專利名稱：組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體 地，該方法涉及包括B-Raf抑制劑N-{3-[5-(2-氨基_4_嘧啶基)-2-(1，I- ニ甲基こ 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- ニ氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，以及 PI3K抑制劑2，4_ ニ氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯 磺酰胺或其可藥用鹽的組合，含有該組合的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的 方法。
_2]
背景技術(shù)：
對(duì)過(guò)度増殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)。一般而言， 癌癥從控制細(xì)胞分裂、分化和細(xì)胞凋亡的正常過(guò)程中的失調(diào)而產(chǎn)生。凋亡(程序性細(xì) 胞死亡)在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾 病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶 調(diào)節(jié)凋亡的研究途徑是從細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體向細(xì)胞核的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的ー個(gè)重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，存在約500種不同的已知的蛋白 激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白質(zhì)中氨基酸側(cè)鏈磷酸化的作用，其是通過(guò)向所述氨基 酸側(cè)鏈轉(zhuǎn)移ATP-Mg2+復(fù)合物的Y-磷酸鹽來(lái)進(jìn)行催化。這些酶控制細(xì)胞內(nèi)部中的大量的信 號(hào)處理，從而通過(guò)蛋白質(zhì)中的絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸殘基的羥基的反向磷酸化控制細(xì) 胞功能、生長(zhǎng)、分化以及破壞(凋亡)。研究證明蛋白激酶是多種細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，所 述細(xì)胞功能包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、以及細(xì)胞分裂。已經(jīng)顯示一些致癌基因編 碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成過(guò)程中起重要作用。這些過(guò)程是高度調(diào)節(jié)的，通常通過(guò)復(fù) 雜的互相結(jié)合的途徑來(lái)調(diào)節(jié)，其中每個(gè)激酶本身受到ー種或多種激酶調(diào)節(jié)。因此，異常的或 不適當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚钥赡軙?huì)導(dǎo)致與此類異常激酶活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的增加，所述疾病 包括良性和惡性的増殖性病癥，以及由免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)激活導(dǎo)致的疾病。由于它們 的生理學(xué)關(guān)聯(lián)性、多樣性以及普遍性，蛋白激酶已經(jīng)變成了最重要的和在生物化學(xué)和醫(yī)學(xué) 研究中得到廣泛研究的一類酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成兩個(gè)主要的亞族蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/ 蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化氨基酸殘基來(lái)分類。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環(huán) AMP-和環(huán)GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激 酶、酪蛋白激酶、細(xì)胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細(xì)胞質(zhì)的或與細(xì)胞的顆粒部分 關(guān)聯(lián)，可能是通過(guò)錨定蛋白關(guān)聯(lián)。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性涉及或有可能涉及 大量病理學(xué)問(wèn)題，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、多種癌癥以及其它增 殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們是其中的一部分的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是藥物設(shè)計(jì) 的重要靶標(biāo)。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。在細(xì)胞調(diào)節(jié)中，酪氨酸激酶起到相當(dāng)重要的 作用。這些激酶包括分子(諸如生長(zhǎng)因子以及激素)的ー些受體，包括表皮生長(zhǎng)因子受體、 胰島素受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等。研究已經(jīng)顯示多種酪氨酸激酶是跨膜蛋白質(zhì)，井且它們的受體域位于細(xì)胞外表面以及它們的激酶域在內(nèi)部。還在進(jìn)行大量的工作以識(shí)別酪 氨酸激酶的調(diào)節(jié)因子(modulator)。促細(xì)胞分裂劑-活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK) /細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激酶(下 文稱為MEK)已知與大量細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)相關(guān)。Raf家族(B-Raf，C_Raf等)激活MEK家 族(MEK-1, MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。廣泛來(lái)說(shuō)，RAF/MEK/ ERK途徑的信號(hào)傳導(dǎo)活化控制mRNA轉(zhuǎn)移。這包括與細(xì)胞周期相關(guān)的基因。因此，該途徑 的過(guò)度活化會(huì)引起不受控制的細(xì)胞增殖。由ERK過(guò)度活化造成的RAF/MEK/ERK途徑的失 調(diào)在所有人惡性腫瘤中約 30% 被發(fā)現(xiàn)(Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5 Suppl 16) : 105-16)?；罨腂RAF突變型已經(jīng)在特定的腫瘤類型(例如黑素瘤)中被高頻率鑒 定出來(lái)(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。在人類癌癥中出現(xiàn)的所有確定的 BRAF的突變型中的約90%是外顯子15中的T1799顛換突變型，其導(dǎo)致V600E/D/K (T1799A) 氨基酸取代(Wellbrock，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. 5:875-85 ；ffan, PT et al. Cell. 2004. 116:855-67)。該突變型可能會(huì)擬態(tài)調(diào)節(jié)磷酸化并且與野生型相比增加BRAF 活性約10倍(Davies, H.等人，Nature. 2002. 417 :949_54)。這類激活突變型頻率以及途徑 依賴使突變型的BRAF成為極其受關(guān)注的靶標(biāo)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對(duì)該途徑 在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中的功能和重要性已經(jīng)有很好的了解(Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77-82) 0 PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是細(xì)胞存活、增殖和代謝的非 常重要的調(diào)節(jié)器。