專利名稱：：調(diào)釋劑型的部分浸漬包衣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及ー種劑型，其包括含有至少ー種活性成分的片芯并具有至少ー種部分圍繞片芯的調(diào)釋包衣。片芯優(yōu)選地采用壓縮芯形式，其中至少ー種調(diào)釋包衣利用浸潰技術(shù)設(shè)置在壓縮芯外表面的一部分上。本發(fā)明還涉及制造該劑型的方法和利用該劑型進(jìn)行治療的方法。
背景技術(shù)：
：調(diào)釋藥物劑型一直用來(lái)優(yōu)化藥物遞送并提高患者的順從性，特別是通過(guò)減少患者一日必須服用的投藥次數(shù)而提高患者的順從性。在某些情況下，還期望劑型以不同速率或在不同時(shí)間遞送ー種以上的藥物。理想地，調(diào)釋劑型應(yīng)能夠進(jìn)行調(diào)整，以使得釋放速率和釋放方式可與生理需求相匹配。因?yàn)樗幬镏委煿πУ钠鹗己统掷m(xù)時(shí)間變化很大，它們的吸收、分布、代謝和消除也變化很大，所以通常期望以不同方式調(diào)節(jié)不同藥物的釋放，或者使藥物的第一劑量立即從劑型中釋放出來(lái)，而使相同或不同藥物的第二劑量以受到調(diào)節(jié)的方式例如遲釋、脈動(dòng)、反復(fù)作用、控釋、PH依賴、緩釋、長(zhǎng)效、延釋或阻釋方式釋放。劑型可以受控的速率遞送藥物的熟知的機(jī)制包括透過(guò)、擴(kuò)散、溶蝕和滲透。設(shè)計(jì)出聯(lián)用上述機(jī)制的劑型來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于特定活性成分尤其理想的釋放方式，這往往是實(shí)用的。調(diào)釋劑型的重要目的在于為藥物提供期望的血藥濃度-時(shí)間(藥動(dòng)學(xué)、或PK)分布。從根本上說(shuō)，藥物的PK分布取決于藥物吸收入血的速率、以及藥物從血液中清除的速率。藥物要被吸收到血液(循環(huán)系統(tǒng))中，其必須首先溶解在胃腸液中。對(duì)于其在腸胃液中的溶出是藥物吸收中的限速步驟的那些吸收相對(duì)迅速的藥物，控制溶出(即，藥物從劑型釋放)的速率能讓配藥人員控制藥物吸收到患者循環(huán)系統(tǒng)中的速率。期望的PK分布類型，以及相應(yīng)地，期望的溶出或釋放方式類型，取決于特定活性成分和所治療的生理狀況等因素。一種特別理想的PK分布是通過(guò)能遞送延遲釋放溶出特性的劑型獲得，其中，使該劑型與液體介質(zhì)接觸之后，例如在被患者攝入并與腸胃液接觸之后，ー個(gè)或多個(gè)劑量的藥物從該劑型中的釋放延遲預(yù)定的時(shí)間。在延遲期(“滯后時(shí)間”)之后，活性成分可以迅速釋放(“延時(shí)的突釋”)，或者活性成分可以緩釋(長(zhǎng)效釋放、延釋或阻釋)(“延遲釋放然后緩釋”)。例如，Jagotec的美國(guó)專利No.5，464，633公開了延遲釋放劑型，該劑型由含有活性物質(zhì)和聚合物的芯與完全包被芯的外層組成，其中外包衣層通過(guò)壓制包衣エ藝施加。一種特別理想的類型的延遲釋放PK分布是由“脈動(dòng)”釋放方式獲得的，其中(例如)藥物的第一劑量遞送之后是延遲期(“滯后時(shí)間”)，在此期間基本無(wú)藥物從該劑型中釋放出來(lái)，延遲期之后同一藥物的后續(xù)劑量迅速釋放或緩釋。在一種特別理想的類型的脈動(dòng)藥物遞送體系中，在劑型與液體介質(zhì)接觸后第一劑量基本上立即釋放，并且延遲期大致對(duì)應(yīng)于第一劑量的治療濃度在血液中維持的時(shí)間。脈動(dòng)遞送體系對(duì)于藥物連續(xù)釋放不理想的應(yīng)用特別有用。其例子為經(jīng)肝臟首過(guò)代謝的藥物、誘導(dǎo)生物耐受性(即治療效果隨著藥物在作用部位的連續(xù)存在而降低)的藥物，以及其功效受軀體機(jī)能的晝夜節(jié)律或疾病影響的藥物。一種典型的脈動(dòng)劑型設(shè)計(jì)包含位于外包衣或外殼內(nèi)的藥物第一劑量，而藥物的后續(xù)劑量包含在底下的各分衣層或中心芯中。脈動(dòng)劑型可以以PH依賴性或非pH依賴性方式遞送活性成分。PH依賴型劑型通常通過(guò)加入pH依賴性聚合物(例如腸溶聚合物或反腸溶聚合物)來(lái)遞送活性成分。例如，Alza的PCT專利公開No.W099/62496公開了ー種劑型，該劑型包括包含在外包衣內(nèi)的藥物速釋劑量，該外包衣施加在滲透劑型的半滲透包衣的表面上。Alza的美國(guó)專利No.4，857，330和4，801，461公開了包括藥物外包衣的劑型，該藥物外包衣圍繞半滲透壁，而該半滲透壁圍繞含有第二劑量藥物的內(nèi)部隔室并包括用于將劑型內(nèi)部與外部使用環(huán)境連接的出口部件。這些劑型被設(shè)計(jì)用于使藥物立即從外包衣中釋放出來(lái)，接著是相對(duì)短暫的延遲期，延遲期之后藥物從內(nèi)部隔室緩釋。Pharmidea的美國(guó)專利No.4，865，849公開了ー種依時(shí)間次序釋放活性物質(zhì)的片齊U，其包括含有一部分活性物質(zhì)的第一層、水溶性或水可膠凝的屏障層，和含有剰余部分的活性物質(zhì)的第三層，其中屏障層和第三層位于不溶的低滲透性殼體中。該殼體可以通過(guò)各種方法如噴涂、壓制或浸潰施加，或者可以將片劑的各部分插入到預(yù)先形成的殼體中。這些體系都存在組裝包含多種不同組合物的多個(gè)單獨(dú)隔室的復(fù)雜性和高成本問(wèn)題。Jagotec的美國(guó)專利No.4，839，177公開了ー種用于控釋活性物質(zhì)的體系,其由以下部分組成(a)沉積芯；和(b)施加到沉積芯上的支撐平臺(tái)。沉積芯包含活性物質(zhì)和在與水或含水液體接觸時(shí)具有高溶脹度的聚合物材料、可膠凝的聚合物材料，以及能夠?yàn)榛旌衔锾峁┻m合于它的壓制和它的水?dāng)z入性的特性的其他佐劑。Perrigo的美國(guó)專利No.6，126，767公開了ー種膠囊藥劑，其由被兩個(gè)收縮包裝的硬殼明膠膠囊半部覆蓋的固體芯組成。通過(guò)下列方式將硬殼明膠膠囊半部覆蓋固體芯單獨(dú)地將第一硬殼明膠膠囊半部收縮包裝到該芯的第一末端上，然后單獨(dú)地將第二硬殼明膠膠囊半部收縮包裝到該芯的第二末端上。該膠囊藥劑被設(shè)計(jì)用于速釋活性成分。