專利名稱：可用作pdk1抑制劑的雜環(huán)化合物的制作方法
可用作PDK1抑制劑的雜環(huán)化合物
背景技術(shù)：
3-憐酸肌醇依賴性蛋白激酶-I (3-phosphoinositide-dependent proteinkinase-1, PDK1)包括由556個氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)、N-末端催化域和通過激活環(huán)磷酸化來激活底物激酶的C-末端普列克底物蛋白同系(PH)結(jié)構(gòu)域(Belham，C.等人，Curr.Biol.，9，pp. R93-R96, 1999)。PDKl參與蛋白激酶AGC亞家族的活性調(diào)節(jié)(Alessi, D.等人，Biochem. Soc. Trans, 29 I (2001))，所述蛋白激酶AGC亞家族為例如蛋白激酶B的同工型(PKB,也稱為AKT)、p70核糖體S6激酶(S6K) (Avruch, J.等人，Prog. Mol.Subcell. Biol.，26 :115, (2001))、p90 核糖體 S6 激酶(Frodin, M.等人,EMBO J.，19 :2924-2934，(2000))和蛋白激酶C (PKC)(一種大小為80kDa的通過甘油二酯且在多種情況下通過鈣而募集至質(zhì)膜的酶)(Le Good等人，Science 281:2042-2045(1998)。由TOKl介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)響應(yīng)于胰島素、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞結(jié)合而增強(qiáng)(整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo))，這導(dǎo)致不同的細(xì)胞事件，例如細(xì)胞存活、生長、增殖和葡萄糖調(diào)節(jié)[(Lawlor，M. A.等人，J. Cell Sci. , 114, pp. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M. A.等人，EMBO J., 21, pp. 3728-3738, 2002) ] 0已在幾種由于不同的遺傳事件例如PTEN的變異或一些關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白的過表達(dá)而引起的癌癥中檢測到TOKl信號傳導(dǎo)的增強(qiáng)[(Graff，J. R. , Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), (Brognard, J.等人，CancerRes. , 61, pp. 3986-3997, 2001)]。具有張力蛋白同源性的腫瘤抑制性磷酸酶(PTEN)是由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)啟動的細(xì)胞存活信號傳導(dǎo)途徑中的重要負(fù)性調(diào)節(jié)劑。PDKl/Akt途徑在多種癌癥中由于受體酪氨酸激酶(RTKs)、Ras, PI-3激酶或PTEN的變異而激活(Cully等人，NatureReviews Cancer 6 184-192 (2006)) PDKl抑制劑作為抗癌化合物的潛力通過用靶向于I3DKl的反義寡核苷酸對PTEN陰性人類癌癥細(xì)胞系(U87MG)進(jìn)行轉(zhuǎn)染來證實。所得到的TOKl蛋白質(zhì)水平的降低使細(xì)胞增殖和存活得以減少(Flynn，P.等人，Curr. Biol.，10 1439-1442(2000))。另外，目前已知的I3DKl抑制劑通常既影響由I3DKl介導(dǎo)的Akt磷酸化，又影響由I3DKl介導(dǎo)的PKC磷酸化，因此增加了對臨床副作用的關(guān)注(Feldman等人，J. Biol.Chem. 280 :19867-19874(2005))。因此，迫切需要有效的TOKl抑制劑。本發(fā)明滿足了這些需要及其它需要
發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物及其藥用組合物可有效作為一種或多種蛋白激酶的抑制齊IJ。上述化合物為式I化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A4選自
3.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)A4具有下式
4.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A4具有下式
5.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A4具有下式
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R5與介于它們之間的原子一起形成任選取代的選自以下的稠合環(huán)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和的5-6元雜環(huán)或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R3和R4與介于它們之間的原子一起形成任選取代的選自以下的稠合環(huán)部分不飽和的4-7元碳環(huán)、苯基、具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和的5-6元雜環(huán)或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R6是氫、甲基、苯基或吡啶基。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是氫、-Cl或-CF3。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R4是鹵素、-NH2,-CN、-NO2, -SCV4烷基、-S (O)C^4烷基、-S (O) 2C卜4 烷基、-S (O) N (R’)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、芐基氧基、-C (O) N (R’)2 或-NHC (O)。ト4燒基。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中R5是氫、-OCH3或-NH2。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A4選自
13.權(quán)利要求I的化合物，其中L3是未取代的亞甲基或被甲基或こ基取代的亞甲基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中L3未取代。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中L3是共價鍵。
16.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A3是苯基、8-10元ニ環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或具有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元ニ環(huán)雜芳基環(huán)，其中環(huán)A3任選被鹵素或烷基中的ー個或多個取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中環(huán)A3在對位或間位被取代。
