專利名稱：用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預(yù)后的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，135、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，136、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，137、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，139、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，145、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，147、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，148、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，151、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，152、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，153、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，155、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，156、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，157、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，159、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，160、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，161、2009年11月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/259，162、2009年12 月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/285，928、2009年12月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/285，929、2010年4月3日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/320，723、2010年5月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/346，551和2010年5月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/346，547的優(yōu)先權(quán)，上述每個(gè)申請(qǐng)據(jù)此全文并入,包括所有表格、附圖
和權(quán)利要求。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的技術(shù)背景的以下論述僅用于幫助讀者理解本發(fā)明且并非認(rèn)同描述或構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。腎臟負(fù)責(zé)從體內(nèi)排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃度、控制血容量和調(diào)節(jié)血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導(dǎo)致大量的發(fā)病及死亡率。腎損傷的詳細(xì)論述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第17版，McGraw Hill1New York，第1741-1830頁(yè)中，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入。腎病和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下(來(lái)自Current MedicalDiagnosis&Treatment 2008,第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815 頁(yè)，該文獻(xiàn)全文以引用的方式并入)“急性腎衰竭是腎功能在幾小時(shí)至幾天內(nèi)惡化，導(dǎo)致含氮廢物(如尿素氮)和肌酐滯留在血液中。這些物質(zhì)的滯留被稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎衰竭(慢性腎病)因腎功能在幾個(gè)月至幾年內(nèi)的異常喪失而引起。”急性腎衰竭(ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過(guò)濾急劇(一般在約48小時(shí)至I周內(nèi)檢測(cè)出)降低。該過(guò)濾能力的喪失導(dǎo)致由腎臟正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮廢物的滯留、排尿量減少，或兩者兼而有之。據(jù)報(bào)道，ARF的惡化導(dǎo)致約5%需入院治療，4-15%需進(jìn)行心肺旁路手術(shù)，多達(dá)30%需進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療。ARF按起因可分為腎前性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進(jìn)一步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管異常。ARF的主要原因描述于下表，該表改自Merck Manual,第17版，第222章,其全文以引用的方式并入。
權(quán)利要求
1.一種評(píng)價(jià)受試者腎狀態(tài)的方法，包括 對(duì)取自受試者的體液樣本進(jìn)行設(shè)定成檢測(cè)一種或多種生物標(biāo)記物的一種或多種測(cè)定以提供測(cè)定結(jié)果，所述一種或多種生物標(biāo)記物選自由C-C基序趨化因子23、可溶跨膜糖蛋白NMB、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _2、尿激酶型纖溶酶原激活齊IJ、血管生成素_2、基質(zhì)溶素、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I、肌酸激酶MB、胰島素、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、半乳凝素_3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β -3、硫酸乙酰肝素、可溶鈣粘蛋白-3、補(bǔ)體C5、血小板因子4、血小板堿性蛋白和基質(zhì)裂解素-2組成的組；以及 將所述測(cè)定結(jié)果與所述受試者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)定結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)的危險(xiǎn)分級(jí)、診斷、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或多種相關(guān)聯(lián)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)所述測(cè)定結(jié)果確定所述受試者日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急性腎衰竭(ARF)中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測(cè)定結(jié)果包括以下的至少2、3、4或5種 C-C基序趨化因子23的測(cè)定濃度， 可溶跨膜糖蛋白NMB的測(cè)定濃度， 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的測(cè)定濃度， 組織蛋白酶S的測(cè)定濃度， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β -2的測(cè)定濃度， 前轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-2的測(cè)定濃度， 尿激酶型纖溶酶原激活劑的測(cè)定濃度， 血管生成素-2的測(cè)定濃度， 基質(zhì)溶素的測(cè)定濃度， 癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I的測(cè)定濃度， 肌酸激酶MB的測(cè)定濃度， 胰島素的測(cè)定濃度， 免疫球蛋白M的測(cè)定濃度， 免疫球蛋白E的測(cè)定濃度， 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的測(cè)定濃度， 半乳凝素-3的測(cè)定濃度， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β -3的測(cè)定濃度， 前轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-3的測(cè)定濃度， 硫酸乙酰肝素的測(cè)定濃度， 可溶鈣粘蛋白-3的測(cè)定濃度， 補(bǔ)體C5的測(cè)定濃度， 補(bǔ)體C5a的測(cè)定濃度，血小板因子4的測(cè)定濃度， 血小板堿性蛋白的測(cè)定濃度，以及 基質(zhì)裂解素-2的測(cè)定濃度。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中復(fù)數(shù)個(gè)測(cè)定結(jié)果是采用一種將所述復(fù)數(shù)個(gè)測(cè)定結(jié)果轉(zhuǎn)化成單復(fù)合結(jié)果的函數(shù)而組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括與受試者罹患的腎損傷相關(guān)的臨床結(jié)果。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性是在從獲取受試者體液樣本之時(shí)起差不多30天內(nèi)可能發(fā)生所關(guān)注的事件。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性是在差不多一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生所關(guān)注的事件，所述時(shí)間段選自由21天、14天、7天、5天、96小時(shí)、.72小時(shí)、48小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)以及12小時(shí)組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中根據(jù)所述受試者預(yù)先存在的腎前性、腎性或腎后性ARF的一種或多種已知的危險(xiǎn)因素選擇所述受試者進(jìn)行腎狀態(tài)評(píng)價(jià)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中根據(jù)充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過(guò)濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中一種或多種的現(xiàn)有診斷，或根據(jù)正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過(guò)大血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋或其它心臟手術(shù)，或根據(jù)接觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖苷類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素選擇所述受試者進(jìn)行腎狀態(tài)評(píng)價(jià)。