專利名稱：治療糖尿病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三脂血癥和肥胖癥的新方法和組合方法。具體說來，本發(fā)明涉及通過將與單胺再攝取抑制劑聯(lián)合的特定的天然生成的化合物傳遞至下消化道，以預(yù)防治療期間增加的成癮行為的方式治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三脂血癥和肥胖癥。相關(guān)領(lǐng)域的描述
減肥手術(shù)(bariatric surgery)的應(yīng)用是受歡迎的并是治療肥胖癥非常有效的方法。然而，已經(jīng)報(bào)道這類手術(shù)后體重減輕的那些人常常表現(xiàn)出其它成癮類型行為以替代飲食成癮循環(huán)。成癮行為諸如酒精成癮、藥物成癮、賭博癮、性癮等被報(bào)道。此外,還報(bào)道某些人增加的饑餓渴望。已經(jīng)建立了這樣的理論雖然克服食物攝取的生理學(xué)難題，但減肥手術(shù)并未能處理肥胖癥中觀察到的促成飲食增加的享樂獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)(hedonic reward system)。因此，盡管手術(shù)克服非本質(zhì)難題(peripheral problems)，但其造成消耗食物量和在生理學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)刺激系統(tǒng)中要予以補(bǔ)償?shù)男枰g的差異。糖尿病是越來越嚴(yán)重的世界性健康威脅，并被認(rèn)為是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的主要健康風(fēng)險(xiǎn)。II型糖尿病占絕大部分涉及糖尿病的病例，并被視作美國(guó)的第七大主要死因?？磥?，II型糖尿病發(fā)病的主要促成因素是超重。僅在美國(guó)，就估計(jì)超過1760萬人患有糖尿病，估計(jì)另外570萬人不知道他們患有糖尿病。此外，有約5700萬美國(guó)人被認(rèn)為處于糖尿病前期。也把II型糖尿病稱為非胰島素依賴的糖尿病。其通常表現(xiàn)為其本身不能適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)血糖水平。這與特征在于在胰腺生成胰島素方面有缺陷的I型糖尿病相反。換句話說，II型糖尿病個(gè)體似乎患有胰島素抵抗。已經(jīng)證實(shí)促進(jìn)II型糖尿病發(fā)展的因素包括肥胖癥、遺傳背景、年齡、膳食和缺乏運(yùn)動(dòng)中的一種或多種。II型通常稱為“成年發(fā)病型”，不過由于 膳食是可能在幾乎任何年齡發(fā)生的因素。II型糖尿病可引起血和尿中的葡萄糖水平升高，這依次可引起饑餓、排尿、干渴和代謝問題。如果該疾病不治療，最常見的嚴(yán)重結(jié)果包括心臟病、腎病和失明。目前采用幾種治療。因?yàn)榉逝职Y往往是糖尿病的致病因子，食物和運(yùn)動(dòng)通常是前線防御。治療劑也用作第二道防御線，包括采用降低葡萄糖的血和尿水平的胰島素或藥物。目前用于II型糖尿病的幾種藥物包括胰島素促分泌劑、葡萄糖降低效應(yīng)物(effectors) >GLP-1類似物、DPPIV抑制劑、過氧化物酶體增殖物(proIiferator)激活劑活化的受體-Y的激活劑和a-葡萄糖苷酶抑制劑。由于目前這些治療具有與它們相關(guān)的幾個(gè)問題，仍需要供選擇的治療方法以治療II型糖尿病。胃腸激素是一種類型的胃腸激素，其中，它在飲食后，甚至在血糖水平升高前，使自胰島(islets of Langerhans)的0細(xì)胞釋放的胰島素的量增加。它們以其最高水平自結(jié)腸中的L-細(xì)胞分泌。它們還通過減輕胃排空減緩進(jìn)入血流中的營(yíng)養(yǎng)素的吸收速度，并可直接減少食物攝取。它們還抑制胰高血糖素自胰島的a細(xì)胞釋放。胰高血糖素如肽-I (GLP-I)，其常常被稱為腸降血糖素，是經(jīng)L細(xì)胞分泌的胃腸激素。胰高 血糖素樣肽-I(GLP-I)(腸降血糖素)已經(jīng)被確認(rèn)為如果刺激其分泌可能用來治療糖尿病的一種組合物。GLP-I是自腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的肽并具有在過去二十年間在許多出版物中已經(jīng)描述過的多種生理學(xué)作用。最近，大量研究已經(jīng)集中于GLP-I在治療疾病和障礙諸如糖尿病、緊張狀態(tài)、肥胖癥、食欲控制和飽滿感、阿爾茨海默病、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的用途。然而，由于難以給藥和缺乏充分的體內(nèi)穩(wěn)定性，肽在臨床治療中的用途嚴(yán)重受限。因此，已經(jīng)認(rèn)為能直接模擬GLP- I的效用或能增加GLP-I分泌的小分子是在治療上述各種疾病或障礙，即糖尿病和肥胖癥中增加腸降血糖素生成的治療選擇。PYY是胃腸激素(肽YY)，它是經(jīng)回腸和結(jié)腸中的細(xì)胞響應(yīng)食物攝取而釋放出的短(36個(gè)氨基酸)蛋白。它降低人的食欲。PYY發(fā)現(xiàn)于胃腸道尤其是回腸和結(jié)腸的粘膜中的L-細(xì)胞。在食道、胃、十二指腸和空腸中也有少量(約1-10%)的PYY。