這包括雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)的激活，其是PI3K蛋白質(zhì)家族成 員以及細(xì)胞生長(zhǎng)和翻譯的直接調(diào)節(jié)劑。因此，腫瘤中PI3K/AKT/mT0R信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)有助 于顯示大量的惡性腫瘤標(biāo)志的細(xì)胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和逃避凋亡(Hanahan & Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。PI3K家族由15個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)成，這15個(gè)蛋白質(zhì)具有序列同源性，特別是在激酶結(jié) 構(gòu)域內(nèi)；然而，它們具有不同的底物特異性以及調(diào)節(jié)模式(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer，2002. 2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質(zhì)，已知為在3位為磷 脂酰肌醇(Ptdlns)。通過(guò)這些激酶將I類家族成員的一級(jí)底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)， 轉(zhuǎn)化為PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白 (pleckstrin)同源性結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)募集至細(xì)胞膜，它們?cè)诖颂幈换罨?。這些蛋白中研究 最多的是促進(jìn)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和增殖的AKT?；诩せ睿珹KT移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，并在此 其磷酸化大量基質(zhì)，包括mTOR(TORCl)。除了 AKT，PI3K激活其它途徑，其它途徑涉及致癌作 用諸如PDK1、CDC42和RAC1 (Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77—82)。在對(duì)人類腫瘤的研究中，可以通過(guò)不同的機(jī)理出現(xiàn)PI3K/AKT/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 的激活。該途徑的基因失調(diào)是常見的并且以多種方式出現(xiàn)(在Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77-82 中綜述)。PIK3CA 基因(編碼 PI3K 的 pllO a 催化亞 基)的激活突變型在大量人類腫瘤中出現(xiàn)，所述腫瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié) 腸直腸癌。該基因的激活DNA擴(kuò)增在一些不同的腫瘤類型中出現(xiàn)的頻率較低。在PI3K的 p85a調(diào)節(jié)亞基(PIK3R1)上的突變，認(rèn)為其會(huì)中斷PIK3R1和PIK3CA之間的C2_iSH2相互 作用，出現(xiàn)在卵巢癌、惡性膠質(zhì)瘤以及結(jié)腸直腸癌中。腫瘤抑制劑PTEN通常被突變、缺失或 后生沉默(epigenetically silenced),該腫瘤抑制劑使PIP3去磷酸化從而產(chǎn)生PIP2,由此其可以作為PII途徑的抑制劑。最終，可以通過(guò)DNA擴(kuò)增或AKT的突變來(lái)從遺傳學(xué)上從 PII的下游激活該途徑；但是這些基因事件在人類癌腫中出現(xiàn)的頻率很低。已知抑制PII 亞型，尤其是PIIa對(duì)于治療癌癥是有用的(參見例如WO 05/121142、WO 08/144463、WO 08/144464、WO 07/136940)。有用的是提供ー種新的，単一或組合療法，該療法向受癌癥作用的個(gè)體提供更有 效的和/或增強(qiáng)的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了ー種組合，其含有⑴結(jié)構(gòu)(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種組合，其含有⑴結(jié)構(gòu)⑴的第一化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物為甲磺酸鹽的形式，所述結(jié)構(gòu) (II)的化合物為游離堿的形式。
3.一種組合試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合以及一種或多種可藥 用載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項(xiàng)所述的組合，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物的量為選 自10mg 300mg的量，并且每天給藥該量廣4次，以及所述結(jié)構(gòu)(II)的化合物的量為選自 0. 5mg 20mg的量，并且每天給藥該量一次。
5.一種組合試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求廣4中任一項(xiàng)所述的組合以及一種或多種可 藥用載體。
6.治療需要的人中癌癥的方法，其包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺或其可藥用鹽以及2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶 基}苯磺酰胺的組合，其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其包括向該人體內(nèi)給藥治療有效量的N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺甲磺酸鹽和2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯 磺酰胺的組合，其中所述組合在規(guī)定的期間內(nèi)給藥，和其中所述組合給藥一段持續(xù)時(shí)間。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約10mg 約300mg，并且每天給藥該量1 3次，以及2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪 基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺的量選自約0. 5mg^約10mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽的量選自約70mg 約 260mg,并且每天給藥該量2次，以及2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹 啉基]-3-卩比唳基}苯磺酰胺的量選自約0. 5mg 約6mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在每天彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺或其可藥用鹽，和2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5-[4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶 基}苯磺酰胺至少連續(xù)7天的周期，任選接著重復(fù)一個(gè)或多個(gè)周期。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在每天彼此相隔12小時(shí)內(nèi)給藥N-{3-[5-(2-氨 基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰 胺甲磺酸鹽，和2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基} 苯磺酰胺至少連續(xù)14天的周期，任選接著重復(fù)一個(gè)或多個(gè)周期。
12.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)給藥周期，其中每個(gè)所述周期包括(1)向所述人給藥約l(T300mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給 藥4次，給藥f 30天；以及(2)向所述人周期性地給藥約0.05mg 10mg的2，4-二氟-N_{2_(甲氧基)_5-[4-(4_咕 嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物。
