專利名稱：甲基锍氯化物結(jié)晶水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲基锍氯化物結(jié)晶水合物，特別是甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C、甲基锍氯化物二水合物形式D和甲基锍氯化物一水合物形式E ；制備形式B、C、D和E的方法；和含有形式B、C、D和E的組合物，優(yōu)選藥物組合物。
背景技術(shù)：
甲基锍氯化物(methylthioniniumchloride) (MTC)[亞甲藍(lán)3，7_ 雙(二甲基氨基)苯偶氮硫堇鐵氯化物(3，7-bisdimethyIaminophenazothioniumchloride), C16H18ClN3S, 319. 85g/mol]是在 1876 年首次制備的(The Merck Index, 13thedition, Merck&Co. , Inc. , 2001, entry 6085)。多種合成方法為已知的并且最近總結(jié)在WO2006/032879中。WO 2006/032879也闡述了亞甲藍(lán)的多種應(yīng)用，所述應(yīng)用包括用作醫(yī)學(xué)染料、用作氧化還原指示劑、用作抗菌防腐劑、用于治療和預(yù)防腎結(jié)石、治療黑素瘤、瘧疾、病 毒感染和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)。MTC也被用作氧化劑和在CO、亞硝酸鹽和苯胺中毒的情況下被用作解毒劑。已知MTC以水合物形式存在。例如，F(xiàn)luka目錄以非常通用的術(shù)語闡述了 MTC可含有高達(dá) 22% 的水[Fluka Catalogue 1997/1998，F(xiàn)luka Chemie AG，1997]。文獻(xiàn)中已配制出具有一至五個水分子的結(jié)構(gòu)[J. 0. ffarwicker, J. Chem. Soc. (1955)2531 ；G. F. Davidson, J.Textile Institute 38 (1947) T408-418]。三水合物的形成顯然已得到普遍接受[例如，The Merck Index, 13th edition, Merck&Co. , Inc. , 2001, entry 6085]。然而,該主張在 80 多年前就受到爭議，相反的是認(rèn)為MTC會非特異性吸附水[H. Wales, 0. A. Nelson, J. Am. Chem.Soc. 45 (1923) 1657 ；C. M. Martin, J. ff. G. Neuhaus, F. H. Reuter, Analyst 71 (1946) 29-31]。迄今為止，已詳細(xì)表征的唯--種水合物為MTC五水合物[J. 0. Warwicker, J.
Chem. Soc. (1955) 2531 ；H. E. Marr III, J. M. Stewart, M. F. Chiu, Acta Cryst.B29 (1973) 847] 0對于該水合物，甚至可得到X射線單晶數(shù)據(jù)。其包括在與晶體的軸垂直的平面上排列的甲基锍陽離子的η-疊段柱。水分子和氯離子位于這些層之間，由此使氯離子在與水平面幾近垂直和與所述柱的軸平行的平面上聚集。所述氯離子與來自3/2個水分子的三個氫鍵配位。據(jù)推測，所述相同結(jié)構(gòu)初期是由四水合物引起的[W. H. Taylor, Z.Krist. 91 (1935)450]。五水合物與第二種多晶型形式之間的相變被描述為在水性混懸液中在接近 30° C 發(fā)生[S. ff. Bodman, S. P. Kodama, P. C. Pfeil, R. E. Stevens, J. Chem. Eng. Data12 (1967) 500]。也可通過在室溫真空干燥所述五水合物獲得所述第二種形式，并且其含水量經(jīng)指明為約lmol/mol的量?；衔锏墓虘B(tài)形式對于藥物應(yīng)用非常重要。其可影響所述化合物本身及其制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，并且可對藥代動力學(xué)和生物利用度產(chǎn)生影響。在水合物的情況下，所述組成也可對活性藥物成分的正確劑量產(chǎn)生影響。在藥物組合物中使用的甲基锍氯化物被描述為三水合物(亞甲藍(lán)的USP材料安全數(shù)據(jù)表(目錄編號1428008)，2005)，其被認(rèn)為是混合有其它組分的甲基锍氯化物五水合物。所述混合物或所述混合物中的組分在不同條件下是穩(wěn)定的，它們可轉(zhuǎn)化為其它多晶型或假多晶型類型，并因此改變了它們的組成，以致于給正確劑量帶來問題并且認(rèn)為其存儲穩(wěn)定性是不足的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供甲基锍氯化物水合物的特定多晶型形式以及它們安全且可再現(xiàn)的制備方法。本發(fā)明還提供在所定義的條件下穩(wěn)定且具有良好溶解度和生物利用度的甲基锍氯化物水合物的特定多晶型形式。本發(fā)明提供甲基锍氯化物水合物的特定多晶型形式，其可容易地進(jìn)行計量以在藥物組合物中達(dá)到確定的含量，目的是給予確切量的活性化合物。本發(fā)明第一個方面為基本為甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B的MTC。在一些實施方案中，形式B不完全為二水合物，而是除二水合物外還可含有少量 水(例如， O. 2-0. 3當(dāng)量)。然而，為方便起見，本申請中將其稱作甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B具有在以下2 Θ值(±0. 1° )含有特定峰的X射線粉末衍射圖(波長 I. 54180 A ) :5·8、11·2、25·3、26·8。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B也可在X射線粉末衍射圖中在以下2 Θ值(±0. I ° )具有以下額外峰15· 6,16. 9,20. 3,28. 3。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B可通過選自上面所列8個峰中的三個或多個峰的任意組合來表征，優(yōu)選在低角度的峰。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B的代表性粉末XRD圖顯示在圖I中。不希望受理論束縛，形式B在室溫和在整個相對濕度范圍內(nèi)為熱力學(xué)亞穩(wěn)定形式。粉末X射線和DSC表明了形式B的結(jié)晶特征。熱重分析法(TG，加熱速度為10° C/min)導(dǎo)致在室溫和150。C之間失水量為10. 6%或10. 9%至11. 5%，對應(yīng)于含水量為約2例如2. 2-2. 3個水分子/亞甲藍(lán)分子。所述TG分析使形式B與形式A和E區(qū)分開。形式B也可使用差式掃描量熱法(DSC)表征。當(dāng)在金坩堝中以加熱速度100° C/min進(jìn)行DSC時，形式B在186° C具有肩峰朝向較低溫度的熔化峰。當(dāng)在金坩堝中以加熱速度20° C/min進(jìn)行DSC時，形式B在接近100° C呈現(xiàn)小的吸熱峰和在183° C呈現(xiàn)肩峰朝向較低溫度的熔化峰。熔化峰之后立即分解。形式B也可使用衰減總反射紅外(ATR-IR)光譜法表征。