專利名稱：預(yù)防或治療心力衰竭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及預(yù)防或治療心力衰竭的組合物和方法。具體地，本發(fā)明涉及給藥有效量的芳香族陽(yáng)離子肽來預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物對(duì)象的心力衰竭。
背景技術(shù)：
提供以下描述來便于讀者理解。所提供的信息或所引用的參考文獻(xiàn)都不能被認(rèn)為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。在世界范圍內(nèi)，心力衰竭是死亡和病殘的主要原因。在美國(guó)，心力衰竭侵襲了將近5百萬(wàn)人并且是不斷增長(zhǎng)的唯一主要的心血管失調(diào)。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年診斷出400000到 700000個(gè)心力衰竭新病例，并且自1979年以來美國(guó)由這種疾病引起的死亡的數(shù)目已增加了一倍多，目前每年平均死亡人數(shù)為250000。雖然心力衰竭侵襲所有年齡段的人，但心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)且在老年人中最為常見。因此，隨著在未來幾十年期間老年人口增加， 預(yù)計(jì)帶著心力衰竭生活的人的數(shù)目會(huì)明顯增多。心力衰竭的原因與多種失調(diào)有關(guān)，包括冠心病、陳舊性心肌梗死(past myocardial infarct ion)、高血壓、心臟瓣膜異常、心肌病或心肌炎、先天性心臟病、嚴(yán)重的肺疾病、糖尿病、嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)、心律失?；蚬?jié)律紊亂。心力衰竭(HF)也被稱為充血性心力衰竭，其通常的特點(diǎn)為心輸出量降低、心肌收縮力減退、舒張順應(yīng)性異常、心搏量降低和肺充血。心力衰竭的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)出心肌收縮狀況下降以及心輸出量降低。除了心肌收縮力不足之外，心力衰竭疾病狀態(tài)可以由左心室衰竭、右心室衰竭、雙室衰竭、收縮功能異常、舒張功能不全和肺效應(yīng)引起。與心臟病有關(guān)的心肌收縮功能逐漸減退經(jīng)常導(dǎo)致重要器官灌注不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)總體上涉及通過將治療有效量的芳香族陽(yáng)離子肽給藥至需要治療或預(yù)防的對(duì)象來治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的心力衰竭。在特定的實(shí)施方式中，芳香族陽(yáng)離子肽通過增強(qiáng)心臟組織中的線粒體功能來治療或預(yù)防心力衰竭。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防心力衰竭或高血壓性心肌病的方法，所述方法包括將治療有效量的芳香族陽(yáng)離子肽給藥至所述哺乳動(dòng)物對(duì)象。在一些實(shí)施方式中，所述芳香族陽(yáng)離子肽是具有以下特點(diǎn)的肽
至少一個(gè)凈正電荷；最少四個(gè)氨基酸；
最多約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間的關(guān)系為3 111是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及芳香族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系為除了當(dāng)a為I時(shí)，Pt也可為I之外，2a是小于或等于pt+l的最大數(shù)。在特定的實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物對(duì)象是人類。在一個(gè)實(shí)施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)，且a可以等于pt。所述芳香族陽(yáng)離子肽可以是具有最少兩個(gè)正電荷或最少三個(gè)正電荷的可溶于水的肽。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述肽包括一種或多種非自然存在的氨基酸，例如一種或多種D型氨基酸(右旋氨基酸)。在一些實(shí)施方式中，氨基酸的在C末端的C末端羧基被酰胺化。在某些實(shí)施方式中，所述肽最少具有4個(gè)氨基酸。肽可以最多有約6個(gè)、最多約9個(gè)或者最多約12個(gè)氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述肽包括在N末端的 酪氨酸殘基或2’ ,6，二甲基酪氨酸 (Dmt)殘基。例如，所述肽可以具有式 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-Ol)或 2’，6’ -Dmt-D -Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-02)。在另一實(shí)施方式中，所述肽包括在N末端的苯丙氨酸殘基或 2’，6’ -二甲基苯丙氨酸殘基。例如，所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20) 或2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的實(shí)施方式中，芳香族陽(yáng)離子肽具有式 D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被可互換地稱為 SS-31、MTP-131 或 Bendavia )。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述肽由如下式I所定義
OHR7
,OOH2OCM2
R\|h|
(CH2)3O(CH2)iiO
NHI
NH2
//\
HN NH2其中R1和R2各獨(dú)立地選自⑴氫;(ii)線性或支鏈的C1-C6的烷基；(iii)
-I-(CH2)m—i \\=/ 其中 m=l-3;
I
(iv)
—U Z I —
*
(V)
5~C C....................CHg
IH .