PYY在血液循環(huán)中的濃度餐后(食物攝取后)增加并因禁食而下降。GLP-2 (胃腸激素)是與GLP-I —起自小腸和大腸中的腸內(nèi)分泌細(xì)胞共同分泌的33個(gè)氨基酸肽。其中，GLP-2刺激小腸和大腸的粘膜生長(zhǎng)，抑制胃排空和胃酸分泌，減少腸滲透性和刺激腸血液流動(dòng)。泌酸調(diào)節(jié)肽(胃腸激素)是與GLP-I —起自L-細(xì)胞共同分泌的37個(gè)氨基酸肽，其模擬GLP-I和GLP-2對(duì)胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)的作用，抑制正常人的食欲和減少食物攝取并減少能量攝取約17%，對(duì)于超重和肥胖人受治者的水?dāng)z取完全沒有作用。丁酸是以酯的形式出現(xiàn)于動(dòng)物脂肪和植物油中的天然存在的脂肪酸。例如，丁酸的甘油三酯組成3%-4%的黃油。它發(fā)現(xiàn)于酸敗食物(rancid foods)諸如變質(zhì)黃油和變質(zhì)奶酪中，并具有極為討厭的氣味和味道。它是稱為短鏈脂肪酸的脂肪酸亞組的重要成員。膽汁酸(也稱為膽鹽)是主要發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的膽汁中的甾烷酸(steroidacids)。人的牛磺膽酸和甘氨膽酸(膽汁酸的衍生物)代表著全部膽汁酸的約80%。兩種主要的膽汁酸是膽酸和鵝去氧膽酸。它們、它們的共軛物及其7-a -去羥基化衍生物全部發(fā)現(xiàn)于人腸膽汁中。隨著膽汁酸的增加的分泌，膽汁流動(dòng)表現(xiàn)出增加。膽汁酸的主要功能是促進(jìn)膠束的形成，其促進(jìn)膳食脂肪處理。膽鹽組成由留族結(jié)構(gòu)與4個(gè)環(huán)、終結(jié)于羧酸的5或8個(gè)碳側(cè)鏈組成并存在和定位有不同數(shù)量的羥基的分子大家族。4個(gè)環(huán)從左至右標(biāo)記為(按照通常繪制的)A、B、C和D，其中一個(gè)碳連著的D-環(huán)比其它三個(gè)更小。2位上的羥基有一個(gè)選擇，或者上(或者外)，稱為P (通常按慣例畫成實(shí)線)，或者下，稱為a (在圖中表示為虛線)。全部膽汁酸在3位具有羥基，其衍生自母體分子膽固醇。在膽固醇中，4個(gè)甾族環(huán)是平的，且3-羥基的位置是3。
長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)是具有16個(gè)或更多個(gè)碳的脂肪族末端的脂肪酸。脂肪酸是衍生于或包含于動(dòng)物或植物脂肪、油或蠟中的酯化形式的脂族單羧酸。天然脂肪酸通常具有可以是飽和或不飽和的4-28個(gè)碳(通常無支鏈和偶數(shù)個(gè)成員)的鏈。谷氨酰胺是用作治療多種疾病，包括癌癥的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的氨基酸。谷氨酰胺是人體中最大量的游離氨基酸，除了其作為蛋白組分的作用外，它還在身體中發(fā)揮多種功能。由于其由身體細(xì)胞制備，它是非必需氨基酸。此外，大部分膳食蛋白含有足量的谷氨酰胺，健康人通常在其膳食中得到它們需要的全部額外的谷氨酰胺。特別難以給予以上天然存在的產(chǎn)物，因?yàn)檫@些產(chǎn)物的味道極不適口，而且它們?cè)谙乐幸子诮到夂?或吸收。肥胖癥是遍及世界上多個(gè)國(guó)家的人群中達(dá)到流向比例的醫(yī)學(xué)疾病。它也是涉及或介導(dǎo)擾亂生命活力和生活方式的其它疾病或病癥的疾病。肥胖癥公認(rèn)為其它疾病和病癥， 諸如糖尿病、高血壓和動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)因素，并可促成血液中的膽固醇水平升高。還公認(rèn)，由于肥胖癥的增加的體重會(huì)給關(guān)節(jié)，諸如膝關(guān)節(jié)帶來負(fù)擔(dān)，引起關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵硬。肥胖癥可引起某些皮膚病諸如特應(yīng)性皮炎和褥瘡。由于吃得過多和肥胖癥在普通人群中已經(jīng)成為這樣一個(gè)問題，許多人現(xiàn)在對(duì)體重減輕、減少體重和/或保持健康體重和生活方式感興趣。高甘油三脂血癥(hTG)是美國(guó)的常見病。該病由于不受控制的糖尿病、肥胖癥和久坐習(xí)慣而加重，與發(fā)展中國(guó)家相比，所有這些攪拌更加流行于工業(yè)化社會(huì)，尤其是美國(guó)。在流行病學(xué)和干預(yù)研究中，高甘油三脂血癥是冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素(CAD)。通過限制膳食中的碳水化合物和脂肪，以及用煙酸、貝特類和他汀類(三類藥物)，治療高甘油三脂血癥。增加的魚油攝取可大大降低個(gè)體的甘油三酯。顯然存在有許多設(shè)計(jì)來遞藥至下消化道的組合物。這類組合物包括諸如于2008年10月7日授權(quán)于Villa等的美國(guó)專利7，431，943公開的三組分基質(zhì)結(jié)構(gòu)，其通過全文引用結(jié)合于本文中。正在試驗(yàn)表現(xiàn)出刺激胃腸激素諸如GPR 120、TGR5、GPR 41和GPR 43受體的刺激受體的多種新途徑。