發(fā)現(xiàn)形式B的IR特征信號在 1068,877 和 839CHT1 處。所獲得的結(jié)晶形式B為淺綠色粉末。甲基锍氯化物二水合物形式B在甲醇和乙酸中為可溶的并且在水、鹽酸和其它有機(jī)溶劑中具有低至中等溶解度。其溶解度類似于甲基锍氯化物五水合物形式A的溶解度。本發(fā)明另一個方面為形式B的制備方法，所述方法包括在高溫和低濕度干燥甲基锍氯化物五水合物固體形式A。所述溫度優(yōu)選為至少40° C，或甚至是50° C，并且可低于70° C。在優(yōu)選的實施方案中，所述溫度為約60° C。所述濕度優(yōu)選低于40%相對濕度(!■.11.)，更優(yōu)選為約35%1·.!!.或更低。所述干燥應(yīng)持續(xù)足以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化成形式B的時間。本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式B的制備方法，所述方法包括在環(huán)境溫度使甲基锍氯化物五水合物固體形式A暴露于具有8至15%相對濕度的惰性氣流。所述相對濕度在室溫優(yōu)選為9至12%。惰性氣體的實例為空氣、氮氣、氦氣、氖氣、氬氣和氪氣，或它們的混合物。所述甲基锍氯化物五水合物固體形式A優(yōu)選為結(jié)晶粉末形式，可將其攪動以加速干燥操作。暴露時間依賴于甲基锍氯化物五水合物形式A的量并且在數(shù)小時至數(shù)周范圍內(nèi)。環(huán)境溫度可指15至30° C的溫度，優(yōu)選20至25° C。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，甲基锍氯化物以至少兩種另外的二水合物結(jié)晶形式存在，本申請中稱作形式C和D。本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C具有在以下2 Θ值(±0. 1° )含有特定峰的特征性X射線粉末衍射圖8. I、11. 1、17. 6、25. 9、27. 2。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C也可在X射線粉末衍射圖中在以下2 Θ值(±0. I ° )具有以下額外的峰16. 2,17. 8,24. 4,30. 8,31. 3,33. O。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C也可在X射線粉末衍射圖中在以下2Θ值(±0. I ° )具有以下其它峰13. 4,18. 4,28. 7,29. 5,30. 0,34. 1,36. 0,36. 7,39. 5,42. 7、45. 3、48· O0甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C也可通過選自上面所列23個峰中的五個或更多個峰的任意組合來表征，優(yōu)選在低角度的峰。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C的代表性粉末XRD圖顯示在圖2中。不希望受理論束縛，形式C在室溫和小于40%并降至約10%(或甚至可能降至4%)的相對濕度為熱力學(xué)穩(wěn)定形式。該寬范圍的熱力學(xué)穩(wěn)定性(與形式B、D或E相比)(其在較高溫度時額外加寬)使形式C成為在高于25。C的溫度進(jìn)行的制備方法、存儲或使用時所選擇的形式。粉末X射線衍射和DSC表明了形式C的結(jié)晶性質(zhì)。加熱速度為10° C/min的熱重分析法(TG)表明在室溫和150° C之間失水量為約9. 8至11. 4%，對應(yīng)于含水量為約I. 9至2. 3個水分子/亞甲藍(lán)分子。在優(yōu)選的實施方案中，加熱速度為10° C/min的熱重分析法表明在室溫和150° C之間失水量為約9. 8至10. 7%，分兩個步驟進(jìn)行?？偸繉?yīng)于幾乎正好為兩個水分子/亞甲藍(lán)分子的含水量。存在兩個步驟為形式C的TG分布的特征。TG分析使形式C與形式A和E區(qū)分開。形式C也可用差式掃描量熱法(DSC)表征。當(dāng)在金坩堝中以加熱速度100° C/min進(jìn)行DSC時，形式C具有在151° C和183° C的兩個吸熱最大值。形式C也可用衰減總反射紅外(ATR-IR)光譜法表征。形式C的IR特征信號在1497/1483 (雙峰)、1438、1301 和 1060cm-1 處。所得的結(jié)晶形式C為具有金色光澤的淺綠色粉末。 本發(fā)明另一個方面為形式C的制備方法，所述方法為用二甲基亞砜重結(jié)晶含水的甲基锍氯化物或特定的水合物。也可通過以下方式制備形式C，所述方式為在少量水存在下，在乙腈或異丙醇中使形式A或B或其它多晶型形式混懸平衡。因此，本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物二水合物形式C的制備方法，其中將含水甲基锍氯化物或甲基锍氯化物的各種水合物的混合物或甲基锍氯化物的具體水合物混懸在含有少量水的溶劑中并在環(huán)境溫度攪拌，所述溶劑選自異丙醇、I-丙醇、I-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、2-丁酮和乙腈，或它們的混合物。所選的 有機(jī)溶劑(包括至少兩種溶劑的混合物)優(yōu)選在分離該結(jié)晶產(chǎn)物的溫度(通常在室溫或更低)就MTC 二水合物形式C而言具有差的溶解度。優(yōu)選的是在室溫小于20g/l的溶解度特別是小于2g/l的溶解度。所述溶劑與水混溶，并且其蒸汽壓優(yōu)選超過水的蒸汽壓。就溶劑的量而言，水合物在混懸液中的量可為約I至70wt%，優(yōu)選5至60wt %，更優(yōu)選5至50wt%，特別優(yōu)選為10至40wt%。環(huán)境溫度可指15至30° C的溫度，優(yōu)選20至25。Co所述適當(dāng)少量的水依賴于由最初加入的甲基锍氯化物水合物所提供的水的量、甲基锍氯化物在混懸液中的濃度和在所選溶劑中的作為含水量函數(shù)的水活度。當(dāng)在室溫進(jìn)行時，轉(zhuǎn)化過程結(jié)束時的含水量務(wù)必對應(yīng)于O. 04至O. 4的水活度，優(yōu)選O. I至O. 3 (分別對應(yīng)于4至40%的相對濕度和10至30%的相對濕度)。為了使其它形式轉(zhuǎn)化成形式C，所述處理的時間應(yīng)當(dāng)足夠長。處理時間主要依賴于混懸液中的固體量和起始物質(zhì)的組成并且可從數(shù)小時至數(shù)天。轉(zhuǎn)化成形式C后，可分離所述固體。通過過濾分離所述固體。分離后，可將溶劑從形式C中除去?？稍谡婵蘸驮诘陀?00° C優(yōu)選低于50° C且最優(yōu)選接近室溫的溫度除去溶劑?？蛇x擇地，可使具有相對濕度(對應(yīng)于所述水合物的穩(wěn)定性范圍)的氣流通過樣品來進(jìn)行干燥。本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D具有在以下2 Θ值(±0. 1° )含有特定峰的X射線粉末衍射圖7· 0,8. 5,12. 0,14. 4,25. 3,25. 7,27. 5。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D也可在X射線粉末衍射圖中在以下2 Θ值(±0. I ° )具有以下額外峰6· 0,10. 4,20. 9,21. 1,21. 7,22. 3,23. 7,24. 5,26. 9,28. 