Perrigo的美國(guó)專利No.6，113,945公開了ー種具有透明或單色的均勻覆蓋物的囊片芯(capletcore)或片芯(tabletcore),所述覆蓋物通過(guò)包衣エ藝、通過(guò)噴涂或通過(guò)單個(gè)浸涂步驟施加。芯本身可具有第一顔色或?yàn)闊o(wú)色，并且其透明的或単色覆蓋物在一端或ー側(cè)的外表面由染料著色，從而得到雙色外觀。染料可通過(guò)浸潰施加，或用噴射裝置噴涂施加。BMResearch的美國(guó)專利No.6，787，156公開了一種用于至少一種活性物質(zhì)的控制遞送的組合物，其包含具有熱塑性并且基本不溶于組合物將用于其中的含水介質(zhì)的第一纖維素衍生物、以及可溶于或可分散于水中的第二纖維素衍生物、增塑劑和填充劑中的至少ー種。McNeil的美國(guó)專利公布No.20030070584公開了ー種用于固體藥物劑型(例如片齊IJ)的不含明膠的水溶性浸潰包衣，其包含HPMC和黃原膠、角叉菜膠以及它們的混合物，或HPMC和蓖麻油或麥芽糊精。Shalaby等人的美國(guó)專利No.20080166407公開了用于聯(lián)合治療的多功能單層、雙層和三層包衣片，其中具有多種治療用途的生物活性劑是以減少胃酸的藥劑(如奧美拉唑和雷尼替丁)和至少ー種鎮(zhèn)痛劑/抗炎劑(如對(duì)こ酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、托美丁和阿司匹林)的組合的形式存在。引用的所有參考文獻(xiàn)均全文以引用方式并入本文。、包衣方法(如上面描述的那些)存在固有的缺陷，包括加工時(shí)間長(zhǎng)、實(shí)現(xiàn)包衣的功能設(shè)置的能力有限、或需要多個(gè)包衣步驟來(lái)提供多種釋放速率(如在噴霧包衣中)、包衣厚度厚(這可影響吞咽性和限制釋放速率的類型)(如壓制包衣)、或需要使用激光鉆孔設(shè)備(如滲透性包衣)。本領(lǐng)域需要用于提供活性成分的調(diào)釋的改進(jìn)劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供制備調(diào)釋劑型的方法，其中功能性調(diào)釋包衣通過(guò)利用浸潰技術(shù)施加，其中芯中的活性成分的釋放速率通過(guò)改變長(zhǎng)軸(即，緯度方向)上浸潰包衣的長(zhǎng)度進(jìn)行定制。本發(fā)明的另一目的在于提供在片劑中具有速釋部分和調(diào)釋部分的劑型，其通過(guò)在調(diào)釋部分上施加控釋包衣制造。此種芯不需要多個(gè)塊(如在多芯形式中)或多個(gè)層(如在雙層或三層芯中)。控釋劑型具有優(yōu)于速釋劑型的許多優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明涉及使用聚合物的水性或非水性溶液給片劑部分地包覆上半滲透或低滲透性包衣至預(yù)定高度，并風(fēng)干片劑。該片劑的未包衣部分迅速釋放藥物，而該片劑的包衣部分緩慢釋放藥物，因?yàn)楸┞队诮橘|(zhì)的片劑表面減小至片劑的橫截面積。隨著藥物從片劑包衣部分中的芯釋放出來(lái)，溶出介質(zhì)必須深入到被聚合物外殼包裹的片劑中才能溶解該藥物并使它釋放到介質(zhì)中。與使用多個(gè)噴霧包衣步驟或顆粒包衣的緩釋片劑相比，本發(fā)明的調(diào)釋片劑更為簡(jiǎn)單并潛在地具有更高的成本效益性，能為使用者提供方便和較低劑量。由于本發(fā)明的浸潰包衣容許單次施加包衣，所以可在制造過(guò)程中提供方便。本發(fā)明的浸潰包衣還涉及成本的降低，因?yàn)榇罅康某杀驹谟谏婕跋蚱瑒┦┘佣鄠€(gè)包衣(如在噴霧包衣或滲透包衣中)的加工時(shí)間。本發(fā)明的浸潰劑型表現(xiàn)出包含在其中的ー種或多種活性成分的調(diào)釋。所述ー種或多種活性成分可以存在于芯內(nèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)釋”應(yīng)適用于以任何方式改變活性成分的釋放的劑型、包衣、外殼、芯、及它們的部分，或組合物。以受調(diào)節(jié)的方式釋放的ー種或多種活性成分可以包含在提供該調(diào)釋的包衣、外殼、芯、組合物或它們的部分中。作為另外一種選擇，調(diào)釋的活性成分可以包含在劑型中與提供該調(diào)釋的包衣、外殼、芯、組合物或它們的部分不同的部分中；例如，調(diào)釋的活性成分可以包含在芯部分中，并且該調(diào)釋可以由覆蓋的外殼部分提供。調(diào)釋的類型包括控釋、長(zhǎng)效釋放、緩釋、延釋、遲釋、脈動(dòng)、反復(fù)作用等。用于實(shí)現(xiàn)這些類型的調(diào)釋的合適機(jī)制包括擴(kuò)散、溶蝕、經(jīng)由幾何形狀進(jìn)行的表面積控制和/或低滲透屏障，或本領(lǐng)域中已知的其他機(jī)制。此外，劑型的調(diào)釋特性可以通過(guò)對(duì)芯或其部分，或者包衣或其部分，或者劑型的這些部分的組合進(jìn)行設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。每種活性成分從劑型的溶出特性可由各部分的特性的貢獻(xiàn)的總和決定。另外，單個(gè)部分(例如芯部分)可具有溶蝕特性和擴(kuò)散特性的組合。在任何情況下，特定活性成分從劑型的溶出速率將為由該劑型的實(shí)現(xiàn)該特定活性成分釋放的各部分所提供的所有各種機(jī)制的貢獻(xiàn)的總和，如下面的公式所示速率總···=...X1速率い..+X2速率2...+X3速率3·..+Xn速率n其中XpX2J3,...Xn是總釋放速率的相對(duì)貢獻(xiàn)分?jǐn)?shù)，并且速率i、速率2、速率3，…速率n是由劑型各種部分對(duì)特定活性成分的作用所提供的各個(gè)釋放速率。另ー種特別理想的PK分布是通過(guò)能遞送延遲釋放溶出特性的劑型獲得，其中，在與液體介質(zhì)接觸之后，如被患者攝入后，ー個(gè)或多個(gè)劑量的藥物從該劑型的釋放延遲預(yù)定的時(shí)間。在延遲期(“滯后時(shí)間”)之后，活性成分可以迅速釋放(“延時(shí)的突釋”)，或者活性成分可以緩釋(長(zhǎng)效釋放、延釋或阻釋)(“延遲釋放然后緩釋”)。一種特別理想的類型的延遲釋放PK分布是“脈動(dòng)”分布，其中(例如)第一藥物的第一劑量遞送之后是延遲期，在此期間基本無(wú)第一藥物從該劑型中釋放出來(lái)，延遲期之后同一藥物的后續(xù)劑量迅速釋放或緩釋。在一種特別理想的類型的脈動(dòng)藥物遞送體系中，在劑型與液體介質(zhì)接觸之后第一劑量基本上立即釋放。