求20的方法，其中在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(IS)-2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽連續(xù)5天，接著給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜連續(xù)2天，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
55.治療需要的人中癌前期綜合征的方法，包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時間。
56.根據(jù)權利要求56的方法，其中所述癌前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤變、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、宮頸病變、皮膚痣(前黑素體)、前列腺上皮內(nèi)(導管內(nèi))腫瘤病(PIN)、原位管癌(DCIS)、結腸息肉和嚴重的肝炎或肝硬化。
57.根據(jù)權利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該14天周期中的其他天僅給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
58.根據(jù)權利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該7天周期中的其他天僅給藥N- {(IS) -2-氨基-I-[ (3，4- 二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
59.根據(jù)權利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小時內(nèi)給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜和N-{(1S)_2-氨基-I-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，在該14天周期中的其他天僅給藥N- {(IS) -2-氨基-I-[ (3，4- 二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽，任選接著進行一個或多個周期的該重復劑量給藥。
60.根據(jù)權利要求20的方法，其中首先以負荷劑量給藥化合物N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜I至3天，接著以該化合物的維持劑量給藥。
61.根據(jù)權利要求20的方法，其中首先以負荷劑量給藥N-{(IS) -2-氨基-I-[ (3，4- 二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽I至3天，接著以該化合物的維持劑量給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療人的癌癥的方法，以及涉及一種用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及癌癥治療方法，包括向有此需要的人給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽。
文檔編號A61K31/505GK102770026SQ201080052971
公開日2012年11月7日 申請日期2010年9月23日 優(yōu)先權日2009年9月23日
發(fā)明者M.鄧布爾, P.F.萊博維茨, R.庫馬, S.R.莫里斯, S.拉奎里, T.吉爾默 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司