在專利申請(qǐng)2008年6月5日出版的W0/2008/067219 ；2007年11月8日出版的US2007/060759 ；2006年3月9日出版的JP2006-630 4A和2006年3月2日出版的JP 2006-56881 A中，公開已被設(shè)計(jì)來刺激TGR5受體、膽汁酸G-蛋白偶聯(lián)受體的幾類小分子激動(dòng)劑。包括直鏈淀粉包衣片劑、腸溶衣殼聚糖片劑、基質(zhì)或多基質(zhì)系統(tǒng)中的基質(zhì)或多糖包衣片劑的多種不同制劑，可有效遞送想要的組合物至結(jié)腸。多基質(zhì)控釋系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例公開于2008年10月7日授權(quán)于Villa等的美國(guó)專利號(hào)7，431，943中，其通過引用結(jié)合于本文中。所公開的是基質(zhì)設(shè)計(jì)中的基質(zhì)，其中的親脂相(lipophlic phase)和兩親相(amphiphilic phase)結(jié)合在內(nèi)基質(zhì)中，且至少一部分活性成分被結(jié)合進(jìn)兩親相。單胺再攝取抑制劑分為包括血清素、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑的多種類型。它們常常用作抗抑郁藥，且其中的某些已經(jīng)用來治療一種或多種成癮行為。安非他酮(buproprion)是單胺再攝取抑制劑。其既是去甲腎上腺素又是多巴胺再攝取抑制劑。已知其用于戒煙，并在某些情況下用于治療肥胖癥和注意缺陷多動(dòng)癥。許多單胺再攝取抑制劑是雙重甚至是在單一組合物中具有全部三種活性的三重再攝取抑制劑。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)，某些天然存在的組合物可被遞送至結(jié)腸或直腸，以便繞過胃和上消化系統(tǒng)并增加來自L細(xì)胞的某些胃腸激素的生成。這可用來治療涉及胃腸激素缺乏的多種疾病，包括肥胖癥和糖尿病。為治療在這種治療中可能隨著某些個(gè)體的治療而出現(xiàn)的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(reward system)刺激的喪失,將治療糖尿病或肥胖癥的方法與阻斷或抑制單胺再攝取的組合物聯(lián)合。此外，治療肥胖癥和相關(guān)疾病時(shí)，聯(lián)合治療要好于單獨(dú)給予任一種組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，存在通過刺激個(gè)體結(jié)腸中的L細(xì)胞分泌的胃腸激素的生成，治療或預(yù)防受L細(xì)胞分泌的胃腸激素釋放的減少或缺乏影響的疾病或障礙的方法，其包括
a)從丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺中選擇使胃腸激素自L-細(xì)胞分泌的藥物，所配制的組合物可在結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中或在直腸釋放系統(tǒng)中釋放；
b)經(jīng)結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)給予個(gè)體足以使胃腸激素自個(gè)體結(jié)腸中的L-細(xì)胞釋放、足以 達(dá)到想要的效果的充分刺激的藥用組合物；和
c)給予個(gè)體足以改善由步驟b)引起的強(qiáng)迫行為的增加的足夠量的單胺再攝取抑制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開介導(dǎo)胃腸激素自L-細(xì)胞釋放的藥用組合物；
a)配制成在胃或上胃腸道中不能釋放的選自丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的組合物；和
b)單胺再攝取抑制劑。發(fā)明詳述
該詳述定義本文所用的術(shù)語的含義，并按順序?yàn)楸绢I(lǐng)域的技術(shù)人員具體描述實(shí)施方案以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。如本文用的術(shù)語〃 一 〃或者〃 一個(gè)〃被定義為一個(gè)或定義為不止一個(gè)。如本文用的術(shù)語"多個(gè)"被定義為兩個(gè)或定義為不止兩個(gè)。如本文用的術(shù)語"另一個(gè)"被定義為至少第二個(gè)或更多個(gè)。如本文用的術(shù)語〃包括〃和/或〃具有〃被定義為包含(即，開放語言)。如本文用的術(shù)語〃偶聯(lián)〃被定義為連接，盡管不一定是直接的，也不一定是物理上的。提到遍及本文件的〃 一個(gè)實(shí)施方案〃、〃某些實(shí)施方案〃和“某實(shí)施方案〃或類似術(shù)語時(shí)意指與該實(shí)施方案有關(guān)的所述具體特征、結(jié)構(gòu)或特性被包括在至少一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中。因此，出現(xiàn)在整個(gè)說明書中不同位置的這類短語不一定都指同一實(shí)施方案。而且，可毫無限制地以任何適用方式將具體特征、結(jié)構(gòu)或特性組合在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中。