專利名稱：含游離脂肪酸的抗微生物組合物的制作方法
含游離脂肪酸的抗微生物組合物本發(fā)明涉及含游離脂肪酸的抗微生物組合物，以及涉及含所述組合物的藥物制劑。游離脂肪酸基本上不溶于水。它們的不溶性及與許多常規(guī)賦形劑不相容的事實(shí)迄今已嚴(yán)重地制約了其藥物用途。雖然游離脂肪酸的鹽可溶于水，但已知它們的抗微生物效果大幅度降低。已經(jīng)采用了若干方法來“増溶”游離脂肪酸，包括使用醇和表面活性劑以及通過再酯化進(jìn)行衍生化以形成單甘油脂和/或乙氧基化及丙氧基化程序。多年以來游離脂肪酸的抗微生物特性是已知的(Kabara J.等人， AntimicrobialAgents and Chemotherapy, July 1972;2 (I):pp 23-28)。Bergson 等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November2001, pp3209-3212)報(bào)導(dǎo)了癸酸和月桂酸能有效地殺滅酵母白色念珠菌。Sun 等人(Chemico-Biological Interactions 140 (2002)，ppl85_198)確認(rèn)了辛酸、癸酸和月桂酸的優(yōu)異的殺微生物特性，結(jié)果認(rèn)為月桂酸針對革蘭氏陽性菌是最有效力的，而辛酸針對革蘭氏陰性生物體是最佳的。Halldor等人報(bào)導(dǎo)了游離脂肪酸的抗病毒特性(Antimicrobial Agents andChemotherapy;Jan 1987,pp 27-31)。WO 03/018049公開了乳清載脂蛋白與乳脂中的游離脂肪酸組合的抗微生物活性。說明乳精的粘附抑制特性僅只可歸因于水溶性蛋白質(zhì)部分，并且脂質(zhì)組分對此效果沒有貢獻(xiàn)。WO 2009/072097公開了游離脂肪酸的組合物的特性，如影響抗微生物效力的熔點(diǎn)降低及螯合。還公開了用于在乳清蛋白分離物中合并游離脂肪酸的共混物的乳化方法。Sprong 等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 45, No 4, 2001, pp1298-1301)報(bào)導(dǎo)了鞘氨醇和鞘磷脂的殺微生物效果及來自溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰膽堿的一些輕微效果，但沒有觀察到來自任何未改性磷脂的效果。值得注意的是，這些結(jié)果報(bào)導(dǎo)的是在37°C下暴露時間超過2小時的結(jié)果，這與本發(fā)明是不同的，在本發(fā)明中所示的是膜脂和游離脂肪酸組合的殺微生物效果，暴露時間不到5分鐘。Jones 等人Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2003, Vol 55, No l.pp43-52公開了使用卵磷脂與膽固醇的組合作為表面涂層以抑制醫(yī)療器械上的生物膜形成。本發(fā)明的目的是提供含有游離脂肪酸的改進(jìn)的抗微生物組合物。本發(fā)明提供抗微生物組合物，其包含(a) 一種或多種具有4至22個、優(yōu)選6至18或6至12個碳原子的飽和或不飽和游離脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；和(b) 一種或多種膜脂或其水解衍生物，作為所述游離脂肪酸或其鹽或酯的乳化劑。所述游離脂肪酸可選自:丁酸(C4:0)、戊酸(C5:0)、己酸(C6:0)、庚酸(C7:0)、辛酸(C8:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一酸(C11:0)、十一烯酸(C11:0)、月桂酸(C12:0)、肉豆蘧酸(C14:0)、棕櫚酸(C16:0)、棕櫚油酸(C16:l)、珠光脂酸(C17:0)、硬脂酸(C18:0)、油酸(C18:l)、亞油酸(C18:2)、亞麻酸酸(C18:3)、花生四烯酸(C20:4)和芥子酸(C22:l)。優(yōu)選游離脂肪酸選自戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸及其混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。特別優(yōu)選的是己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸，特別是辛酸。在使用包括較高熔點(diǎn)實(shí)體(如月桂酸)的組合脂肪酸的情況下，優(yōu)選在其中包括較低熔點(diǎn)實(shí)體(如辛酸或油酸)以將組合的熔點(diǎn)降低到低于正常的生理溫度。膜脂是動植物領(lǐng)域的所有細(xì)胞膜中普遍存在的組分。它們典型地由連接于高極性頭基的一個或(在大多數(shù)情況下)兩個長鏈烴分子組成，所述高極性頭基是醚的衍生物、甘油-3-磷酸酯、長鏈氨基醇(鞘氨醇)、糖或類固醇(膽固醇)的衍生物。每種膜脂的性質(zhì)主要取決于極性頭基的變化。就它們的酸和堿的行為而言，幾乎全都是兩性的，并且更重要地，全都是兩親性的，在極性頭基具有水溶性親水端，在烴尾具有脂溶性親脂端。膜脂的理化性質(zhì)是眾所周知的，有關(guān)它們的存在及生物學(xué)特性的合適綜述可見于Biochemistry, 3rd edition:Mathews, Van Holde Mhern: ISBN 0-8053-3066-6,表 I 即整理
自該書。
權(quán)利要求
1.一種抗微生物組合物，包含 (a)一種或多種具有4至22個碳原子的飽和或不飽和游離脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；和 (b)一種或多種膜脂或其水解衍生物，作為所述游離脂肪酸或其鹽或酯的乳化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述游離脂肪酸選自戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、i^一酸、i^一烯酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸及其混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述游離脂肪酸選自己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸中的一種或多種，特別是辛酸。