專利名稱：用于癌癥治療的色氨酸羥化酶抑制劑的制作方法
用于癌癥治療的色氨酸羥化酶抑制劑本申請要求2009年11月5日提交的美國臨時專利申請61/258，473號、2009年11月5日提交的61/258，476號和2010年2月11日提交的61/303，395號的優(yōu)先權，所述臨時專利申請的全部內(nèi)容在此弓I為參考。
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及色氨酸羥化酶抑制劑、包含它們的組合物及其用于癌癥治療的使用方法。
2.背景技術
神經(jīng)遞質(zhì)血清素[5-羥色胺(5-HT)]參與多個中樞神經(jīng)情緒控制方面，并參與調(diào)控睡眠、焦慮、酗酒、藥物濫用、食物攝入和性行為。在外周組織中，血清素據(jù)報道牽涉血管緊張度、腸運動、一期止血和細胞介導的免疫應答的調(diào)控。Walther，D.J.等，Science299:76 (2003)。色氨酸羥化酶(TPH)催化血清素生物合成的限速步驟。已報道了 TPH的兩種同工型TPH1，其表達在外周、主要是胃腸(GI)道中；以及TPH2，其表達在腦中。同上。同工型TPHl由tphl基因編碼；TPH2由tph2基因編碼。同上。在某些癌癥中涉及血清素合成和代謝的調(diào)節(jié)異常。例如可能沿著胃腸道并在肺中發(fā)生的類癌瘤以血清素生產(chǎn)為特征。當過度豐富的血清素進入體循環(huán)時，它引起所謂的“類癌綜合征”，其以包括面紅、腹瀉和瓣膜損傷的癥狀為特征。在I960年代，研究人員報道了向類癌患者給藥TPH抑制劑對氯苯基丙氨酸(pCPA)減輕了那些癥狀中的一部分。但是由于pCPA跨過血腦屏障，它的給藥也引起不想要的心理效應，阻礙了其作為藥物的使用。Cremata, V. Y.等，Clin. Pharmacol. Ther. 7 (6) : 768-76 (1966) ；Engelman, K.等，New Engl.
I-Med. , 277 (21) :1103-1108 (1967)。最近，已經(jīng)報道了據(jù)信更適合于制藥應用的TPH抑制齊U。參見例如美國專利申請公布US-2007-0191370-A1、美國專利7，553，840。與血清素調(diào)節(jié)異常相關的更具破壞性的癌癥是膽管癌，其是一種膽源癌癥，治療選擇有限。Alpini，G.等，Cancer Res. .68(22) :9184(2008) 最近，研究人員報道，膽管癌細胞系與正常膽管細胞相比表現(xiàn)出TPHl表達的增加。同上。他們也報道了膽管癌腫瘤的體內(nèi)異種移植模型的PCPA治療抑制了腫瘤生長。同上，在9191頁。最近的研究還表明血清素能夠間接影響一些腫瘤的生長。參見例如Nocito，A.等，Cancer Res. 68(13) : 5152-8 (2008)(報道了血清素缺陷減緩了 s. c.結腸腫瘤的生長)。一些癌癥、包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的血清素受體表達增加，并且已報道用血清素受體拮抗劑靶向這些腫瘤能夠降低它們的增殖。參見Drozdov, I.等，Cancer 115 (21) :4934-4945 (2009)。3.發(fā)明概述本發(fā)明部分涉及治療和/或管理癌癥的方法以及用于癌癥治療和/或管理的組合物。具體方法和組合物包含式I的化合物及其可藥用鹽
權利要求
1.一種抑制過表達THP的腫瘤的生長的方法，其包含將腫瘤與下式的化合物或其可藥用鹽相接觸
2.一種抑制產(chǎn)生血清素的腫瘤的生長的方法，其包含將腫瘤與下式的化合物或其可藥用鹽相接觸
3.權利要求2的方法，其中所述腫瘤不是類癌瘤。
4.一種下式的化合物或其可藥用鹽
5.權利要求4的應用，其中所述癌癥是乳腺癌。
6.權利要求4的應用，其中所述癌癥是膽管癌。
7.權利要求4的應用，其中癌癥是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
8.權利要求7的應用，其中所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不是類癌瘤。
9.權利要求4的應用，其中所述癌癥是前列腺癌。
10.權利要求4的應用，其中所述化合物是下式的化合物
11.權利要求10的應用，其中所述化合物是下式的化合物
12.權利要求11的應用，其中所述化合物是下式的化合物
13.權利要求12的應用，其中A2是任選被取代的吡唑。
14.權利要求12的應用，其中R1是氫。
15.權利要求12的應用，其中Rltl是氨基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于癌癥的治療和/或管理的方法和組合物，其包含使用色氨酸羥化酶抑制劑。
文檔編號A61K31/53GK102711749SQ201080053752
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權日2009年11月5日
發(fā)明者塔馬斯·奧拉韋茨 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司