在另ー種特別理想的類型的脈動(dòng)藥物遞送體系中，延遲期大致對(duì)應(yīng)于第一劑量的治療濃度在血液中維持的時(shí)間。脈動(dòng)遞送體系對(duì)于藥物連續(xù)釋放不理想的應(yīng)用特別有用。其例子為經(jīng)肝臟首過(guò)代謝的藥物、誘導(dǎo)生物耐受性(即治療效果隨著藥物在作用部位的連續(xù)存在而降低)的藥物，以及其功效受軀體機(jī)能的晝夜節(jié)律或疾病影響的藥物。根據(jù)ー個(gè)實(shí)施例，所述劑型是這樣的片劑，即在片劑的兩側(cè)上部分地進(jìn)行浸潰包衣、留出中心區(qū)域未被包衣。根據(jù)另ー個(gè)實(shí)施例，所述劑型是這樣的片劑，其一部分被部分地浸涂上低滲透包衣，而其另一部分被浸涂上半滲透包衣。所述包衣可以含有從溶劑基溶液或從膠乳基含水分散體(通常添加增塑劑)施加的包衣聚合物。包括本發(fā)明的調(diào)釋片劑的劑型快速提供活性物質(zhì)血濃度以快速解除病痛，井隨著時(shí)間的推移提供維持濃度的活性物質(zhì)以持續(xù)緩解病痛。包括本發(fā)明的調(diào)釋片劑的劑型可以包含単一活性物質(zhì)或ー種以上的活性物質(zhì)和/或可以治療單ー適應(yīng)癥或多種適應(yīng)癥和/或單ー癥狀或多種癥狀。包括本發(fā)明的調(diào)釋片劑的劑型可以提供零級(jí)釋放和/或ー級(jí)釋放。本發(fā)明還涉及制造該劑型的方法和利用該劑型進(jìn)行治療的方法。具體實(shí)施例方式本文所用的術(shù)語(yǔ)“劑型”適用于被設(shè)計(jì)為含有具體預(yù)定量(劑量)的某種成分(例如下文定義的活性成分)的任何固體物體、半固體或液體填充組合物。合適的劑型可以是給藥體系，包括那些用于經(jīng)ロ施用、ロ腔施用、直腸施用、局部或粘膜遞送的給藥體系在內(nèi)，或者是皮下植入物或其他植入型藥物遞送體系；或者用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)劑、ロ腔護(hù)理劑、香料等的組合物。優(yōu)選地，將本發(fā)明的劑型考慮為固體，然而其可以含有液體組分或半固體組分。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，劑型為用于將藥物活性成分遞送至人體胃腸道的經(jīng)ロ給藥體系。適用于本發(fā)明的“活性成分”包括(例如)藥物、礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)劑、口腔護(hù)理劑、香料以及它們的混合物。合適的藥物包括止痛藥、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗胃腸氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制齊U、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮齊、減充血?jiǎng)?、ロ服避孕藥、利尿齊、祛痰劑、胃腸制齊、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚ニ甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑以及它們的混合物。合適的口腔護(hù)理劑包括ロ氣清新劑、牙齒美白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、牙齒防蛀劑、局部麻酔劑、粘膜保護(hù)劑等。合適的矯味劑包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷風(fēng)味劑、水果風(fēng)味劑、巧克力、香草、泡泡糖風(fēng)味劑、咖啡風(fēng)味劑、利ロ酒風(fēng)味劑以及它們的組合等。合適的胃腸制劑的例子包括諸如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、ニ羥基鋁碳酸鈉之類的抗酸劑；諸如雙醋苯啶、波希鼠李皮、ニ羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸以及它們的混合物之類的刺激性緩瀉劑；諸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁之類的H2受體拮抗劑；諸如奧美拉唑或蘭索拉唑之類的質(zhì)子泵抑制劑；諸如硫糖鋁和米索前列醇之類的胃腸細(xì)胞保護(hù)劑；諸如普盧卡必利之類的胃腸促動(dòng)藥；針對(duì)幽門螺旋桿菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；諸如地芬諾酯和洛哌丁胺之類的止瀉劑；甘羅溴銨；諸如昂丹司瓊之類的止吐藥；諸如美沙胺之類的止痛藥。優(yōu)選的胃腸制劑為奧美拉唑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，活性成分可選自雙醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙胺、鉍、抗酸劑以及它們的可藥用鹽、酷、異構(gòu)體和混合物。在另ー個(gè)實(shí)施例中，活性成分選自止痛藥、抗炎劑和退熱劑例如非留體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；こ酸衍生物，例如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；聯(lián)苯基甲酸衍生物，例如ニ氟苯水楊酸、氟苯沙酸等；和昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在ー個(gè)具體實(shí)施例中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、舒洛芬以及它們的可藥用鹽、衍生物和組合。在本發(fā)明另ー個(gè)具體實(shí)施例中，活性成分可選自對(duì)こ酰氨基酚、こ酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔以及它們的可藥用鹽、酷、異構(gòu)體和混合物。優(yōu)選的(止痛藥)為對(duì)こ酰氨基酚。