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)測(cè)定結(jié)果確定受試者存在或不存在腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中一種或多種的診斷。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包含根據(jù)測(cè)定結(jié)果確定罹患腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF的受試者的腎功能是否改善或惡化。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎功能損傷的方法。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎功能衰弱的方法。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在急性腎衰竭的方法。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎替代療法需求的方法。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種診斷所述受試者存在或不存在腎移植需求的方法。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎功能損傷的危險(xiǎn)。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎功能衰弱的危險(xiǎn)。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在急性腎衰竭的危險(xiǎn)。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎替代療法需求的危險(xiǎn)。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日后存在或不存在腎移植需求的危險(xiǎn)。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括在獲取所述體液樣本之時(shí)起72小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以及日后急性腎衰竭(ARF)中一種或多種。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括在獲取所述體液樣本之時(shí)起48小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以及日后急性腎衰竭(ARF)中一種或多種。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括在獲取所述體液樣本之時(shí)起24小時(shí)內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以及日后急性腎衰竭(ARF)中一種或多種。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R0
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包含確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段O或R，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
35.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0、R或I，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段I，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
38.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
39.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
40.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
41.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
42.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
44.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí) 內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
46.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段R、I或F的可能性。
47.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
48.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
49.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
50.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
51.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段I或F的可能性。
52.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
53.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
54.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時(shí)內(nèi)將達(dá)到RIFLE階段F的可能性。
55.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者未處于急性腎衰竭。
56.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的I. 5倍或更高。
57.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的6小時(shí)內(nèi)具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
58.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值O. 3mg/dL或更高。
59.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的I. 5倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的6小時(shí)內(nèi)具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值O. 3mg/dL或更高。
60.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的I. 5倍或更高。
61.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的6小時(shí)內(nèi)具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
62.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的I. 5倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的12小時(shí)內(nèi)具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值O. 3mg/dL或更高。
63.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種所述受試者在72小時(shí)內(nèi)(i)血清肌酐高出I. 5倍或更高，(ii)在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種所述受試者在48小時(shí)內(nèi)(i)血清肌酐高出I. 5倍或更高，(ii)在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種所述受試者在24小時(shí)內(nèi)(i)血清肌酐高出I. 5倍或更高，(ii)在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
68.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
69.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
70.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
71.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
72.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
73.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
74.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
75.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的2倍或更高。
76.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的12小時(shí)內(nèi)具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
77.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的2倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的2小時(shí)內(nèi)具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值O. 3mg/dL或更高。
78.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的3倍或更高。
79.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前的24小時(shí)內(nèi)具有至少O. 3ml/kg/hr的排尿量，或在獲取所述體液樣本前的12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿。