5、29. 0、30· 4、31· 8。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D也可在X射線粉末衍射圖中在以下2 Θ值(±0. I ° )具有以下額外峰9. 8,16. 3,17. 1,18. 1,34. 9,41. 5,46. 5。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D也可通過選自上面所列27個峰中的五個或更多峰的任意組合來表征，優(yōu)選在低角度的峰。甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D的代表性粉末XRD圖顯示在圖3中。不希望受理論束縛，形式D在室溫和整個相對濕度范圍內(nèi)為熱力學(xué)亞穩(wěn)定的。粉末X射線衍射和DSC表明了形式D的結(jié)晶性質(zhì)。熱重分析法(TG，加熱速度10° C/min)導(dǎo)致在室溫和150° C之間的失水量為約9. 3至11. 2%，對應(yīng)于含水量為約I. 9至2. 3個水分子/亞甲藍(lán)分子。所述TG分析使形式D與形式A和E區(qū)分開。形式D也可使用差式掃描量熱法(DSC)表征。當(dāng)在金坩堝中以加熱速度100° C/min進(jìn)行DSC時，形式D具有在164° C和185° C的兩個吸熱峰最大值，并且在接近63° C觀察到基線中的臺階(step)。形式D也可用衰減總反射紅外(ATR-IR)光譜法表征。形式D的IR特征信號在1181、1140、1066、951 和 831cm_1 處。所得到的結(jié)晶形式D為灰色至紫色粉末。純的形式D可通過諸如以下沉淀方法制備將于良好溶劑中的溶液加至過量非溶劑中。因此，本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物二水合物形式D的制備方法，包括將甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在甲醇中并通過將叔丁基甲基醚加至所述甲醇溶液中或通過將所述甲醇溶液加至叔丁基甲基醚中來將所述溶液與叔丁基甲基醚混合。本發(fā)明另一個方面為制備基本純的甲基锍氯化物二水合物形式D的方法，包括將甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在乙酸中，并通過將甲苯加至所述乙酸溶液中或通過將所述乙酸溶液加至甲苯中將所述溶液與甲苯合并。以甲醇或乙酸的量計，形式A在甲醇或乙酸溶液中的濃度范圍為I至30wt%，優(yōu)選為5至20wt%。叔丁基甲基醚或甲苯的量可等于甲醇或乙酸的體積，但優(yōu)選超過該體積至少5倍，更優(yōu)選10倍。在上面兩種方法中的任一種中，在形式D沉淀后，可通過過濾分離固體。分離后，可從形式D中除去溶劑。通過真空干燥或在惰性氣流中除去溶劑，由此使所有方法步驟中的相對空氣濕度小于50%，優(yōu)選小于40%。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)形成結(jié)晶一水合物。本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E。甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E具有在以下2 Θ值(±0. 1° )含有特定峰的特征性 X 射線粉末衍射圖:9· O、12. 5、14. I、14. 4、18. 1,23. 2,24. 1,26. O0甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E也可在X射線粉末衍射圖中在以下2Θ值(±0.1° )具有以下額外峰24· 5、27· 2。甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E也可在X射線粉末衍射圖中在以下2Θ值(±0. I ° )具有以下額外峰21· 8,22. 1,28. 4,29. 6,32. 0,39. 3,41. 7,47. I。甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E也可通過選自上面所列18個峰中的五個或更多峰的任意組合來表征，優(yōu)選在低角度的峰。甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E的代表性粉末XRD圖顯示在圖4中。不希望受理論束縛，形式E在室溫和小于約10%或小于約4%并降至約2%的相對濕度為熱力學(xué)穩(wěn)定的。粉末X射線衍射表明了形式E的結(jié)晶性質(zhì)。熱重分析法(TG，加熱速度10° C/min)導(dǎo)致在室溫和110° C之間失水量為5. 1%至5. 4%，對應(yīng)于含水量為一個水分子/亞甲藍(lán)分子。TG可用于將形式E與形式A、B、C和D區(qū)分開。形式E也可用差式掃描量熱法(DSC)表征。當(dāng)在金坩堝中以加熱速度100° C/min進(jìn)行DSC時，形式E在高至接近220° C的分解溫度未顯示熱事件。形式E也可用衰減總反射紅外(ATR-IR)光譜法表征。形式E的IR特征信號在1350、1323、1242、1218、1175、1134 和 1035cm-1 處。所得的結(jié)晶形式E為土黃色粉末。純的形式E可通過在干燥條件下使含水甲基锍氯化物或形式A、B、C或D或它們的混合物在溶劑中混懸平衡來制備。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄔ谥苽浼谆陈然锒衔镄问紺的混懸平衡中使用的那些溶劑，即異丙醇、I-丙醇、I- 丁醇、2- 丁醇、2-甲基-2- 丁醇、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、2-丁酮和乙腈。因此，本發(fā)明另一個方面為甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形、式E的制備方法，其中在環(huán)境溫度，將含水甲基锍氯化物或甲基锍氯化物的各種水合物的混合物或甲基锍氯化物的具體水合物在無水溶劑優(yōu)選異丙醇中混懸。就非溶劑的量而言，水合物在混懸液中的量可為I至70wt%，優(yōu)選5至60wt%，更優(yōu)選5至50wt%，以及特別優(yōu)選的是10至40wt%。環(huán)境溫度可指15至35° C，優(yōu)選20至35° C的溫度。可采用溫度周期(歷時例如30分鐘從20至35° C)以促進(jìn)水的去除。無水異丙醇是指異丙醇中的含水量小于lwt%，優(yōu)選小于O. lwt%。處理時間應(yīng)足以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化成形式E。處理時間主要依賴于混懸液中固體的量并且可從數(shù)小時至數(shù)周。經(jīng)適當(dāng)平衡時間后，務(wù)必除去溶劑并用新的無水溶劑替換，目的是保持低的含水量。形成形式E后，可分離所述固體。通過過濾分離所述固體。分離固體后，可將溶劑從形式E中除去。可在真空并在低于100° C、優(yōu)選低于50° C和最優(yōu)選接近室溫的溫度除去溶劑?？蛇x擇地，可使具有相對濕度(對應(yīng)于所述水合物的穩(wěn)定性范圍)的氣流通過樣 品來進(jìn)行干燥。述度在上面每個方面中，甲基锍氯化物優(yōu)選基本為所描述的形式?！盎緸樗枋龅男问健笔侵钢辽?0wt%甲基锍氯化物為所描述的形式,優(yōu)選至少70wt%、80wt%或90wt%。