在本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施例中，活性成分可選自上呼吸道劑，如偽麻黃堿、去氧腎上腺素、愈創(chuàng)木酚甘油醚、去甲麻黃堿、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪及其混合物，以及它們的可藥用鹽、酷、異構(gòu)體和混合物。優(yōu)選的上呼吸道制劑為鹽酸去氧腎上腺素。另ー種優(yōu)選的上呼吸道制劑為愈創(chuàng)甘油醚。所述ー種或多種活性成分以治療有效量存在于劑型中，治療有效量為ロ服時(shí)產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量并易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定這種量時(shí)，必須考慮要給藥的具體活性成分、活性成分的生物利用率特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素，如本領(lǐng)域所知的。通常，劑型包含至少約I重量％，例如劑型包含至少約5重量％(比方說(shuō)至少約20重量％)的ー種或多種活性成分的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，芯總共包含至少約25重量％(以芯的重量計(jì))的ー種或多種活性成分?；钚猿煞挚梢园慈魏涡问酱嬖谟趧┬椭?。例如，可以分子水平(例如熔融或溶解)將活性成分分散在劑型內(nèi)，或者活性成分可為粒子形式，繼而又可對(duì)粒子進(jìn)行包衣或不包衣。如果活性成分為粒子形式，則粒子(無(wú)論被包衣或未被包衣)通常具有約1-2000微米的平均粒度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，這類粒子為具有約1-300微米平均粒度的晶體。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，粒子為具有約50-2000微米、優(yōu)選約50-1000微米、最優(yōu)選約100-800微米平均粒度的顆?；蛐⊥杳總€(gè)芯可以是任何固體形式。本文所用的“芯”指至少部分地被另ー種材料包封或圍繞并具有至少約2mm至約30mm厚度的材料。優(yōu)選地，芯是獨(dú)立的一體物體，如“片剤”，其為具有任何尺寸或形狀的壓制或模制固體劑型。有時(shí)可將通常為橢圓形的固體片劑稱為“囊片(caplet)”。芯可通過(guò)任何合適的方法制備，包括(例如)壓制和模制，并取決于其制備方法，通常包含活性成分和多種賦形劑。在芯是通過(guò)壓制制備的實(shí)施例中，合適的賦形劑包括填充劑、粘合剤、崩解劑、潤(rùn)滑剤、助流劑等等，如本領(lǐng)域所已知的。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適的填充劑包括水溶性可壓制碳水化合物，例如糖(包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麥芽糊精等等)、水不溶性塑性變形材料(例如微晶纖維素或其他纖維質(zhì)衍生物)、水不溶性脆性斷裂材料(例如磷酸ニ鈣、磷酸三鈣等等)以及它們的混合物。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適粘合劑包括干性粘合劑，例如聚こ烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等等；濕性粘合剤，例如水溶性聚合物，包括親水膠體(例如阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆、角叉菜膠、羧甲基纖維素、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭膠(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫こ酰殼多糖、聚こ烯基吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、淀粉等等)；以及它們的衍生物和混合物。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適崩解劑包括羥基こ酸淀粉鈉、交聯(lián)聚こ烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉類、微晶纖維素、聚こ烯吡咯烷酮等等。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適潤(rùn)滑劑包括長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。合適的著色劑包括色淀、染料和遮光劑，包括含有金屬的色淀，例如鋁色淀、鎂色淀和鈣色淀。具體的遮光劑包括但不限于ニ氧化鈦。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適助流劑包括膠態(tài)ニ氧化硅等。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的用作調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酷、醋酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷、醋酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷、こ醛醋酸ニ甲基纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)1:2，其可以商品名EUDRAGITS從RohmPharmaGmbH商購(gòu)獲得,和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)1:1，其可以商品名EUDRAGITL從RohmPharmaGmbH商購(gòu)獲得，等等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。在一個(gè)實(shí)施例中，在第一包衣步驟中將pH依賴性聚合物施加到含有活性成分的芯。在一個(gè)實(shí)施例中，該第一包衣步驟基本上圍繞著芯。本文所定義的“基本上圍繞”包括覆蓋芯表面積的至少95%，例如至少99%。該第一包衣步驟可以通過(guò)任何方法施カロ，包括噴涂、壓制包衣、包覆或浸潰。在另ー個(gè)實(shí)施例中，在第一包衣步驟中施加分衣層。