R3和R4各獨(dú)立地選自( i)氫；( ii )線性或支鏈的C1-C6的烷基；(iii) C1-C6 的烷氧基；(iv)氨基； (V) C1-C4的烷基氨基；(vi) C1-C4 的二烷基氨基；(Vii)硝基；(viii)輕基；(ix)鹵素，其中“鹵素”包括氯、氟、溴和碘；R5、R6、R7、R8和R9各獨(dú)立地選自( i)氫；(ii)線性或支鏈的C1-C6的烷基；(Ui)C1-C6 的烷氧基；(iv)氨基；(V)C1-C4的烷基氨基；(vi) C1-C4 的二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羥基；(ix)齒素，其中“齒素”包括氯、氟、溴和碘；以及η為I到5的整數(shù)。在特定的實(shí)施方式中，R1和R2是氫；R3和R4是甲基；R5、R6、R7、R8、和R9都為氫，且 η為4。在一個(gè)實(shí)施方式中，肽由如下式II所定義
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物對(duì)象中的心力衰竭或高血壓性心肌病的方法，包括將治療有效量的肽 D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 或 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 給藥至需要所述治療的所述哺乳動(dòng)物對(duì)象。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述肽是D-Arg-2’6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述肽是Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中,所述對(duì)象患有心力衰竭。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述心力衰竭由高血壓、缺血性心臟病、接觸心臟毒性化合物、心肌炎、甲狀腺疾病、病毒性感染、齒齦炎、藥物濫用、酗酒、心包炎、動(dòng)脈粥樣硬化、血管疾病、肥厚性心肌病、急性心肌梗塞、左心室收縮功能不全、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、饑餓、進(jìn)食失調(diào)或遺傳缺陷引起。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中,所述對(duì)象患有高血壓性心肌病。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，與未被給藥所述肽的對(duì)照對(duì)象相比，被給藥所述肽的對(duì)象的心肌收縮力和心輸出量提高。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，與未被給藥所述肽的對(duì)照對(duì)象相比，被給藥所述肽的所述對(duì)象的心肌收縮力和心輸出量提高了至少10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述對(duì)象是人。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述肽口服給藥、局部給藥、全身給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，還包括單獨(dú)地、順序地或同時(shí)地將心血管藥給藥至所述對(duì)象。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述心血管藥選自由以下物質(zhì)組成的組抗心律失常藥、血管舒張藥、抗心絞痛藥、皮質(zhì)類固醇、強(qiáng)心苷、利尿劑、鎮(zhèn)靜劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、血栓溶解劑、鈣通道阻滯劑、血栓素受體拮抗劑、游離基清除劑、抗血小板藥、￠-腎上腺素受體阻斷藥、a-受體阻斷藥、交感神經(jīng)抑制劑、洋地黃制劑、伊諾曲普和抗高血脂藥。
13.一種用于增強(qiáng)患有心力衰竭或高血壓性心肌病的對(duì)象中的心肌收縮力和心輸出量的方法，包括將治療有效量的肽 D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 或 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2給藥至所述對(duì)象。
全文摘要
本發(fā)明提供了預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物對(duì)象中的心力衰竭的方法。所述方法包括將有效量的芳香族陽(yáng)離子肽給藥至需要所述芳香族陽(yáng)離子肽的對(duì)象。
文檔編號(hào)A61K38/00GK102711785SQ201080055190
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月5日
發(fā)明者彼得·S·拉賓諾維奇, 戴道福, 黑茲爾·H·司徒 申請(qǐng)人:華盛頓大學(xué), 康奈爾大學(xué)