在一些實施方案中，至少95wt%、99wt%或甚至99. 5wt%或更高可為所描述的結(jié)晶形式。在上面每個方面中，甲基锍氯化物優(yōu)選基本無溶劑。本申請使用的術(shù)語“基本無溶齊U”是指僅具有不顯著量的任意溶劑的形式，例如總計具有O. 5#%或更低的任意溶劑的形式。任意溶劑的總量可為O. 25wt%,0. lwt%,0. 05wt%或O. 025wt%或更低。組合物本發(fā)明一個方面涉及含有如本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E的組合物。在一個實施方案中，所述組合物還含有藥用載體、稀釋劑或賦形劑。使病原體失活的方法本發(fā)明一個方面涉及本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在使樣品(例如血液或血漿樣品)中的病原體失活的方法中的用途，所述方法包括將所述化合物引入到樣品中并使所述樣品暴露于光。醫(yī)學(xué)處理方法本發(fā)明一個方面涉及本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E，其用在通過療法處理(例如，治療疾病病癥)人或動物體的方法中。本發(fā)明一個方面涉及本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在制備用于治療疾病病癥的藥物中的用途。本發(fā)明一個方面涉及本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在治療疾病病癥中的用途。本發(fā)明一個方面涉及在患者中治療疾病病癥的方法，包括向所述患者給予治療有效量的本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E。疾病病癥在一個實施方案中，所述疾病病癥為tau病變(tauopathy)。
"tau病變〃為其中tau蛋白(及其異常功能或加工)發(fā)揮作用的病癥。阿爾茨海默病為tau病變的實例。神經(jīng)變性障礙諸如皮克病(Pick’s disease)和進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy) (PSP)的發(fā)病機(jī)理看上去與病理性截短的tau聚集物分別在齒狀回和新皮質(zhì)的星狀錐體細(xì)胞中的累積有關(guān)。其它癡呆包括額顳癡呆(fronto-temporal dementia) (FTD);與染色體相關(guān)的帕金森綜合征(parkinsonismlinked to chromosome 17) (FTDP-17);去抑制-癡呆-帕金森-肌萎縮綜合癥(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex) (DDPAC)；核-橋腦-黑質(zhì)退化(pallido-ponto-nigral degeneration) (PPND) ；Guam-ALS 綜合征；核-黑質(zhì)-蒼白球退化(pallido-nigro-luysian degeneration) (PNLD);皮質(zhì)-基底核退化(cortico-basaldegeneration) (CBD)和其它(參見，例如 ffischik, C. M. , Theuring, F. &Harrington, C.R. (2000)The molecular basis of tau protein pathology in Alzheimer’ s diseaseand related neurodegenerative dementias. In Neurobiology of Alzheimer’ sDisease (Eds. D. Dawbarn&S. J. Allen) Oxford University Press, Oxford, 103-206,特別是其中的表5. I)。主要或部分以異常tau累積為特征的這些疾病中的每一種在本申請中被稱作"tau病變〃。 一個實施方案中，所述疾病病癥為阿爾茨海默病(AD)?！獋€實施方案中，所述疾病病癥為皮膚癌。一個實施方案中，所述疾病病癥為黑素瘤。一個實施方案中，所述疾病病癥為病毒疾病病癥、細(xì)菌疾病病癥或原蟲疾病病癥?！獋€實施方案中,所述原蟲疾病病癥為痕疾。在該實施方案中，處理可與另一種抗微生物藥聯(lián)合，例如與氯喹或阿托伐醌聯(lián)合。一個實施方案中，所述病毒疾病病癥是由丙型肝炎病毒、HIV或西尼羅河病毒(West Nile)造成的。處理本申請在治療病癥的語境中使用的術(shù)語〃處理〃大體上涉及處理和治療在其中實現(xiàn)某種期望的治療作用(例如抑制病癥的進(jìn)展)的人或動物(例如，在獸醫(yī)應(yīng)用中)，并且包括使進(jìn)展速度降低、使進(jìn)展速度停止、病癥消退、病癥改善和病癥治愈。還包括作為預(yù)防措施(即，預(yù)防(prophylaxis)、防止(prevention))的處理。本申請使用的術(shù)語〃治療有效量〃涉及當(dāng)根據(jù)期望的治療方案給予時有效產(chǎn)生某種期望的治療作用的活性化合物或物質(zhì)、含有活性化合物的組合物或劑型的量，其與合理的益處/風(fēng)險比例相稱。術(shù)語〃處理〃包括聯(lián)合處理和治療，其中將兩種或多種處理或治療組合，例如順序組合或同時組合。處理和治療的實例包括但不限于化學(xué)療法(給予活性劑，包括例如藥物、抗體(例如，如在免疫療法中)、前藥(例如，如在光動力學(xué)療法中、GDEPT、ADEPT等中)；外科手術(shù)；放射療法；和基因療法。給藥涂徑可通過任意便利的給藥途徑將甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E或含有其的藥物組合物給予至受試者/患者，不管其是全身的/外周的或局部的(即，在所期望的作用位點)。給藥途徑包括但不限于口服(例如，通過吞服)；含服；舌下；透皮(包括例如，通過貼劑、膏劑等)；透粘膜(包括例如，通過貼劑、膏劑等)；鼻內(nèi)(例如通過鼻腔噴霧劑)；眼部(例如，通過滴眼劑)；肺部(例如，通過吸入療法或吹入療法，使用例如經(jīng)氣霧劑(例如通過口或鼻))；直腸(例如，通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，通過陰道栓劑)；腸胃夕卜給藥,例如,通過注射包括皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、心內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射、囊內(nèi)注射、囊下注射、眼眶內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、氣管內(nèi)注射、表皮下注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、蛛網(wǎng)膜下注射和胸骨內(nèi)(intrastemal)注射(包括，例如導(dǎo)管內(nèi)注射到腦中)；通過例如皮下或肌內(nèi)植入埋入庫(depot)或儲庫(reservoir)。