專利名稱：G蛋白偶聯(lián)受體88的調節(jié)劑的制作方法
G蛋白偶聯(lián)受體88的調節(jié)劑相關申請的交叉引用
本申請要求美國臨時申請系列61/249，465 (2009年10月7日申請)的優(yōu)先權。本發(fā)明公開內容通常涉及可以調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的化合物、包含這種化合物的組合物和調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的方法。GPR88是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的孤立成員。在一些試驗中，包括GTPgS結合、鈣流入(calcium influx)和cAMP抑制試驗，GPR88表現(xiàn)了 GPCR活性。該受體在CNS中顯示出高表達，在周圍組織(包括肝)中具有可測的表達。CNS表達尤其在紋狀體中很穩(wěn)定(robust),與多巴胺 D2 受體的表達并列(Mizushima 等人，Genomics 69, 314-321 (2000)),表明該受體可以在調節(jié)多巴胺能的活性中起一定作用。與這種現(xiàn)象一致，缺乏GPR88表達的遺傳改性小鼠對多巴胺能激動劑的響應增強，在與精神分裂癥(前脈沖抑制，條件逃避響應)和抑郁癥(強迫游泳試驗)有關的模型中行為發(fā)生改變。這些結果證明了 GPR88在治療CNS疾病中的治療潛力。轉錄特性研究還表明，GPR88表達可以通過治療或與下列相關的病癥而得到改變雙相性精神障礙(Ogden等人，Mol Psychiatry, 2004年11月；9(11) : 1007-29 和 fcandish 等人 Neuron，Vol. 45，861-872，2005 年 3 月 24 日)、精神分裂癥(Matsuoka 等人，Synapse, 2008 ^ I 月；62 (I) : 1-7)和抑郁癥(Conti 等人，MolPsychiatry. 2007年2月;12 (2) : 167-89.)，為GPR88作為與精神疾病相關的CNS信號途徑的必要調節(jié)劑提供了額外的支持。GPR88還在肝組織中表達，表明GPR88信號可以有助于調節(jié)代謝過程。缺乏GPR88表達(水平I數(shù)據(jù))的遺傳改性小鼠的初始表型特征顯示，這些動物對葡萄糖、胰島素水平和甘油三酯的響應發(fā)生改變。這些結果表明，調節(jié)GPR88活性的化合物在新陳代謝病中可以具有應用性?；谶@些數(shù)據(jù)，預計能夠調節(jié)GPR88活性的化合物(激動劑、拮抗劑或調節(jié)劑)在治療精神病、精神分裂癥認知功能缺損、情感障礙、注意缺陷多動障礙、雙相性精神障礙、藥癮、帕金森氏癥、阿爾海默氏疾病、肥胖癥和糖尿病方面具有治療應用性。在第一個方面，本發(fā)明公開內容提供了式⑴的化合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.權利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氫。
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中A是苯基。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羥基-C1-C3烷基；和
5.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自C1-C6烷基，和
6.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R4是雜環(huán)基。
7.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
8.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中A是噻吩基。
9.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；羥基-C1-C3烷基；和
10.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自C1-C6烷基，和
11.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R4是雜環(huán)基。
12.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中R4是(RaRbN)-C1-C3烷基。
13.式(II)的化合物
14.選自下列的化合物
15.包含權利要求I的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的組合物。
16.治療哺乳動物的選自神經(jīng)障礙或代謝疾病的病癥的方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的權利要求I的化合物或其可藥用鹽。
17.權利要求16的方法，其中哺乳動物是人。
18.權利要求16的方法，其中病癥是選自下列的神經(jīng)病癥精神病，精神分裂癥認知功能缺損，情感障礙，注意缺陷多動障礙，藥癮，帕金森氏癥和阿爾海默氏疾病。
19.權利要求16的方法，其中病癥是選自肥胖癥和糖尿病的代謝疾病。
20.在哺乳動物中調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的權利要求I的化合物或其可藥用鹽。
21.權利要求20的方法，其中哺乳動物是人。
22.權利要求20的方法，其中為了治療神經(jīng)障礙或代謝疾病，調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88。
23.權利要求21的方法，其中為了治療神經(jīng)病癥，調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88，其中神經(jīng)病癥選自精神病，精神分裂癥認知功能缺損，情感障礙，注意缺陷多動障礙，雙相性精神障礙，藥癮，帕金森氏癥和阿爾海默氏疾病。
24.權利要求22的方法，其中為了治療代謝疾病，調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88，其中代謝疾病選自肥胖癥和糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明公開內容一般性地涉及可以調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的化合物、包含這種化合物的組合物和調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體88的方法。
文檔編號A61P25/00GK102686575SQ201080055274
公開日2012年9月19日 申請日期2010年10月6日 優(yōu)先權日2009年10月7日
發(fā)明者C.D.齊爾巴, C.芬克, D.金巴爾, G.恰恩徹塔, G.錫普, J.E.馬科爾, J.J.布隆森, J.王, K.卡森, L.董, M.格林, S.關, Y.張, Y.畢 申請人:百時美施貴寶公司, 萊克西康制藥公司