18.權(quán)利要求I的化合物，其中L1是任選取代的選自以下的ニ價基團(tuán)亞烷基、C^3亞燒基、C2_3亞稀基或C2_3亞塊基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中L1是任選取代的以下基團(tuán)-0-C2亞烷基、C3亞烷基或C3亞塊基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中L1被任選取代的選自以下的基團(tuán)取代(V4烷基、3-7元碳環(huán)、具有1-2個選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元雜環(huán)、苯基或具有1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述CV4烷基被-C02H、-C(0)0R°或_C(0)NR°2取代。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中L1被甲基、環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯基或吡啶基取代。
23.權(quán)利要求I的化合物，其中A1是共價鍵或任選取代的選自以下的ニ價環(huán)基團(tuán)亞苯基、8-10元ニ環(huán)亞芳基、具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元亞雜芳基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元ニ環(huán)亞雜芳基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中A1是任選取代的選自以下的基團(tuán)
25.權(quán)利要求I的化合物，其中L2是共價鍵或任選取代的亞甲基。
26.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A2任選被1-4個Rx基團(tuán)取代且選自苯基、8-10元ニ環(huán)芳基環(huán)、具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元ニ環(huán)雜芳基環(huán)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中環(huán)A2任選被1-4個Rx基團(tuán)取代且選自具有1_3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元ニ環(huán)雜芳基環(huán)。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中環(huán)A2任選被1-4個Rx基團(tuán)取代且選自
29.權(quán)利要求28的化合物，其中環(huán)A2任選被1-4個Rx基團(tuán)取代且選自
30.權(quán)利要求27的化合物，其中環(huán)A2是
31.權(quán)利要求27的化合物，其中環(huán)A2是
32.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式II或式III或其藥用鹽
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R1是氫或Cy烷基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中 R3 是氧、-Cl 或-CF3 ；R4 是-CN、-NO2、-SCh 烷基、-S (O) C1^ 烷基、-S (O) 2C^4 烷基、-S (O) N(R，)2、-S (O) 2N(R，)2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3 或芐基氧基；或 R3和R4與介于它們之間的原子一起形成任選取代的選自以下的稠合環(huán)部分飽和的4-7元碳環(huán)、苯基、具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和的5-6元雜環(huán)或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)； 甸個R’獨立是氧或(V4燒基；和 R5 是氧、_0CH3 或-NH2 ；或 R1和R5與介于它們之間的原子一起形成任選取代的選自以下的稠合環(huán)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和的5-6元雜環(huán)或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)；或 R4和R5與介于它們之間的原子一起形成任選取代的選自以下的稠合環(huán)部分飽和的4-7元碳環(huán)、苯基、具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的部分不飽和的5-6元雜環(huán)或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中L3是共價鍵或任選取代的亞甲基。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中環(huán)A3是被至少ー個氟在對位或間位取代的苯基。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中L1是任選取代的以下基團(tuán)亞甲基、亞丙基、亞丙炔基或-O-亞C1^燒基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中L1是任選取代的亞甲基。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中L1是-CH2-。
40.權(quán)利要求34的化合物，其中A1是任選取代的選自以下的基團(tuán)
41.權(quán)利要求34的化合物，其中L2是共價鍵或任選取代的亞甲基。
42.權(quán)利要求34的化合物，其中環(huán)A2任選被1-4個Rx基團(tuán)取代且選自
43.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式IV或其藥用鹽
44.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式V或其藥用鹽
45.權(quán)利要求44的化合物，其中R6是Cy烷基或具有1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)。
46.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物選自
47.ー種藥物組合物，其含有權(quán)利要求I的化合物和藥用賦形劑。
48.ー種藥物組合物，其含有權(quán)利要求46的化合物和藥用賦形劑。
49.在有此需要的受試者中治療癌癥的方法,所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或權(quán)利要求47的組合物。
50.在有此需要的受試者中治療癌癥的方法,所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的權(quán)利要求46的化合物或權(quán)利要求48的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作PDK1抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供所述化合物的組合物及治療由PDK1介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號A61K31/50GK102665718SQ201080055337
公開日2012年9月12日 申請日期2010年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月6日
發(fā)明者D.厄蘭森, D.斯科特, D.王, G.庫馬拉維爾, J.托馬斯, J.阿爾恩特, K.古基安, K.范弗洛坦, L.孫, L.張, T.錢, 李文成, 林盈翔 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司, 蘇尼西斯制藥有限公司