分衣層可包括調(diào)釋包衣、速釋包衣或pH依賴性包衣。用作速釋包衣的合適材料包括聚こ烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基淀粉、羥こ基淀粉、普魯蘭多糖、甲基こ基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉和成膜改性淀粉；水溶脹性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥こ基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥こ基こ基纖維素(HEEC)和羥こ基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚こ烯醇和聚こニ醇共聚物、聚環(huán)氧こ烷和聚こ烯基吡咯烷酮共聚物；以及它們的衍生物和組合。在某些實(shí)施例中，調(diào)釋浸潰包衣施加到芯的程度將調(diào)節(jié)活性成分被攝入后分散到胃腸道介質(zhì)中的速率和量。浸潰部分的量將取決于芯中活性成分的量、期望速釋和調(diào)釋的活性成分的量，以及調(diào)釋的類型。在一個(gè)實(shí)施例中，將浸潰部分施加在約10%、最多約25%、最多約50%、最多約75%、最多約90%、最多約95%的芯部分表面積。在一個(gè)實(shí)施例中，芯是囊片并且浸潰部分外切芯的縱向軸線，使得浸潰部分可以容易地被調(diào)節(jié)釋放。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的頂部和底部浸潰上調(diào)釋包衣，而中部暴露在外以便速釋活性成分。在一個(gè)實(shí)施例中，將片劑夾持或夾緊在被設(shè)計(jì)用于遮蓋浸潰時(shí)不被包衣的片劑部分的夾持器中，以便精確地施加適量的調(diào)釋包衣。浸潰包衣部分的厚度可以通過(guò)調(diào)整浸潰溶液的粘度、以及通過(guò)調(diào)整溶液中固體的含量來(lái)加以調(diào)整。包衣溶液的固體可以為約2%固體至約50%固體，優(yōu)選地為約5%固體至約25%固體。在一個(gè)實(shí)施例中，芯為多層片劑。可以采用多層片劑以便分隔不相容的活性成分，或以便進(jìn)一歩調(diào)節(jié)該至少ー種活性成分的釋放速率。在一個(gè)實(shí)施例中，多層片劑是雙層片齊U，其在第一層中包含ー種活性成分，并在第二層中包含第二活性成分或第一活性成分的第二部分。第一層部分可以包覆上浸潰部分或者不包覆(即，暴露)上浸潰部分，第二層部分可包覆上浸潰部分。在一個(gè)實(shí)施例中，第一層部分為速釋部分。浸潰包衣溶液可以經(jīng)由溶劑基溶液或水基溶液施加?？梢圆捎煤线m的溶劑以便溶解調(diào)釋藥劑或聚合物，所述溶劑包括但不限于こ醇、甲醇、異丙醇、丙酮、ニ氯甲烷和己烷。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰部分包含成孔劑以便產(chǎn)生半滲透包衣。本文所用的術(shù)語(yǔ)“半滲透”是指水可透過(guò)，但活性成分不能從其透過(guò)。半滲透浸潰部分使得環(huán)境(如溶出介質(zhì)或胃腸液)中的水能夠從其通過(guò)并被吸收到劑型的芯中。半滲透浸潰部分充當(dāng)阻止活性成分從下面的芯部分通過(guò)的屏障，從而迫使活性成分經(jīng)由另一不同通道(例如孔ロ或通路)或通過(guò)可擴(kuò)散的浸潰包衣部分從劑型中釋出。半滲透浸潰包衣部分是非溶蝕性的，并且它們不溶于流體中。合適的成孔劑包括但不限于晶體材料，如糖和鹽，或水溶性聚合物，例如但不限于羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚こニ醇和甲基纖維素。用于通過(guò)壓制制備芯或芯部分的合適的可藥用佐劑包括防腐剤；高強(qiáng)度的甜味齊，例如天冬甜素、こ?；前匪徕?、三氯蔗糖和糖精；香料；著色劑；抗氧化劑；表面活性劑；潤(rùn)濕劑等等，以及它們的混合物。在其中通過(guò)壓制制備芯的實(shí)施例中，可采用干混(即直接壓片)或濕法制粒エ藝，如本領(lǐng)域所已知的。在干混(直接壓片)方法中，將ー種或多種活性成分與賦形劑一起在合適的混合機(jī)中進(jìn)行共混，然后將其直接轉(zhuǎn)移到壓片機(jī)中壓成片劑。在濕法制粒方法中，將ー種或多種活性成分、適當(dāng)?shù)馁x形劑以及濕粘合劑的溶液或分散體(例如，水煮淀粉糊，或聚こ烯基吡咯烷酮溶液)混合并制粒。作為另ー種選擇，可將干粘合劑包括在賦形劑中，并可將該混合物與水或其他合適的溶劑一起制粒。適用于濕法制粒的設(shè)備是本領(lǐng)域已知的，包括低速剪切攪拌機(jī)(如行星式攪拌機(jī))；高速剪切攪拌機(jī)；以及流化床，包括旋轉(zhuǎn)流化床。就所得的制粒材料干燥，并將其任選地與其他成分例如佐劑和/或賦形劑(如潤(rùn)滑劑、著色劑等)干混。最終的干混物即適用于壓制。直接壓片方法和濕法制粒方法是本領(lǐng)域公知的，在例如Lachman等人的“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy”(《エ業(yè)藥劑學(xué)的理論與實(shí)踐》)第11章(1986年第3版)中有詳細(xì)描述。通常利用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將干混或濕法制粒的粉末混合物壓實(shí)成片劑，如本領(lǐng)域所已知的。在某些其他實(shí)施例中，ー個(gè)或多個(gè)芯部分充當(dāng)擴(kuò)散基質(zhì)。在這些實(shí)施例中，芯部分優(yōu)選地包含分布在不溶性多孔基質(zhì)中各處的活性成分，該多孔基質(zhì)包含流體可通過(guò)其進(jìn)入芯部分的孔或通道，并且活性成分必須擴(kuò)散才能從劑型釋出。在這些實(shí)施例中，活性成分從芯部分釋放的速率將取決于基質(zhì)面積(A)、擴(kuò)散系數(shù)(D)、基質(zhì)的孔隙度(E)和彎曲度(T)、藥物在溶出介質(zhì)中的溶解度(Cs)，以及藥物在劑型中的濃度(Cp)。在其中芯部分充當(dāng)擴(kuò)散基質(zhì)的優(yōu)選實(shí)施例中，活性成分從芯部分的釋放可以被描述為控釋、長(zhǎng)效釋放、緩釋或延釋。