如本文用的術(shù)語〃或〃被解釋為包括或者意指任何一種或任何組合。因此，"A、B或C〃意指下列中任一種〃A; B ； C ； A和B; A和C; B和C; A、B和C"。僅當(dāng)要素、功能、步驟或作用在某些方式上固有地互相排斥時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)該定義的例外。在一個(gè)操作的現(xiàn)在分詞前的術(shù)語“方式”指，存在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的想要的功能，即，實(shí)現(xiàn)想要的功能的一種或多種方法、裝置或器具，和本領(lǐng)域技術(shù)人員可就本文的公開從這些或它們的等價(jià)物中選擇，術(shù)語“途徑”的使用并非旨在限制。如本文用的術(shù)語"治療"指緩解特定的疾病、消除或減輕疾病的癥狀、減緩或消除疾病的發(fā)展并預(yù)防或延緩受治者疾病的初發(fā)或先前受折磨的受治者的疾病的復(fù)發(fā)。
如本文采用的“疾病”或“障礙”指任何疾病狀態(tài)，哺乳動(dòng)物等的特定狀態(tài)，其會(huì)受自L細(xì)胞生成的胃腸激素的增加的正面或負(fù)面方式影響。所包括的是本文提及的疾病狀態(tài)，但通常其指受增加的胃腸激素以想要的方式如此影響的任何狀態(tài)。已知哺乳動(dòng)物中的胃腸激素系統(tǒng)，就其本身而言，本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人。通過胃腸激素自L細(xì)胞生成的增加來治療的疾病包括，但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、食欲控制、代謝綜合征和多囊卵巢綜合征。本發(fā)明中，通常為響應(yīng)腸中營(yíng)養(yǎng)素的出現(xiàn)，存在于結(jié)腸中的L-細(xì)胞中的胃腸激素分泌受到刺激。盡管這類細(xì)胞也存在于消化道的其它部分和有機(jī)體的其它部分，但它們?cè)诮Y(jié)腸中的濃度最高。刺激結(jié)腸中的L-細(xì)胞使胃腸激素最有效的生成成為可能，從而產(chǎn)生最有效的治療。本發(fā)明的來自L-細(xì)胞的胃腸激素包括但不限于GLP-1、GP-2、PYY和泌酸調(diào)節(jié)肽。腸降血糖素諸如GLP-1，具體說來，是一個(gè)實(shí)施方案中感興趣的胃腸激素。刺激胃腸激素釋放的本發(fā)明化合物是選自丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的天然化合物。應(yīng)理解，其分別包括這些化合物的組合以及每種化合物。 如本文采用的術(shù)語“單胺再攝取抑制劑”(MRI’s)如本文所用地指組合物，其為血清素、去甲腎上腺素或?yàn)槎喟桶吩贁z取抑制劑的任一種。已知這些組合物能有效治療強(qiáng)迫癥。MRI’ s可為雙重甚至三重抑制劑并在所有三個(gè)亞類的MRI’ s中。在一個(gè)實(shí)施方案中，MRI是安非他酮去甲腎上腺素，多巴胺再攝取抑制劑(雙重抑制劑)。如本文用的，本發(fā)明的〃化合物”包括本文所述的全部化合物。本發(fā)明化合物可以不止一種型式結(jié)晶，典型地稱為多晶現(xiàn)象，這類多晶型形式(〃多晶型物")在本發(fā)明范圍內(nèi)。多晶現(xiàn)象通常會(huì)隨著對(duì)溫度、壓力或二者的變化的響應(yīng)而發(fā)生。多晶現(xiàn)象也可源自結(jié)晶過程?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的各種物理特性，諸如X射線衍射圖、溶解度和熔點(diǎn)，區(qū)分多晶型物。本文所述的某些化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，或者可能除此之外能夠作為多種立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明的范圍包括各立體異構(gòu)體的混合物以及純化的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)/非對(duì)映異構(gòu)富集的混合物。包括在本發(fā)明范圍中的還有本發(fā)明化合物的各單一異構(gòu)體，及其完全或部分平衡的任何混合物。本發(fā)明還包括作為與其異構(gòu)體的混合物的上式表示的化合物的各單一異構(gòu)體，其中一或多個(gè)手性中心被翻轉(zhuǎn)。一般，但并非絕對(duì)，本文的化合物包括本發(fā)明組合物的鹽，并包括藥學(xué)上可接受的鹽。涵蓋于術(shù)語〃藥學(xué)上可接受的鹽〃中的鹽指本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括酸加成鹽。