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述膜脂選自磷脂、卵磷脂、甘油磷月旨、鞘脂、鞘糖脂、甘油糖脂和膽固醇及其水解衍生物中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述膜脂選自磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰環(huán)己六醇、磷脂酰絲氨酸、卵磷脂、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、糖脂、鞘糖脂、腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、甘油糖脂、單半乳糖甘油二酯、羊毛留醇和膽固醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述膜脂是選自磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰環(huán)己六醇、磷脂酰絲氨酸和卵磷脂中的一種或多種的磷脂，特別是卵磷脂。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述膜脂或其水解衍生物是脫脂的。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，包含選自己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸中的一種或多種的游離脂肪酸與選自一種或多種磷脂的膜脂的組合，特別是辛酸與脫脂卵磷脂的組合。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中組分(a)與組分(b)的比例按重量與重量計(jì)為約O. 25:1至約10:1 ;或約O. 5:1至約10: I、約O. 5:1至約5. O: I、或約1.0:1 M約 2. 5:1 或約 I. 25:1 至約 2. 5:1。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；和/或一種或多種藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述有機(jī)酸選自乙酸、丙酮酸、丙酸、乙醇酸、草酸、乳酸、甘油酸、丙醇二酸、蘋果酸、馬來酸、抗壞血酸、富馬酸、酒石酸、丙二酸、戊二酸、丙烯酸、順或反丁烯酸和檸檬酸及其混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述有機(jī)酸是檸檬酸或乳酸或其鈉鹽或鉀鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述有機(jī)酸鹽是檸檬酸鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述無機(jī)酸鹽選自氯化物、硫酸鹽和硝酸鹽。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，形式為水包油型乳液。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，用于治療或預(yù)防人或動物中的微生物感染。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，用于調(diào)節(jié)凝血速度。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，用于導(dǎo)管封管溶液。
19.一種藥物制劑，包含根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物和其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述組合物的存在量為約O.1%至約25%(w/v);或約 O. I % 至約 10% (w/v);或約 O. I % 至約 I. O % (w/v)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物制劑，其形式適合對人或動物施用，特別是形式適合口服施用、局部施用、腸內(nèi)施用、腸外施用或粘膜施用。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，還包含藥學(xué)上可接受的增粘劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于治療或預(yù)防人或動物中的微生物感染。
24.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于涂敷導(dǎo)管或其它用于插入體孔或體腔的管狀手術(shù)器械的表面。
25.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其是手術(shù)沖洗液。
26.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于治療傷口。
27.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于治療或預(yù)防與人或動物粘膜相關(guān)的微生物感染，如與口腔相關(guān)的病癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于皮膚感染的局部治療。
29.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于人或動物體表面外部消毒。
30.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，用于食品或食品包裝材料的表面涂敷。
31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物制劑，其是導(dǎo)管封管溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含用膜脂或其水解衍生物乳化的游離脂肪酸的抗微生物組合物及包含所述組合物的藥物制劑。該組合物可用于治療或預(yù)防微生物感染。它們還可以調(diào)節(jié)凝血速度，這使它們適合摻入導(dǎo)管封管溶液和用于傷口護(hù)理。
文檔編號A61P31/04GK102639129SQ201080054895
公開日2012年8月15日 申請日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者邁克爾·A·福蘭 申請人:邁克爾·A·福蘭