專利名稱：組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8_ 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3_d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺、或其可藥用鹽或溶劑化物，以及ΡΙ3Κ抑制劑2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺、或其可藥用鹽的新的組合，含有該組合的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。
背景技術(shù)：
對過度增殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)。一般而言，癌 癥由控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡細(xì)胞死亡的正常過程中的反常而產(chǎn)生。凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調(diào)節(jié)凋亡的研究途徑是從細(xì)胞表面生長因子受體向細(xì)胞核的細(xì)胞信號傳導(dǎo)(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的一個(gè)重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，存在約500種不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白質(zhì)中氨基酸側(cè)鏈磷酸化的作用，其是通過向所述氨基酸側(cè)鏈轉(zhuǎn)移ATP-Mg2+復(fù)合物的Y-磷酸鹽來進(jìn)行催化。這些酶控制細(xì)胞內(nèi)部中的大量的信號處理，從而通過蛋白質(zhì)中的絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸殘基的羥基的反向磷酸化控制細(xì)胞功能、生長、分化以及破壞(凋亡)。已有研究證明蛋白激酶是多種細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)齊U，所述細(xì)胞功能包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動、以及細(xì)胞分裂。也已經(jīng)顯示一些致癌基因編碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成過程中起重要作用。這些過程是高度調(diào)節(jié)的，通常通過復(fù)雜的互相結(jié)合的途徑來調(diào)節(jié)，其中每個(gè)激酶本身可能受到一種或多種激酶調(diào)節(jié)。因此，異常的或不適當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚钥赡軙?dǎo)致與此類異常激酶活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的增力口，所述疾病包括良性和惡性的增殖性病癥，以及由免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)激活導(dǎo)致的疾病。由于它們的生理學(xué)關(guān)聯(lián)性、多樣性以及普遍性，蛋白激酶已經(jīng)變成了最為重要的和在生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中得到廣泛研究的一類酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成兩個(gè)主要的亞族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化氨基酸殘基來分類。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環(huán)AMP-和環(huán)GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶、酪蛋白激酶、細(xì)胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細(xì)胞質(zhì)的或與細(xì)胞的顆粒部分關(guān)聯(lián)，可能是通過錨定蛋白。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理學(xué)問題,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、多種癌癥以及其它增殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們是其中的一部分的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是藥物設(shè)計(jì)的重要靶標(biāo)。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。在細(xì)胞調(diào)節(jié)中，酪氨酸激酶起到相當(dāng)重要的作用。這些激酶包括分子(諸如生長因子以及激素)的一些受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生的生長因子受體等。研究已經(jīng)顯示多種酪氨酸激酶是跨膜蛋白質(zhì)，并且它們的受體域位于細(xì)胞外部以及它們的激酶域在內(nèi)部。還在進(jìn)行大量的工作以識別酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)因子(modulator)。促細(xì)胞分裂劑-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)(ERK)激酶(下文稱為MEK)已知與大量細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)相關(guān)。Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1, MEK-2 等)和 MEK 家族激活 ERK 家族(ERK-1 和 ERK-2)。廣泛來說，RAF/MEK/ERK途徑的信號傳導(dǎo)活化控制mRNA轉(zhuǎn)移。這包括與細(xì)胞周期相關(guān)的基因。因此，該途徑的過度活化會引起不受控制的細(xì)胞增殖。由于ERK過度活化造成的RAF/MEK/ERK途徑的反常在所有的人惡性腫瘤的約30%中被發(fā)現(xiàn)(Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5Suppl16) : 105-16)。在所有癌癥中的15%中，可通過PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK兩者傳遞信號的RAS具有突變的癌基因蛋白質(zhì)(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。同樣地，活化的BRAF突變已經(jīng)在特定的腫瘤類型(例如黑素瘤)被高頻率鑒定出來(Davies，H. etal. Nature. 2002. 417:949-54)。盡管在人癌癥中不經(jīng)常出現(xiàn)MEK本身的活化性突變，但是MEK由于其在ERK途徑中的重要作用而被認(rèn)為是治療人癌癥的重要藥物靶標(biāo)。此外，MEK抑制活性有效地誘導(dǎo)了 ERK1/2活性的抑制和細(xì)胞增殖的抑制(The Journal of BiologicalChemistry, vol. 276，No. 4，pp. 2686-2692，2001)，期望該化合物顯示出對由不期望的細(xì)胞增殖如腫瘤發(fā)生和/或癌癥引起的疾病的作用。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對該途徑在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中的功能和重要性已經(jīng)由很好的了解(Samuels & Ericson. Curr.Opp in Oncology, 2006. 18:77-82) 0 PI3K-AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是細(xì)胞存活、增殖和代謝的非常重要的調(diào)節(jié)劑。這包括雷帕霉素哺乳動物靶標(biāo)(mTOR)的激活，其是PI3K蛋白質(zhì)家族成員以及細(xì)胞生長和翻譯的直接調(diào)節(jié)劑。因此，腫瘤中PI3K/AKT/mT0R信號傳導(dǎo)的失調(diào)有助于顯示大量的惡性腫瘤標(biāo)志的細(xì)胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和避免凋亡(Hanahan &Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。PI3K家族由15個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)成，這15個(gè)蛋白質(zhì)具有序列同源性，特別是在激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)；然而；它們具有不同的底物特異性以及調(diào)節(jié)模式(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev.Cancer, 2002. 2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質(zhì)，已知為在3位為磷脂酰肌醇(PtdIns)。通過這些激酶將I類家族成員的一級底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)，轉(zhuǎn)化為PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)募集至細(xì)胞膜，它們在此處被活化。這些蛋白中研究最多的是促進(jìn)細(xì)胞存活、生長和增殖的AKT?；诩せ?，AKT移動到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，并在此其磷酸化大量底物，包括mTOR(T0RC1)。除了 AKT，PI3K激活其它途徑，其它途徑涉及致癌作用諸如PDKl、CDC42和 RACl (Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77—82)。
在對人類腫瘤的研究中，可以通過不同的機(jī)理出現(xiàn)PI3K/AKT/mT0R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。該途徑的基因失調(diào)是常見的并且以多種方式出現(xiàn)(在Samuels & Ericson. Curr.Opp in Oncology, 2006. 18:77-82 中綜述)。PIK3CA 基因(編碼 PI3K 的 ρ110 α 催化亞基)的激活突變在大量人類腫瘤中出現(xiàn)，所述腫瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸直腸癌。激活該基因的DNA擴(kuò)增在一些不同的腫瘤類型中出現(xiàn)的頻率較低。在ΡΙ3Κ的ρ85α調(diào)節(jié)亞基(PIK3R1)上的突變，認(rèn)為其會中斷PIK3R1和PIK3CA之間的C2-iSH2相互作用，出現(xiàn)在卵巢癌、惡性膠質(zhì)瘤以及結(jié)腸直腸癌中。腫瘤抑制劑PTEN通常被突變、缺失或后生沉默(epigenetically silenced),該腫瘤抑制劑使ΡΙΡ3去磷酸化從而產(chǎn)生ΡΙΡ2,由此其作為ΡΙ3Κ途徑的抑制劑。最終，可以通過DNA擴(kuò)增或AKT的突變來在遺傳學(xué)上從ΡΙ3Κ的下游激活該途徑；但是這些基因事件在人類癌腫中出現(xiàn)的頻率很低。已知抑制ΡΙ3Κ同種型，尤其是ΡΙ3Κα對于治療癌癥是有用的(參見例如WO 05/121142,WO 08/144463,WO 08/144464、WO 07/136940)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種組合，其含有⑴結(jié)構(gòu)⑴的化合物