代表性的鹽包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)輕乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollyl arsanilate),已基間苯二酹鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(Iactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸氫鉀(monopotassium maleate)、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、雙輕萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、thethiodide、三甲基銨(thmethylammonium)和戍酸鹽。非藥學(xué)上可接受的其它鹽可用于本發(fā)明化合物的制備，應(yīng)認(rèn)為這些形成本發(fā)明的其它方面。如本文用的“給予”來自L-細(xì)胞的胃腸激素刺激組合物指經(jīng)口或直腸給予本發(fā)明的腸降血糖素刺激組合物。如本文別處描述的，這樣配制各化合物可口服并繞過上消化道和胃遞送至結(jié)腸，或者經(jīng)直腸遞送組合物至結(jié)腸?！敖o予”本發(fā)明組合物可指經(jīng)口、直腸、IV、頂?shù)?，并不依賴于任何特定的給藥方式?？膳c胃腸激素刺激組合物一起或相繼地給予MRI。可經(jīng)與腸降血糖素刺激組合物相同或不同的途徑給予MRI’s。本發(fā)明給予的MRI量是改善給予本發(fā)明的腸降血糖素刺激組合物可能出現(xiàn)的額外轉(zhuǎn)移的量。本發(fā)明的胃腸激素刺激組合物需要繞過上GI，而MRI’ s不需要，從而，產(chǎn)生分開兩部分給藥方案的可能性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能依據(jù)具體的MRI以及涉及以發(fā)明治療的個(gè)體，確定準(zhǔn)確的量。由于某些MRI’s，例如安非他酮，也有抗肥胖癥作用，預(yù)期這些類型的MRI’ s與胃腸激素刺激組合物的聯(lián)合將具有遠(yuǎn)比單獨(dú)采用這些組合物治療更大或協(xié)同效應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在用安非他酮的治療中，平均劑量為約0. I mg/kg至約 10 mg/kg。 如本文所用的，術(shù)語〃有效量〃指能引起例如研究者或臨床醫(yī)生尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑的量。術(shù)語〃治療有效量〃意指作為與未接受這樣的量的相應(yīng)受治者相比，產(chǎn)生疾病、障礙、副作用改善的治療、康復(fù)、預(yù)防、改進(jìn)，或疾病或障礙的發(fā)展速度下降的任何量。術(shù)語還在其范圍內(nèi)包括有效促進(jìn)正常生理學(xué)功能的量。治療有效量將產(chǎn)生“治療效果”。針對(duì)治療用途，治療有效量的本發(fā)明化合物及其鹽呈現(xiàn)為被配制來在結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中釋放的藥用組合物。本發(fā)明提供包含有效量的如本文描述的化合物或它的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。就與制劑中的其它成分相容和不有害于藥用組合物的接受者和與給藥方式，即經(jīng)口或直腸一致而言，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供藥用制劑的制備方法，其包括使本發(fā)明化合物或它的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。本發(fā)明化合物的治療有效量將取決于多個(gè)因素。例如，接受者的物種、年齡和體重，需要治療的確切疾病及其嚴(yán)重性，制劑的性質(zhì)和結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)的類型是要考慮的全部因素。治療有效量最終應(yīng)由護(hù)理者、醫(yī)師或獸醫(yī)判斷。無論如何，針對(duì)患有糖尿病或超重病癥和相關(guān)疾病的人的治療的本發(fā)明腸降血糖素刺激化合物的有效量通常應(yīng)該在0.01-100 mg/kg接受者體重(哺乳動(dòng)物)每日的范圍內(nèi)。更常用地，有效量應(yīng)該在0.3-30mg/kg體重每日的范圍內(nèi)。因此，對(duì)于70 kg成年哺乳動(dòng)物，每日實(shí)際量將通常為21-2100mg?？梢悦咳諉未蝿┝炕蛞悦咳斩鄠€(gè)(諸如2、3、4、5或更多個(gè))亞劑量給予該量，以便總?cè)談┝繛橄嗤??？砂凑毡景l(fā)明化合物本身的有效量的比例確定鹽或其溶劑合物的有效量。類似劑量應(yīng)適于治療本文提及的其它疾病。藥用制劑可呈每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式。作為非限制性實(shí)例，根據(jù)要治療的疾病、給藥途徑和患者的年齡、體重和狀況，這樣的單位可含有0. 5mg-lg的本發(fā)明腸降血糖素刺激化合物。優(yōu)選單位劑量制劑是含有活性成分的如上文列舉的日劑量或亞劑量或其適當(dāng)部分的那些?？赏ㄟ^制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備這類藥用制劑。