13.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)給藥周期，其中每個(gè)所述周期包括(1)向所述人給藥約7(T260mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1_二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給 藥4次，給藥30天；以及(2)向所述人周期性地給藥約0.5mg 5mg的2，4- 二氟-N_{2_(甲氧基)-5-[4-(4_咕 嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，給藥f 30天。
14.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)給藥周期，其中每個(gè)所述周期包括(1)向所述人給藥約0.05^10mg的2，4- 二氟_N_{2_(甲氧基)-5_[4-(4_噠嗪 基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給藥1或2次，給藥 1 30天；以及(2)向所述人周期性地給藥約l(T300mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二 甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物， 給藥1 30天。
15.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)給藥周期，其中每個(gè)所述周期包括(1)向所述人給藥約0.5^5mg的2，4- 二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹 啉基]-3_批唳基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天給藥1或2次，給藥30天； 以及(2)向所述人周期性地給藥約7(T260mg的N-{3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1-二 甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物， 給藥1 30天。
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中每2 4天給藥2,4-二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺一次。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中每5 7天給藥2，4_二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺一次。
18.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中每8 15天給藥2，4-二氟-N-{2-(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺一次。
19.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中每2 4天給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶 基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽 一次。
20.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中每5 7天給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶 基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽一次。
21.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中每8 15天給藥N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶 基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸鹽一次。
22.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)重復(fù)給藥周期，其中每個(gè)所述周 期包括向所述人給藥約1 (T300mg的N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1 - 二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天 給藥4次,給藥5 14天，接著向所述人給藥約0. 05mg 10mg的2，4- 二氟-N_{2_(甲氧 基)-5-[4-(4_噠嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，給藥 5 14天。
23.治療需要的人中癌癥的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)重復(fù)給藥周期，其中每個(gè)所述周 期包括向所述人給藥約7(T260mg的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)_2_(1，1_ 二甲基乙 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，每天 給藥2次，給藥5"14天,接著向所述人給藥約0. 5mg 5mg的2，4- 二氟-N_{2_(甲氧 基)-5- [4- (4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，給藥 5 14天。
24.根據(jù)權(quán)利要求12 23中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是黑素瘤或結(jié)腸癌。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥是BRAF突變型。
26.根據(jù)權(quán)利要求廣4中任一項(xiàng)的組合，其中所述第二化合物為游離堿的形式。
27.用于治療的根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合。
28.用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求f4中任一項(xiàng)的組合。
29.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求廣4中任一項(xiàng)的組合以及可藥用載體。
30.根據(jù)權(quán)利要求廣4中任一項(xiàng)的組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述癌癥是黑素瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌或結(jié)腸癌。
32.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥是黑素瘤或結(jié)腸癌。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述癌癥是BRaf突變型。
34.根據(jù)權(quán)利要求12 15中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是在用BRaf抑制劑治療之后發(fā)展的黑素瘤。
35.根據(jù)權(quán)利要求12 15中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是對(duì)BRaf抑制劑具有抗性的黑素瘤。
36.根據(jù)權(quán)利要求12 15中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是在用BRaf抑制劑治療之后發(fā)展的結(jié)腸癌。
37.根據(jù)權(quán)利要求12 15中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是對(duì)BRaf抑制劑具有抗性的結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的藥物組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑化物，和PI3激酶抑制劑2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可藥用鹽的新組合，包括該組合的藥物組合物，以及使用該組合治療癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/54GK102665720SQ201080056439
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月12日
發(fā)明者J.D.格雷肖克, K.E.巴克曼, K.奧格, S.R.莫里斯, S.拉克雷, T.吉爾默 申請(qǐng)人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司