80.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者(i)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值的3倍或更高，(ii)在獲取所述體液樣本前的24小時(shí)內(nèi)具有至少O. 3ml/kg/hr的排尿量,或在獲取所述體液樣本前的12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿，以及(iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值O. 3mg/dL或更高。
81.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種在72小時(shí)內(nèi)所述受試者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在12小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種在48小時(shí)內(nèi)所述受試者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
83.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種在24小時(shí)內(nèi)所述受試者(i)血清肌酐高出2倍或更高，或(ii)在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
84.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
85.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
86.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
87.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
88.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
89.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者在6小時(shí)內(nèi)具有低于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
90.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種在72小時(shí)內(nèi)所述受試者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小時(shí)內(nèi)具有低于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿的可能性。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種在48小時(shí)內(nèi)所述受試者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小時(shí)內(nèi)具有低于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿的可能性。
92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種在24小時(shí)內(nèi)所述受試者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小時(shí)內(nèi)具有低于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿的可能性。
93.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
94.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時(shí)內(nèi)所述受試者在24小時(shí)內(nèi)具有低于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿的可能性。
95.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
96.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時(shí)內(nèi)所述受試者在24小時(shí)內(nèi)具有低于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿的可能性。
97.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
98.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時(shí)內(nèi)所述受試者在24小時(shí)內(nèi)具有低于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時(shí)內(nèi)無(wú)尿的可能性。
99.根據(jù)權(quán)利要求I至98中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述體液樣本是尿樣本。
100.根據(jù)權(quán)利要求I至99中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括進(jìn)行測(cè)定，所述測(cè)定檢測(cè)C-C基序趨化因子23、可溶跨膜糖蛋白NMB、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _2、尿激酶型纖溶酶原激活劑、血管生成素-2、基質(zhì)溶素以及癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I中的一種、兩種或三種或更多種。
101.用來(lái)評(píng)價(jià)腎損傷而對(duì)選自由以下組成的組的一種或多種生物標(biāo)記物的測(cè)定c-c基序趨化因子23、可溶跨膜糖蛋白NMB、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β -2、尿激酶型纖溶酶原激活劑、血管生成素_2、基質(zhì)溶素、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I、肌酸激酶MB、胰島素、免疫球蛋白Μ、免疫球蛋白Ε、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、半乳凝素-3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-3、硫酸乙酰肝素、可溶鈣粘蛋白-3、補(bǔ)體C5、血小板因子4、血小板堿性蛋白以及基質(zhì)裂解素_2。
102.用來(lái)評(píng)價(jià)急性腎損傷而對(duì)選自由以下組成的組的一種或多種生物標(biāo)記物的測(cè)定C-C基序趨化因子23、可溶跨膜糖蛋白ΝΜΒ、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _2、尿激酶型纖溶酶原激活劑、血管生成素_2、基質(zhì)溶素、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I、肌酸激酶MB、胰島素、免疫球蛋白Μ、免疫球蛋白Ε、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、半乳凝素_3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _3、硫酸乙酰肝素、可溶鈣粘蛋白-3、補(bǔ)體C5、血小板因子4、血小板堿性蛋白以及基質(zhì)裂解素_2。
103.—種試劑盒，包括 進(jìn)行一種或多種測(cè)定的試劑，所述測(cè)定設(shè)定成檢測(cè)選自由以下組成的組的一種或多種腎損傷標(biāo)記物=C-C基序趨化因子23、可溶跨膜糖蛋白ΝΜΒ、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _2、尿激酶型纖溶酶原激活劑、血管生成素_2、基質(zhì)溶素、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I、肌酸激酶MB、胰島素、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、半乳凝素-3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _3、硫酸乙酰肝素、可溶鈣粘蛋白-3、補(bǔ)體C5、血小板因子.4、血小板堿性蛋白以及基質(zhì)裂解素-2。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的試劑盒，其中所述試劑包括一種或多種結(jié)合試劑，每種結(jié)合試劑特異性結(jié)合所述腎損傷標(biāo)記物中的一種。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的試劑盒，其中所述復(fù)數(shù)種結(jié)合試劑包含在單個(gè)測(cè)定裝置中。
106.根據(jù)權(quán)利要求103所述的試劑盒，其中所述測(cè)定中至少一種設(shè)定成夾心結(jié)合測(cè)定。
107.根據(jù)權(quán)利要求103所述的試劑盒，其中所述測(cè)定中至少一種設(shè)定成競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定。
108.根據(jù)權(quán)利要求103至107中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中所述一種或多種測(cè)定包括檢測(cè)C-C基序趨化因子23、可溶跨膜糖蛋白ΝΜΒ、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β _2、尿激酶型纖溶酶原激活劑、血管生成素_2、基質(zhì)溶素或癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子I中的一種、兩種或三種或更多種的測(cè)定。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)罹患或疑患有腎損傷的受試者進(jìn)行監(jiān)測(cè)、診斷、預(yù)后和確定治療方案的方法和組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及采用設(shè)定成檢測(cè)腎損傷標(biāo)記物的一種或多種測(cè)定方法，所述腎損傷標(biāo)記物選自由在腎損傷中作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物的C-C基序趨化因子23、跨膜糖蛋白NMB、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、組織蛋白酶S、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-2、尿激酶型纖溶酶原激活劑、血管生成素2、基質(zhì)溶素、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子1、肌酸激酶MB、胰島素、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、半乳凝素-3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-3、硫酸乙酰肝素、可溶鈣粘蛋白3、補(bǔ)體C5、血小板因子4、血小板堿性蛋白和基質(zhì)裂解素-2組成的組。
文檔編號(hào)A61K39/395GK102711827SQ201080057014
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月7日
發(fā)明者J·P·坎普夫, J·安德貝里, J·格雷, K·中村, P·麥克弗森 申請(qǐng)人:阿斯圖特醫(yī)藥公司