通過靶向遞藥系統(tǒng)給予本發(fā)明化合物或它的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，可針對(duì)靶向遞藥至結(jié)腸和繞過上消化系統(tǒng)和胃，采用遞藥系統(tǒng)。這類遞藥系統(tǒng)包括共價(jià)連接的組合物、聚合物包衣組合物、包埋于基質(zhì)中的組合物、定時(shí)釋放組合物、氧化還原敏感聚合物組合物、生物粘附組合物、微粉包衣組合物和滲透遞送組合物。適用的組合物包括含有多糖，諸如殼聚糖、果膠、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、右旋糖酐、瓜爾膠、菊糖、直鏈淀粉和刺槐豆膠的那些?；衔镆部膳c可溶解聚合物偶合。這類聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚輕丙基甲基丙烯酰胺-酹、聚輕乙基-天冬酰胺酹(aspartamidephenol)或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。而且，化合物可與一類可生物降解的聚合物偶合；例如，聚乳酸、聚e -己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明中特別有效的那些包括多基質(zhì)靶向系統(tǒng)的實(shí)施方案。本發(fā)明特別有效的為基質(zhì)系統(tǒng)中的靶向基質(zhì)，其包含親水的第一種基質(zhì)的制劑、包含親脂相和兩親相，其中的親脂相和兩親相共同處于第二種基質(zhì)中，第二種基質(zhì)完全分散于親水的第一種基質(zhì)中，其中的藥用組合物含有至少部分地結(jié)合進(jìn)兩親相的化合物。某些基、質(zhì)制劑中的基質(zhì)的實(shí)例公開于如上提及的美國(guó)專利7，431，943。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到為靶向遞送本發(fā)明化合物或其鹽至要治療的受治者的結(jié)腸而采用這類組合物。就該公開而言，靶向遞送這類組合物制劑的方法在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)?？蓡为?dú)或與其它治療劑聯(lián)合采用本發(fā)明的化合物或其鹽?；蚍珠_或共同給予本發(fā)明的化合物和其它藥用活性劑，當(dāng)分開給予時(shí)，可同時(shí)或按任何順序相繼給予。為達(dá)到想要的聯(lián)合治療效果，將選擇給予本發(fā)明化合物和其它藥用活性劑的量和相應(yīng)的時(shí)間安排。本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑合物與其它治療劑聯(lián)合給予可通過同時(shí)給予以下的組合(I)包含兩種化合物的單一藥用組合物；(2)各自包含一種化合物的分開的藥用組合物。作為選擇，可以相繼的方式分別給予，其中先給予一種治療劑，再給予另外的第二種，反之亦然。這樣的相繼給藥可以接近的的時(shí)間或者相隔較長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行。也可將化合物配制成直腸組合物例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)諸如可可脂或其它甘油酯的栓劑或滯留型灌腸劑。除了直腸給藥可能影響的其它區(qū)域之外，這樣配制的組合物還將被設(shè)計(jì)為給予結(jié)腸有效劑量?？捎帽景l(fā)明化合物治療多種障礙和疾病。本發(fā)明化合物本身可與用于治療這些障礙或疾病的多種其它治療劑聯(lián)合采用。如以上簡(jiǎn)單討論的，目前的糖尿病治療包括食物、運(yùn)動(dòng)、胰島素、胰島素促泌劑、降血糖效應(yīng)物(glucose-lowering effectors) >PPAR- y激動(dòng)劑和a-葡萄糖苷酶抑制劑。本發(fā)明化合物可與這些或其它醫(yī)學(xué)治療聯(lián)合，以治療和/或預(yù)防糖尿病和相關(guān)障礙和疾病，包括但不限于，I和II型糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、神經(jīng)變性病和其它適應(yīng)癥諸如炎癥和中風(fēng)。例如，在II型糖尿病的治療中，本發(fā)明化合物可與一種或多種藥用活性劑，包括二甲雙胍、磺酰脲類如格列本脲和格列吡嗪、瑞格列奈、那格列奈、噻唑烷二酮類如羅西格列酮和吡格列酮、阿卡波糖、米格列醇、艾塞那肽(exanatide)、普蘭林肽和胰島素聯(lián)合。
實(shí)施例實(shí)施例I如文獻(xiàn)1中所述制備作為灌腸劑或栓劑遞送的藥物(含有Ig谷氨酰胺)。對(duì)患有受損的胃腸激素作用3和/或受損的胃腸激素分泌4，5的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者以一種栓劑(或灌腸劑)直腸給藥。給藥后30分鐘，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測(cè)量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示有下降。實(shí)施例2