等試者/患者所述受試者/患者可為動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類動物(例如,袋鼠、袋熊)、單孔類動物(例如，鴨嘴獸)、嚙齒類動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如，小鼠)、兔類動物(例如，兔子)、鳥類動物(例如，鳥)、犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬科動物(例如，豬)、羊科動物(例如，羊)、牛族動物(例如，奶牛)、靈長類動物、類人猿(例如，猴子或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人。此外，所述受試者/患者可為其發(fā)育形式中的任一種，例如，胎兒。在優(yōu)選實施方案中,所述受試者/患者為人。MM盡管可單獨使用(例如，給藥)甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E，但通常優(yōu)選的是將其作為組合物或制劑提供?！獋€實施方案中，所述組合物為藥物組合物(例如，制劑(formulation)、制品(preparation)、藥物(medicament)),其包含本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。一個實施方案中，所述組合物為藥物組合物，其包含本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E中的至少一種以及一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥用成分，所述其它藥用成分包括但不限于藥用載體、稀釋劑、賦形齊U、輔料、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。一個實施方案中，所述組合物還包含其它活性劑，例如包含其它治療劑或預(yù)防劑。適當(dāng)?shù)妮d體、稀釋劑、賦形劑等可在標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)教材中找到。參見，例如，Handbookof Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I.Ash),2001 (SynapseInformation Resources,Inc. , Endicott, New York, USA), Remington’s PharmaceuticalSciences,20th edition,pub.Lippincott, ffilliams&ffilkins, 2000 ；和 Handbook ofPharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994。本發(fā)明另一方面涉及制備藥物組合物的方法，包括將本申請所定義的[11C]-放射標(biāo)記的甲基锍氯化物二水合物形式B、c或D或甲基锍氯化物一水合物形式E與一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥用成分例如載體、稀釋劑、賦形劑等混合在一起。如果配制成離散單元(例如，片劑等)，每個單元含有預(yù)定量(劑量)的活性化合物。
本申請使用的術(shù)語〃藥用的〃涉及化合物、成分、物質(zhì)、組合物、劑型等，在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)它們適用于與存在問題的受試者(例如，人)的組織接觸而無過度的毒性、刺激、變應(yīng)性應(yīng)答或其它問題或并發(fā)癥，其與合理的益處/風(fēng)險比例相稱。就與所述制劑的其它成分相容而言，每種載體、稀釋劑、賦形劑等必須是"可接受的〃。所述制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任意方法制備。所述方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體締合(association)。大體上,可通過以下方式制備所述制劑使活性化合物與載體(例如，液體載體、微細(xì)粉碎的固體載體等)均勻且充分地締合在一起，然后如果有必要使產(chǎn)物成型?？芍苽渌鲋苿┮蕴峁┛焖倩蚓徛尫?；立即釋放、延遲釋放、定時釋放或持續(xù)釋放；或它們的組合。適于腸胃外給藥(例如，通過注射)的制劑包括活性成分溶解、混懸其中的水性或非水性、等滲、無熱原、無菌液體(例如，溶液劑、混懸劑)或提供所述活性成分(例如，在脂質(zhì)體或其它微粒中)的水性或非水性、等滲、無熱原、無菌液體(例如，溶液劑、混懸劑)。所述液體可額外含有其它藥用成分，諸如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、助懸齊U、增稠劑和使所述制劑與預(yù)期接受者的血液(或其它相關(guān)體液)等滲的溶質(zhì)。賦形劑的實例包括例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適用于所述制劑中的等滲載體的實例包括氯化鈉注射液、林格溶液(Ringer’s Solution)或乳酸林格注射液(Lactated Ringer’sInjection)。通常,所述活性成分在所述液體中的濃度為約lng/ml至約10yg/ml,例如從約10ng/ml至約lyg/ml。所述制劑可存在于單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下儲存，這僅需要在使用前即時加入無菌液體載體例如注射用水?？捎蔁o菌粉末、顆粒和片劑制備臨時注射用溶液和混懸液。優(yōu)詵制劑的實例本發(fā)明一個方面涉及劑量單位(例如，藥物片劑或膠囊劑)，其含有20至300mg本申請所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。一個實施方案中，所述劑量單位為片劑。一個實施方案中，所述劑量單位為膠囊劑。一個實施方案中，所述量為20至200mg?！獋€實施方案中，所述量為約20mg。一個實施方案中，所述量為約60mg。一個實施方案中，所述量為約100mg。一個實施方案中，所述量為約150mg。一個實施方案中，所述量為約200mg。一個實施方案中，所述藥用載體、稀釋劑或賦形劑為甘油酯(例如，Gelucire 44/14⑩;月桂?；垡叶糭32甘油酯PhEur，USP)和膠體二氧化硅(例如， 2%AerosiI 200 ;膠體二氧化硅PhEur, USP)中的一種或兩種或包括甘油酯(例如，Gelucire 44/14 ;月桂?；垡叶?32甘油酯PhEur，USP)和膠體二氧化硅(例如，2%Aerosil 200 ;膠體二氧化硅PhEur, USP)中的一種或兩種。MS