在這些實(shí)施例中，主體芯部分對(duì)活性成分溶出的貢獻(xiàn)可以遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)カ學(xué)，或優(yōu)選時(shí)間平方根動(dòng)力學(xué)。在某些此類實(shí)施例中，擴(kuò)散基質(zhì)芯部分優(yōu)選地包含成孔劑。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰包衣部分包含至少ー種水不溶性聚合物。合適的水不溶性聚合物的例子包括こ基纖維素、聚こ烯醇、聚こ酸こ烯酯、聚己內(nèi)酷、醋酸纖維素及其衍生物、酰化纖維素、ニ?；w維素、三?；w維素、醋酸纖維素、ニ醋酸纖維素、三醋酸丙烯酸酯纖維素、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和組合。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰包衣部分包含至少ー種親水聚合物。合適的親水聚合物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮以及聚こ烯醇(PVA)。親水聚合物還包括水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基淀粉、羥こ基淀粉、普魯蘭多糖、甲基こ基淀粉、羧甲基淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉和成膜改性淀粉；水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚こ烯醇和聚こニ醇共聚物、聚環(huán)氧こ烷和聚こ烯基吡咯烷酮共聚物；以及它們的衍生物和組合。在其中調(diào)釋包衣經(jīng)由親水聚合物施加的實(shí)施例中，可能期望加入增稠劑以調(diào)節(jié)浸潰期間的粘度。合適的增稠劑包括但不限于明膠、結(jié)冷膠、卡拉膠、I-卡拉膠、k-卡拉膠、λ-卡拉膠、黃原膠、瓜耳膠、塔拉膠、麥芽糊精、甲殼質(zhì)、環(huán)糊精、果膠、羧甲基纖維素鈉、膠凝淀粉類以及微晶纖維素。增稠劑的添加量可以為干燥浸潰部分的約O.I重量％至約10重量％。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，浸潰部分包含用作增稠劑的明膠。明膠是天然的熱膠凝聚合物。它是白蛋白類衍生蛋白的無(wú)色無(wú)味的混合物，通?？扇苡跍厮?。通常使用兩、種類型的明膠A型和B型。A型明膠是經(jīng)酸處理的原材料的衍生物。B型明膠是經(jīng)堿處理的原材料的衍生物。明膠的含水量以及其Bloom強(qiáng)度、組成和初始明膠加工條件決定其在液體和固體之間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，與分子量大致相關(guān)。Bloom定義為將半英寸直徑的塑料塞移入已經(jīng)在10°C下保持17小時(shí)的6.67%明膠凝膠4毫米所需的重量克數(shù)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，可流動(dòng)材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20%250Bloom骨明膠和大約60%水的含水溶液。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰包衣部分包含至少ー種pH依賴性聚合物。用于浸潰包衣部分的合適的PH依賴性聚合物包括但不限于腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酷、醋酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷、醋酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷、こ醛醋酸ニ甲基纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2,其可以商品名EUDRAGITS從RohmPharmaGmbH商購(gòu)獲得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酷)1:1，其可以商品名EUDRAGITL從RohmPharmaGmbH商購(gòu)獲得，等等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰包衣部分包含至少ー種增塑劑。合適的增塑劑包括但不限于聚こニ醇；丙ニ醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三こ酯；檸檬酸三丁酯；癸ニ酸ニ丁酯；植物油例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝蔴油；表面活性劑例如聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸鈉和ニ辛基磺基琥珀酸鈉；甘油的單こ酸酯；甘油的ニこ酸酯；甘油的三こ酸酯；天然樹膠；甘油三こ酸酯；こ酰檸檬酸三丁酯；草酸ニこ酷；馬來(lái)酸ニこ酯；延胡索酸ニこ酯；丙ニ酸ニこ酯；鄰苯ニ甲酸ニ辛酯；丁ニ酸ニ丁酯；三丁酸甘油酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；取代的三甘油酯和甘油酯；等等和/或它們的混合物。增塑劑的添加量可以為干燥浸潰部分的約O.5重量％至約45重量％。在一個(gè)實(shí)施例中，片芯或其部分包含至少ー種滲透劑(osmagent)(即，滲透有效的溶質(zhì)或滲透有效的化合物)，所述滲透劑可與芯組分均質(zhì)或異質(zhì)地共混從而形成推進(jìn)部件(pushmember),用作可溶于吸入到芯中的液體介質(zhì)中的滲透有效的溶質(zhì)，并在整個(gè)半滲透外殼或外殼部分上表現(xiàn)出對(duì)抗外部液體介質(zhì)的滲透壓梯度?？捎糜诒景l(fā)明的滲透劑包括美國(guó)專利No.5，830，501第8欄第18-35行所公開的化合物，該專利以引用的方式并入本文。在另ー個(gè)實(shí)施例中，芯或其部分包含至少ー種滲透聚合物(osmopolymer)。如果采用滲透聚合物，則它表現(xiàn)出吸收流體和/或吸入流體的特性。滲透聚合物包括可與水和含水生物流體相互作用井隨后溶脹或膨脹至平衡狀態(tài)的親水性聚合物。