如文獻(xiàn)1中所述制備作為灌腸劑或栓劑遞送的藥物(含有2g 丁酸)?；加惺軗p的腸降血糖素作用3和/或受損的胃腸激素分泌4’5的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者以一種栓劑(或灌腸劑)直腸給藥。給藥后30分鐘，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測(cè)量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示它們的水平下降。實(shí)施例3
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有Ig谷氨酰胺)。于上午8:00給予患有受損的胃腸激素作用3和/或受損的胃腸激素分泌45的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者一片MMX片劑。給藥后4小時(shí)，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測(cè)量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示它們的水平下降。實(shí)施例4
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有2g 丁酸)。于上午8:00給予患有受損的胃腸激素作用3和/或受損的胃腸激素分泌〃的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者一片MMX片劑。給藥后4小時(shí)，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測(cè)量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示它們的水平下降。實(shí)施例5
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有Ig谷氨酰胺)。在首次進(jìn)食前于上午8:00給予患有受損的腸降血糖素作用3和/或受損的腸降血糖素分泌4’5的10位肥胖糖尿病患者一片MMX片劑6周。在治療前和在開始治療后的1、2和6周，測(cè)量HbAlc，禁食 葡萄糖和胰島素。此外，在這些時(shí)間使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后，測(cè)量出葡萄糖水平下降。治療也使甘油三酯水平低于治療前水平。實(shí)施例6
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有2g 丁酸)。在首次進(jìn)食前于上午8:00給予患有受損的胃腸激素作用3和/或受損的胃腸激素分泌45的10位肥胖糖尿病患者一片MMX片劑6周。在治療前和在開始治療后的1、2和6周，測(cè)量HbAlc，禁食葡萄糖和胰島素。此外，在這些時(shí)間使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時(shí)間點(diǎn)采集血樣-30、0、5、10、15、30、60、90和120 min。分析血樣的以下水平葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后，測(cè)量出葡萄糖水平下降。治療也使甘油三酯水平低于治療前水平。實(shí)施例7
使以上各實(shí)施例與每日口服一次定時(shí)釋放300mg安非他酮片劑(Wellbutrin XL,Zyban)聯(lián)合。給予聯(lián)合治療后，觀察到患者表現(xiàn)出繼發(fā)性強(qiáng)迫癥。與單獨(dú)的任一種治療相t匕，觀察到聯(lián)合治療導(dǎo)致給藥后在進(jìn)行饑餓感/飽滿感檢驗(yàn)方面的改善的評(píng)分或給藥后那天期間減少的食物攝取。實(shí)施例8
使以上各實(shí)施例分別與一片用MMX技術(shù)配制的300mg安非他酮聯(lián)合。給予聯(lián)合治療后，觀察到患者表現(xiàn)出繼發(fā)性強(qiáng)迫癥并被要求回答問題，這些問題用于評(píng)定其饑餓感、飽滿 感和健康。觀察到與單獨(dú)的任一種治療相比，聯(lián)合治療導(dǎo)致給藥后在進(jìn)行的饑餓感/飽滿感調(diào)查方面改善的評(píng)分或在給藥后那天期間測(cè)量到的減少的食物攝取。以下參考文獻(xiàn)通過全文引用結(jié)合于本申請(qǐng)中。I. Mayo Clin. Proc. 1993, 68卷，978頁,通過引用結(jié)合于本文中
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權(quán)利要求