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E以及含有甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E的組合物的適當(dāng)劑量可隨患者變化。確定最佳劑量通常牽涉治療益處水平與任意風(fēng)險或有害副作用之間的平衡。所選擇的劑量水平依賴于多種因素包括但不限于具體化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、所述化合物的排泄速度、治療的持續(xù)時間、組合中使用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、病癥的嚴(yán)重程度以及所述患者的種類、性別、年齡、體重、病癥、一般健康狀況和在先的醫(yī)療史?；衔锏牧亢徒o藥途徑最終由醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師決定，但一般而言，選擇所述劑量以在作用位點達(dá)到局部濃度，所述劑量實現(xiàn)所期望的作用而不造成大量有害或有毒的副作用?？稍谡麄€治療過程中按一種劑量連續(xù)或間歇(例如，適當(dāng)間隔的分份劑量)給藥。確定最有效手段和給藥劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并隨用于治療的制劑、治療目的、所治療的靶細(xì)胞和所治療的受試者而變化?？蛇M(jìn)行單次或多次給藥，其中劑量水平和模、式由進(jìn)行治療的醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師選擇。大體上，甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E的適當(dāng)劑量范圍為約IOOng至約25mg(更常見的為約I Ug至約IOmg)/kg受試者的體重/日。一個實施方案中，將甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E按以下劑量方案給予至人類患者約lOOmg，每天3次。一個實施方案中，將甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E按以下劑量方案給予至人類患者約150mg，每天2次。一個實施方案中，將甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E按以下劑量方案給予至人類患者約200mg，每天2次。


圖I為含水的甲基锍氯化物結(jié)晶形式B的特征性X射線粉末衍射圖；圖2為甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式C的特征性X射線粉末衍射圖；圖3為甲基锍氯化物二水合物結(jié)晶形式D的特征性X射線粉末衍射圖；圖4為甲基锍氯化物一水合物結(jié)晶形式E的特征性X射線粉末衍射圖。以下實施例示例說明本發(fā)明而不限制所述范圍。
具體實施方案實施例:粉末X射線衍射(PXRD) =PXRD在Bruker D8高級粉末X射線衍射儀上使用CuK α輻射來進(jìn)行。使用波長I. 54180 A由2 Θ值計算D-間隔。大體上，2 Θ值在±0. 1-0. 2°誤差內(nèi)。因此，d-間隔值的實驗誤差依賴于峰位置。差式掃描量熱法(DSC) =Perkin Elmer DSC 7，在環(huán)境條件下在密封的金樣品盤上進(jìn)行測量。使用20K/min或ΙΟΟΚ/min的加熱速度。本申請給出的所有熔點由DSC測量的
峰溫度確定。熱重分析法(TG) =Perkin Elmer TGS 2。鋁坩堝(敞口)，氮氣氣氛，加熱速度為10° C mirT1，溫度范圍為 25-350° C。
具有IR檢測的熱重測量(TG-FTIR):與Bruker FTIR光譜儀Vector 22(具有針孔的樣品盤，氮氣氣氛，加熱速度為ΙΟΚ/min)連接的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209。水合物形式A可通過以下方式得到甲基锍氯化物五水合物形式A :將根據(jù)W02006/032879制備的產(chǎn)物用O. IM鹽酸重結(jié)晶并在約60mbar和室溫真空干燥(參見實施例17)。作為對比，表I中給出了形式A的d-值(A) 表I :結(jié)晶形式A的d-間隔 角[°2Θ] d-間隔[A]強(qiáng)度(定性的)
5.715.5vs
9.29.6vs
9.69.2vs
10.88.2s
11.37.8m
18.74.75vs
19.34.60s
20.44.35m
21.74.10m
21.94.06m
24.63.62m
25.63.48vs
26.03.43s
26.23.40vs
26.43.38vs
27.33.27s
28.03.19§28.4 3.14s
29.23.06m括號內(nèi)的縮寫是指(vs) =非常強(qiáng)的強(qiáng)度；(S) =強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)=中等強(qiáng)度；和(w) =弱強(qiáng)度。形式A 在 ATR-IR 中的 IR 特征信號在 1491、1421、1356、1225/1215 (雙峰)、1177和 1151 cm 1 處。A)多晶型形式B的制備
實施例Al:將150mg結(jié)晶的甲基锍氯化物五水合物在35%相對濕度加熱至60° C且保持5天。對產(chǎn)物進(jìn)行的熱重分析法表明高至150° C溫度的質(zhì)量損失為10.6%，這對應(yīng)于存在兩當(dāng)量水。PXRD顯示其為結(jié)晶樣品。粉末X射線衍射圖顯示在圖I中，并且具有相應(yīng)d-間隔值(單位為A)的特征峰(單位為2Θ)在表2中給出。DSC(-50° C至210° C，100° C/min,金 甘禍)顯不出在186° C的熔化峰,其中肩峰朝向較低溫度。^2 :水合物形式B的d-間隔
角[°2θ]d-n m [A]強(qiáng)度(定性的) 5 δ15 2S
9.2(),6W
illπι nTL μ
11 ,ZI.yM
15.65.68W
16.95.25W
20.64.31W
25.33.52M
26.83.33M
28.33.15W實施例A2:在具有約9%相對濕度的潮濕氮氣流中，在用小的磁力攪拌子攪拌下，將Ig污染有少量形式B的甲基锍氯化物五水合物結(jié)晶形式A粉末在室溫儲存3周。3周后脫水結(jié)束并定量得到甲基锍氯化物二水合物形式B，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例Al的PXRD。實施例A3:在具有約14%相對濕度的潮濕氮氣流中，在用小的磁力攪拌子攪拌下，將2g污染有少量形式B的甲基锍氯化物五水合物結(jié)晶形式A粉末在室溫儲存4周。3周后脫水結(jié)束并定量得到甲基锍氯化物二水合物形式B，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例Al的PXRD。B)多晶型形式C的制備實施例BI:將甲基锍氯化物五水合物形式A和甲基锍氯化物二水合物形式B的170mg混合物在2ml乙腈中混懸并在室溫攪拌4天。過濾出固體并在Imbar和室溫真空干燥15分鐘。得到IlOmg甲基锍氯化物二水合物形式C，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD顯示其為結(jié)晶樣品。粉末X射線衍射圖顯示在圖2中，并且表3中給出具有相應(yīng)d-間隔值(A)的特征峰(2 Θ )。TG-FTIR顯示在室溫和150° C之間兩步的質(zhì)量損失為約11. 4%，這對應(yīng)于含水量為2. 2當(dāng)量(其稍微多于就二水合物所預(yù)期的含水量)。DSC(-50° C至210° C, 100° C/min，金坩堝)顯示在151° C和183° C的兩個吸熱峰。轟I :水合物形式C的d-間隔
角[°20] d-間隔[A]強(qiáng)度(定性的)8.110.9￥§
11.18.0s
! 3.4 6.6w
16.25.47m
17.65.04s
17.84.98m
18.44.82w
24.43.65m
25.93.44vs
27.23.28vs
28.73.11w
29.53.03w
30.02.98w
30.82.90m31.3 2.86m
33.02.71m
34.12.63w
36.02.49w
36.72.45w
39.52.28w
42.72.12w
45.32.00w