滲透聚合物顯示具有保留大部分的所吸入或所吸收流體的能力。其他滲透聚合物包括分子量為20，000至5，000,000的聚(甲基丙烯酸羥烷酯)；分子量為約10，000至360，000的聚(こ烯吡硌烷酮)；具有低こ酸酷含量并與こニ醛、甲醛或戊ニ醛輕度交聯(lián)且具有2，000至30，000的聚合度的聚(こ烯醇)；分子量為10，000至7，800，000的聚(環(huán)氧こ烷)；被稱為羧聚こ烯或羧こ烯基聚合物的酸性羧基聚合物；由與聚烯丙基蔗糖輕度交聯(lián)的丙烯酸組成并以商品名CARB0P0L出售的聚合物；分子量為200，000至6，000，000的酸性羧基聚合物，包括酸性羧こ烯基水凝膠鈉和酸性羧こ烯基水凝膠鉀；CYANAMER聚丙烯酰胺；等等。用于本發(fā)明目的的代表性聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并在例如Scott&Roff,HandbookofCommonPolymers(Scott&Roff的《常見(jiàn)聚合物手冊(cè)'》，由ChemicalCompany(Cleveland,Ohio)出版)；Ratner&Hoffman,ACSSymposiumSeries,No.31,pp.Ito36,(1976)(Ratner&Hoffman,《ACS研討會(huì)系列》第31期第I至36頁(yè)，1976年，由美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)出版)和Schact,RecentAdvancesinDrugDeliverySystems,pp.259to278(Schact，《藥物遞送系統(tǒng)的最新進(jìn)展》第259至278頁(yè)，由PlenumPress(N.Y.)出版)中有描述。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明劑型中的半滲透浸潰部分橫截面積的至少約30%或半滲透浸潰部分是無(wú)條紋的。在其他實(shí)施例中，半滲透浸潰部分橫截面積的至少約50%或半滲透浸潰部分是無(wú)條紋的。在其他實(shí)施例中，半滲透浸潰部分橫截面積的至少約80%或半滲透浸潰部分是無(wú)條紋的。本文所用的“無(wú)條紋”是指在任何放大倍率和照明條件下觀察時(shí)，浸潰部分在外觀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)方面都是均勻的。例如，在利用光學(xué)顯微鏡在約50至約400倍的放大倍率下觀察時(shí)，浸潰部分的橫截面無(wú)條紋并且折射特性一致。通過(guò)噴霧包衣技術(shù)在片劑和藥物劑型上形成半滲透包衣的現(xiàn)有技術(shù)方法花費(fèi)大且耗時(shí)長(zhǎng)，并且產(chǎn)生特征性條紋圖案，該條紋圖案在此種劑型或其半滲透包衣的橫截面中可見(jiàn)(參見(jiàn)例如圖7A和7B)。這些特征條紋暗示噴霧包衣エ藝由以下步驟的多次重復(fù)所組成(a)通過(guò)噴霧將包衣溶液施加到旋轉(zhuǎn)式包衣鍋中的劑型滾床；接著(b)熱風(fēng)干燥，因此有許多層包衣材料堆積，因?yàn)槊看问┘拥陌露几稍镄纬闪藢?。典型的噴霧半滲透包衣的厚度為約60微米至約150微米。單個(gè)層的厚度通常在約10微米至約13微米的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰包衣的厚度為至少75微米，例如，至少150微米。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潰部分基本上不含直徑為O.5-5.O微米的孔。本文所用的“基本上不含”是指浸潰部分中在O.5至5.O微米孔直徑范圍內(nèi)的孔體積小于約O.02cc/g,優(yōu)選地小于約O.01cc/g,更優(yōu)選地小于約O.005cc/go典型的壓制材料在該孔直徑范圍內(nèi)的孔體積大于約O.02cc/g?？左w積、孔直徑和密度可以使用QuantachromeInstrumentsPoreMaster60汞注入孔隙率計(jì)和稱為“Porowin”的相關(guān)計(jì)算機(jī)軟件程序測(cè)定。操作程序在QuantachromeInstrumentsPoreMaster操作手冊(cè)■中有記載。PoreMaster通過(guò)強(qiáng)迫注入非潤(rùn)濕液體(汞)來(lái)測(cè)定固體或粉末的孔體積和孔直徑，該過(guò)程涉及對(duì)樣品池(針入度計(jì)(penetrometer))中的樣品抽真空,在樣品池中填充萊從而使樣品被萊包圍，以及通過(guò)以下方式向樣品池施加壓力(i)壓縮空氣(最高達(dá)50psi);和(ii)液壓(油壓)產(chǎn)生器(最高達(dá)60000psi)。隨著汞在所施加的壓カ下從樣品外面遷移到它的孔中，通過(guò)電容的變化測(cè)量注入的體積。發(fā)生注入的相應(yīng)孔徑(d)直接按所謂的“Washburn方程”計(jì)算d=_(4Y(cosΘ))/P，其中Y是液體萊的表面張力，Θ是萊和樣品表面之間的接觸角，P是所施加的壓力?？左w積測(cè)量所用的設(shè)備I.QuantachromeInstrumentsPoreMaster60。2.能夠稱量至O.OOOlg的分析天平。3.干燥器。測(cè)量所用的試劑I.高純度氮?dú)狻?.三重蒸餾的汞。3.高壓流體(DilaAX,得自ShellChemicalCo.)。4.液氮(用于汞蒸汽冷阱)。5.用于清潔樣品池的異丙醇或甲醇。6.用于清潔樣品池的液體洗滌劑。操作程序?qū)悠芬恢北３衷诿芊獍b中或按原樣放在干燥器中直至分析。接通真空泵，在汞蒸汽冷阱中填充液氮，將壓縮氣體供應(yīng)調(diào)節(jié)到55psi，然后開啟儀器，并讓預(yù)熱時(shí)間為至少30分鐘。如儀器手冊(cè)中所述組裝空的針入度計(jì)池，并記錄它的重量。將該池安裝在低壓站中，從分析目錄中選擇“僅抽真空和填充”，并采用下列設(shè)置細(xì)抽真空時(shí)間lmin。細(xì)抽真空速率10粗抽真空時(shí)間5min。然后移出該池(填充有汞)并稱重。然后將該池中的包含物倒入汞儲(chǔ)罐中，將每種樣品的兩片片劑放入該池中并重新組裝該池。然后記錄該池和樣品的重量。然后將該池安裝在低壓站中，從目錄中選擇低壓選項(xiàng)，并設(shè)定下列參數(shù)模式低壓細(xì)抽真空速率10細(xì)抽真空直至200μHg粗抽真空時(shí)間10min。