1.一種通過刺激個(gè)體結(jié)腸中的L細(xì)胞分泌的胃腸激素的生成，治療或預(yù)防受L細(xì)胞分泌的胃腸激素釋放的減少或缺乏所影響的疾病或障礙的方法，其包括 a)自丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺選擇使胃腸激素從L細(xì)胞分泌的藥物，所配制的組合物在結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中或在直腸釋放系統(tǒng)中釋放； b)經(jīng)結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)給予所述個(gè)體充分刺激的藥用組合物，足以使得自個(gè)體結(jié)腸中的L細(xì)胞釋放足以實(shí)現(xiàn)所需效果的胃腸激素；和 c)給予所述個(gè)體以足以改善由步驟b)引起的強(qiáng)迫行為增加的足量單胺再攝取抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中的藥用組合物包含谷氨酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中的藥用組合物包含丁酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中受腸降血糖素的釋放影響的疾病或障礙是I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、食欲控制、代謝綜合征和多囊卵巢綜合征中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是基質(zhì)遞送系統(tǒng)中的基質(zhì)。
6.根據(jù)要求5中的方法，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是包含親脂相和兩親相的親水的第一種基質(zhì)的控釋制劑，其中的親脂相和兩親相共同處于第二種基質(zhì)中，且所述第二種基質(zhì)被充分分散于親水的第一種基質(zhì)中，其中的藥用組合物至少部分地結(jié)合進(jìn)兩親相中。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中經(jīng)直腸給予刺激性組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中的單胺再攝取抑制劑是安非他酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中單胺再攝取抑制劑經(jīng)口服給予而腸降血糖素刺激性組合物經(jīng)直腸給予。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中來自L-細(xì)胞的胃腸激素選自GLP-1、GLP-2、PYY和泌酸調(diào)節(jié)肽。
11.一種介導(dǎo)來自結(jié)腸中的L-細(xì)胞的胃腸激素釋放的藥用組合物，其包括 a)選自丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的經(jīng)配制的組合物，以使其不在胃或上胃腸道中釋放；和 b)單胺再攝取抑制劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的組合物被配制成結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的組合物為直腸給藥而配制。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的藥用組合物包含谷氨酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的藥用組合物包含丁酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是基質(zhì)系統(tǒng)中的基質(zhì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是包含親脂相和兩親相的親水的第一種基質(zhì)的控釋制劑，其中的親脂相和兩親相共同處于第二種基質(zhì)中，所述第二種基質(zhì)被充分分散于親水的第一種基質(zhì)中，其中的藥用組合物至少部分地結(jié)合進(jìn)兩親相。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中介導(dǎo)來自L-細(xì)胞的胃腸激素的釋放的組合物和單胺再攝取抑制劑被配制為經(jīng)不同給藥途徑給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中介導(dǎo)來自L-細(xì)胞的胃腸激素釋放的組合物為直腸給藥而配制，而單胺再攝取抑制劑為口服而配制。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的單胺再攝取抑制劑是安非他酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的胃腸激素選自GLP-I、GLP-2、PYY和泌酸調(diào)節(jié) 肽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過繞過上消化道遞送丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸或谷氨酰胺至結(jié)腸治療某些相關(guān)疾病諸如糖尿病、肥胖癥等的方法。該組合物通過相同或不同的給藥途徑與單胺再攝取抑制劑諸如安非他酮聯(lián)合。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102711800SQ201080053032
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月23日
發(fā)明者J.R.塞夫茨克 申請(qǐng)人:拜奧基爾公司