48.01.90w實施例B2:在約100° C，將甲基锍氯化物五水合物形式A和甲基锍氯化物二水合物形式B的175mg混合物溶解在約3ml 二甲基亞砜(DMSO)中。使溶液冷卻至室溫并在冰箱中儲存過夜。使冷的固體混合物溫?zé)嶂潦覝兀珼MSO由此熔化。過濾出剩余的固體并在Imbar和室溫真空干燥。得到135mg淺綠色甲基锍氯化物二水合物形式C。PXRD對應(yīng)于實施例BI的PXRD。實施例B3:
將2g甲基锍氯化物五水合物形式A在IOml乙腈中混懸并在室溫攪拌6天。過濾出固體并在Imbar和室溫真空干燥15分鐘。將該操作重復(fù)兩次。得到純的甲基锍氯化物二水合物形式C，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例BI的PXRD。熱重分析法顯示在室溫和150° C之間兩步的質(zhì)量損失為9. 8%?？傎|(zhì)量損失幾乎完全對應(yīng)于2當(dāng)量的含水量。實施例B4:將甲基锍氯化物五水合物形式A、甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C和甲基锍氯化物二水合物形式D的IOOmg混合物在含有20 μ I水(對應(yīng)于約12%相對濕度)的2ml異丙醇中混懸。將混懸液在室溫攪拌6天。過濾出固體并在Imbar和室溫真空干燥5分鐘。這得到純的甲基锍氯化物二水合物形式C，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例BI的PXRD。實施例B5:將含有甲基锍氯化物五水合物形式A、甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C和甲基锍氯化物二水合物形式D的IOOmg混合物在含有50 μ I水(約28%相對濕度)的2ml異丙醇中混懸。將混懸液在室溫攪拌6天。過濾出固體并在Imbar和室溫真空干燥5分鐘。這得到純的甲基锍氯化物二水合物形式C，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例BI的PXRD。將IOOmg粉末狀產(chǎn)物以I至/O. 5cm2的壓力壓成片劑。形式C保留在所述片劑中。PXRD對應(yīng)于實施例BI的PXRD。實施例B6:將500mg甲基锍氯化物五水合物形式A在IOml異丙醇中混懸并攪拌2周。過濾 出固體并在Imbar和室溫真空干燥5分鐘。這得到甲基锍氯化物二水合物形式C，其為淺綠色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例BI的PXRD。C)水合物形式D的制備實施例Cl:將IOOmg甲基锍氯化物二水合物形式B溶解在2ml純乙酸中。用O. 2 μ m注射器式濾器過濾所述溶液并加至IOml甲苯中。歷時一短段的時間形成粘性沉淀物A。沉淀后約3分鐘過濾出固體，用甲苯洗滌并在Imbar和室溫真空干燥15分鐘。這得到70mg甲基锍氯化物二水合物形式D，其為灰色至紫色的結(jié)晶粉末。PXRD顯示為結(jié)晶樣品。粉末X射線衍射圖顯示在圖3中，并且表4中給出具有相應(yīng)d-間隔值的特征峰(2 Θ )。TG顯示約9. 3%的質(zhì)量損失，并且TG-FTIR顯示在室溫和150° C之間約11.0%的質(zhì)量損失，對應(yīng)于含水量為2. 2當(dāng)量(稍微多于就二水合物所預(yù)期的含水量)。DSC(-50° C至210° C，100° C/min，金坩堝)顯示在164° C和185° C的吸熱峰。轟I :多晶型形式D的d-間隔角[°2Θ]d-間曝[A]強(qiáng)度(定性的)
6.014.7m
7.012.6s 8.510.4s
9.89.0w
10.48.5m
12.07.4s14.46.2s
16.35.44w
17.15.19w
18.14.90w
20.94.25m
21.14.21m
21.74.10m
22.33.99m
23.73.75m
24.53.63m
25.33.52s
25.73.47s
26.93.31m
27.53.24vs
28.53.13m
29.03.08m
30.42.94m
31.82.81m
34.92.57w
41.52.18w
46.51.95w實施例C2:將118mg甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在2ml純乙酸中。用O. 2 μ m注射器式濾器過濾所述溶液并加至IOml甲苯中。歷時一段短的時間形成粘性沉淀物。沉淀后約3分鐘過濾出所述固體，用甲苯洗滌并在室溫干燥60分鐘。這得到甲基锍氯化物二水合物形式D，其為灰色至紫色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例Cl的PXRD。實施例C3:將Ig甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在IOml甲醇中。用O. 2 μ m注射器式濾器過濾所述溶液并在非攪拌下加至IOOml叔丁基甲基醚(tBME)中。歷時一段短的時間形成沉淀物。沉淀后約3分鐘過濾出所述固體，用tBME洗滌并在氮氣流中干燥I小時。這得到850mg甲基锍氯化物二水合物形式D，其為灰色-紫色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例Cl的 PXRD。D)水合物形式E的制備實施例Dl:將含有甲基锍氯化物五水合物形式A、甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C和甲基锍氯化物二水合物形式D的80mg混合物在含有小于O. lwt%水的2ml無水異丙醇中混懸。將混懸液在25° C至35° C的溫度周期攪拌I周。過濾固體并在Imbar和室溫真空干燥5分鐘。這得到甲基锍氯化物一水合物形式E，其為土黃色結(jié)晶粉末。PXRD顯示其為結(jié)晶樣品。所述粉末X射線衍射圖顯示在圖4中，并且表5中給出了具有相應(yīng)d-間隔值.0^的特征峰(2 Θ )。TG顯示室溫至125° C約5. 1%的質(zhì)量損失， 這對應(yīng)于含水量為I當(dāng)量。DSC(-50° C至210° C，100° C/min，金坩堝)顯示在高至約200° C的分解溫度無熱事件。表5 :多晶型形式E的d-間隔角Ρ2Θ] d-間隔[A]強(qiáng)度(定性的)
9.09.8vs
12.57.1s
14.16.3s
14.46.2s
18.14.90s
21.84.08w
22.14.02w
23.23.83vs
24.53.63m
25.13.55§
26.03.43vs
27.23.28m
28.43.14w
29.63.02w
32.02.80w
39.62.28w41.72.17w
47.11.93w
實施例D2:將Ig甲基锍氯化物五水合物形式A在20ml無水異丙醇中混懸并在室溫攪拌3天。過濾出固體，重新在IOml無水異丙醇中混懸并再攪拌9天。再次過濾出固體。當(dāng)變成無溶劑時，濾餅轉(zhuǎn)變?yōu)橥咙S色。在干燥氮氣流中除去殘余的異丙醇，保持2小時。這得到700mg甲基锍氯化物一水合物形式E，其為土黃色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例Dl的PXRD。實施例D3:將Ig甲基锍氯化物五水合物形式A在IOml無水異丙醇中混懸并在室溫攪拌I天。過濾出固體，再次在IOml無水異丙醇中混懸并攪拌3天。再將過濾、重新混懸和攪拌重復(fù)一次。所述固體轉(zhuǎn)變?yōu)橥咙S色。最后，過濾出土黃色固體并在氮氣流中除去殘余的異丙醇，保持2小時。這得到650mg甲基锍氯化物一水合物形式E，其為土黃色結(jié)晶粉末。PXRD對應(yīng)于實施例Dl的PXRD。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶的甲基锍氯化物二水合物，其為形式C。