填充壓カContact+0.I最大壓カ50方向注入和壓出重復(fù)0萊接觸角140萊表面張カ480然后開始數(shù)據(jù)采集。壓カ相對(duì)于累積注入的體積的曲線顯示在屏幕上。完成低壓分析后，從低壓站移出該池并再次稱重。在汞上面的空間中填充液壓用油，然后組裝該池并將其安裝在高壓腔中。采用下列設(shè)置模式固定速率電動(dòng)機(jī)速度5開始?jí)毫?0結(jié)束壓力60，000方向注入和壓出重復(fù)0油填充長(zhǎng)度5萊接觸角140、萊表面張カ480然后開始數(shù)據(jù)采集，壓ヵ相對(duì)于注入的體積的曲線圖顯示在屏幕上。高壓運(yùn)行完成后，合并同一樣品的低壓和高壓數(shù)據(jù)文件。本發(fā)明的劑型提供了包含在其中的ー種或多種活性成分的調(diào)釋。以下非限制性實(shí)例將進(jìn)ー步說(shuō)明受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明。實(shí)例I根據(jù)本發(fā)明的在溶出期間提供速釋和緩釋的片劑劑型是利用對(duì)こ酰氨基酚作為模型藥物按如下方式制造。使用Carver壓片機(jī)將含有對(duì)こ酰氨基酚的?；?參見(jiàn)表I)壓成片劑。然后采用部分浸潰包衣技術(shù)，將片芯沿著縱向軸線用甲基丙烯酸酯共聚物溶液(參見(jiàn)表2)部分地包覆至預(yù)定長(zhǎng)度，從而形成低滲透包衣。片劑長(zhǎng)度(片劑長(zhǎng)軸)的大約60%包覆上聚合物包衣。然后將浸潰包衣的片劑在室溫下風(fēng)干6-8小時(shí)。利用USPII型溶出度儀用O.IMpH6.8的磷酸鹽緩沖液評(píng)價(jià)這些部分包衣的片劑的釋放特性。參考圖I可以看出，該藥物的約65%從該片劑未包衣部分中速釋出來(lái)，而該藥的剩余部分隨著時(shí)間的推移緩慢地從該片劑的部分包衣的部分中釋放出來(lái)(t90=5小時(shí))。權(quán)利要求1.一種對(duì)劑型進(jìn)行包衣的方法，其包括a.壓制芯，其中所述芯包含至少一種活性成分；以及b.采用浸潰工藝用調(diào)釋包衣對(duì)所述芯的至少一個(gè)表面部分進(jìn)行部分包衣。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述活性成分以一級(jí)方式釋放。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中活性成分的第一部分以速釋方式釋放，并且活性成分的第二部分以調(diào)釋方式釋放。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述劑型包括單一芯部分，并且所述單一芯部分包括單層。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述芯為膠囊狀。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其還包括在步驟b之前，用第一包衣基本上覆蓋所述芯。7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述活性成分以調(diào)釋方式釋放，所述調(diào)釋方式選自PH依賴性釋放、非pH依賴性突釋或零級(jí)釋放。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其包括在所述浸潰工藝中采用聚合物包衣。9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述壓制步驟包括多個(gè)步驟。10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中不止一個(gè)部分被浸潰包衣。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其包括在浸潰時(shí)將所述包衣劑分散在含水介質(zhì)中。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述含水介質(zhì)選自含水溶液和含水分散體。13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其包括在浸潰時(shí)將所述聚合物包衣劑分散在有機(jī)溶劑溶液中。14.一種根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法制備的劑型，其中以速釋方式釋放的活性成分的一部分位于被所述包衣覆蓋的所述藥劑的長(zhǎng)度的20%內(nèi)。15.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法制備的劑型，所述方法還包括第一包衣步驟。16.一種根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法制備的劑型，其中所述第一包衣步驟包括至少一種以速釋方式釋放的材料。17.一種根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法制備的劑型，其中所述第一包衣步驟包括至少一種以調(diào)釋方式釋放的材料，所述調(diào)釋方式與通過(guò)所述浸潰工藝施加的所述聚合物的所述調(diào)釋方式不同。18.一種根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法制備的劑型，其中所述芯的表面積的至少50%基本上被所述調(diào)釋包衣覆蓋。全文摘要本發(fā)明公開了一種劑型，其包括含有至少一種活性成分的片芯并具有至少一個(gè)部分地圍繞所述片芯的調(diào)釋包衣。所述片芯優(yōu)選地為壓縮芯的形式，其中所述至少一個(gè)調(diào)釋包衣是利用浸漬技術(shù)提供在所述壓縮芯的外表面的一部分上。本發(fā)明還涉及制造所述劑型的方法和利用所述劑型進(jìn)行治療的方法。文檔編號(hào)A61K9/48GK102639122SQ201080055167公開日2012年8月15日申請(qǐng)日期2010年12月7日優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日發(fā)明者M(jìn)·烏佩拉,S·巴格池申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司