權(quán)利要求
1.一種組合，其含有 (i)結(jié)構(gòu)(I)的第一化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物為水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物為選自下列溶劑的溶劑化物乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、I-戊醇、異丙醇、乙二醇、3-甲基-2-丁醇和二甲亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物為二甲亞砜溶劑化物。
5.一種組合試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合以及一種或多種可藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物或其溶劑化物的量為選自O(shè). 125mg至IOmg的量，并且所述結(jié)構(gòu)(II)的化合物的量為選自O(shè). 05mg至IOmg的量。
7.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該需要的人給藥治療有效量的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4_噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的組合， 其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和 其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 5mg至約4mg，并且2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4_噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 5mg至約5mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中N-{3- [3-環(huán)丙基-5- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶_1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 125mg至約3mg，并且2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量選自約O. 05mg至約3mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中在每天彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物至少連續(xù)7天,任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中在每天彼此相隔24小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物至少連續(xù)7天,任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期。
12.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約O.125至IOmg的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次，任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期；和周期性向該人給藥約O. 05mg至IOmg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天，任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期。
13.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約O.5至4mg的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次，任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期；和周期性向該人給藥約O. 5mg至5mg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天,任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期。
14.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約0.05至IOmg的2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次或兩次，任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期；和周期性向該人給藥約O. 125至IOmg的N- {3- [3-環(huán)丙基-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天，任選接著重復(fù)給藥一個(gè)或多個(gè)周期。
15.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人給藥約O.5至5mg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天一天一次或兩次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)；和周期性向該人給藥約O. 5至4mg的N-{3-[3-環(huán)丙基_5_[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，從第I天至第30天，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中給藥2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5_[4-(4_噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每2-4天一次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中給藥2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)_5_ [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每5-7天一次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中給藥2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)_5_ [4- (4-噠嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每8-15天一次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，每2-4天一次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，每5-7天一次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中給藥N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亞砜，每8-15天一次，任選接著進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該重復(fù)循環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、胰腺癌或乳腺癌。
23.根據(jù)權(quán)利要求12和14中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是胰腺癌、結(jié)腸癌或肺癌。
24.根據(jù)權(quán)利要求13和15中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述癌癥是KRAS突變體。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述乳腺癌是ER陰性乳腺癌。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述乳腺癌是基底細(xì)胞樣乳腺癌。
28.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述乳腺癌是三陰性乳腺癌。
29.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥是肝癌。
30.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥是胰腺癌。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥是HER2陰性癌癥、ER陰性癌癥和PR陰性癌癥。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述肝癌是NRAS突變體。
33.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥是HER2陽性乳腺癌。
34.根據(jù)權(quán)利要求7-15中任一項(xiàng)的方法，其中以二甲基亞砜溶劑化物形式給藥N- {3- [3-環(huán)丙基-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療哺乳動物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物和PI3激酶抑制劑2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽的新組合，包括該組合的藥物組合物，以及使用該組合治療癌癥的方法。
文檔編號A61K31/505GK102665719SQ201080053822
公開日2012年9月12日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者J.D.格雷肖克, K.E.巴克曼, K.R.奧格, L.劉, S.R.莫里斯, S.拉奎爾, T.M.吉爾默, 小詹姆斯.G.格雷杰 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司