2.權(quán)利要求I的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰峰 20 值(士 0.1°) I8.1 JI I I SmiI. Jt J. 317.6 425.9 C 771 doe I a AasCl
3.權(quán)利要求I的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰峰 20 值(士 0.1。) 18,1211.1% I 7 A 425 9 CH dmlt * Xmf 6 16.2 717 J 824.4 930.8 1031.31133.0 。
4.權(quán)利要求I至3中任一項的化合物，當(dāng)在差式掃描量熱法中以100°C/分鐘的速度加熱時，其具有在151° C和183° C的兩個吸熱最大值。
5.制備權(quán)利要求I至4中任一項的基本為形式C的甲基锍氯化物二水合物的方法，其中將含水的甲基锍氯化物或其各種水合物的混合物或其具體水合物混懸在含有少量水的溶劑中并在環(huán)境溫度攪拌足夠的時間以生成形式C，所述溶劑選自異丙醇、I-丙醇、I-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二噁烷、丙酮、2-丁酮和乙腈；然后分離固體；以及從所述固體中除去溶劑。
6.結(jié)晶的甲基锍氯化物一水合物，其為形式E。
7.權(quán)利要求6的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰峰2θ 值(土 0.10) 19.0 212.5314.1 414.4518.1 623.2 I24.1826.0 。
8.權(quán)利要求6的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰峰2θ 值(±0.1。) 19,0 2PS 3141 4144 5 18.1 6 23.2I24.1 826.0 924.51027.2 。
9.權(quán)利要求I至3中任一項的化合物，當(dāng)在差式掃描量熱法中以100°C/分鐘的速度加熱時，其在高至接近220° C的分解溫度時不顯示熱事件。
10.制備權(quán)利要求6至9中任一項的基本為形式E的甲基锍氯化物一水合物的方法，其中 將含水甲基锍氯化物或甲基锍氯化物的各種水合物的混合物或甲基锍氯化物的具體水合物混懸在無水溶劑優(yōu)選異丙醇中并在環(huán)境溫度攪拌足夠的時間以生成形式E ;過濾分離所述固體；和通過真空干燥或用干燥氣體凈化從所述固體中除去殘余溶劑。
11.結(jié)晶的甲基锍氯化物二水合物，其為形式D。
12.權(quán)利要求11的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰 峰 20 值(±0.1。)
13.權(quán)利要求11的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰
14.權(quán)利要求11至13中任一項的化合物，當(dāng)在差式掃描量熱法以100°C/分鐘的速度加熱時，其具有在164° C和185° C的兩個吸熱峰最大值和在接近63° C的基線中的臺階。
15.制備權(quán)利要求11至14中任一項的基本為形式D的甲基锍氯化物二水合物的方法，包括將甲基锍氯化物五水合物溶解在乙酸中并通過將甲苯加至所述乙酸溶液中或通過將所述乙酸溶液加至甲苯中而使所述溶液與甲苯混合；固體析出后立即過濾分離所述固體；以及通過真空干燥或在惰性氣流中除去溶劑，由此使所有方法步驟中的相對空氣濕度小于50%。
16.結(jié)晶的甲基锍氯化物二水合物，其為基本為形式B。
17.權(quán)利要求16的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰峰 20 值(土 0.1。) 15.8 211.2325.3426.8 。
18.權(quán)利要求16的化合物，其在粉末X射線衍射圖中具有以下特征峰 峰 20 值(±0.1。) 1G O JL 2112 %JK I 426.8 /■ -JL 616.9 I 20.3828.3 。
19.權(quán)利要求16至18中任一項的化合物，當(dāng)在差式掃描量熱法中以100°C/分鐘的速度加熱時，其具有在186° C的熔化峰，其中肩峰朝向較低溫度。
20.制備基本為形式B的甲基锍氯化物二水合物的方法，所述方法包括在約室溫使甲基锍氯化物五水合物固體暴露于具有8至15%相對濕度的惰性氣流中足夠的時間以生成基本純的形式B。
21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至4中任一項、5至9中任一項、11至14中任一項或16中19中任一項的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E0
22.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至4中任一項、5至9中任一項、11至14中任一項或16至19中任一項的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E和藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
23.權(quán)利要求I至4中任一項、5至9中任一項、11至14中任一項或16至19中任一項的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E，其用在通過療法處理人或動物體的方法中。
24.權(quán)利要求I至4中任一項、5至9中任一項、11至14中任一項或16至19中任一項的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在治療疾病病癥中的用途。
25.權(quán)利要求I至4中任一項、5至9中任一項、11至14中任一項或16至19中任一項的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在治療tau病變、阿爾茨海默病(AD)、皮膚癌、黑素瘤、丙型肝炎、HIV或西尼羅河病毒中的用途。
26.在患者中治療tau病變、阿爾茨海默病(AD)、皮膚癌、黑素瘤、丙型肝炎、HIV或西尼羅河病毒的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I至4中任一項、5至9中任一項、11至14中任一項或16至19中任一項的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E。
全文摘要
本發(fā)明描述了甲基锍氯化物的三種二水合物形式B、C和D和一水合物形式E?？稍谑芸貪穸群蜏囟葪l件下由具有較高含水量的甲基锍氯化物制備形式B、C、D和E或通過水合物的轉(zhuǎn)化制備形式B、C、D和E?？蓪⑺鏊衔锝Y(jié)合到藥物組合物中。
文檔編號A61K31/5415GK102666511SQ201080053178
公開日2012年9月12日 申請日期2010年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日
發(fā)明者R.希爾菲克, T.拉格 申請人:維斯塔實驗室有限公司