專(zhuān)利名稱(chēng)：：用作dpp-1抑制劑的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物、包含它們的藥物組合物及它們?cè)谥委熡蒁PP-1調(diào)節(jié)的疾病和病癥方面的用途。
背景技術(shù)：
：慢性阻塞性肺疾病(C0PD)由不可逆性氣流受限的進(jìn)行性發(fā)展表征。C0PD由慢性阻塞性支氣管炎和肺氣腫組成，其中慢性阻塞性支氣管炎表現(xiàn)為小氣道阻塞，而肺氣腫表現(xiàn)為氣腔擴(kuò)大、肺實(shí)質(zhì)破壞、肺彈性降低及小氣道閉合。在C0PD患者的支氣管肺泡灌洗(BAL)氣道和肺實(shí)質(zhì)中，存在增加數(shù)量的中性粒細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些炎性細(xì)胞的存在與氣道阻塞和肺泡壁破壞的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究顯示，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物患上肺氣腫并造成粘液分泌過(guò)多。顆粒酶A和B是僅在活化的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的顆粒中表達(dá)的中性絲氨酸蛋白酶。在CCPD中，由于多形核中性粒細(xì)胞(PMN)來(lái)源的蛋白酶、組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)增加，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎傾向于增強(qiáng)蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多數(shù)上述相關(guān)蛋白酶的藥物預(yù)期能有效治療C0PD。二肽基肽酶-1(DPP-1，即組織蛋白酶C)是溶酶體木瓜蛋白酶類(lèi)半胱氨酸蛋白酶家族的成員，該家族還包括組織蛋白酶B、K、H、L、0和S。DPP-1(分子量200kd)由二硫鍵連接的重鏈和輕鏈的二聚體組成，重鏈和輕鏈均來(lái)自單個(gè)蛋白前體。DPP-lmRNA在諸如肺、脾、腎和肝臟等組織中以及在諸如PMN、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞中高表達(dá)。DPP-1的生物學(xué)功能是從N端去除二肽，從而將非活性酶原轉(zhuǎn)化為活性酶。DPP-1所活化的酶原為PMN來(lái)源的蛋白酶、顆粒酶A和B、糜酶及類(lèi)胰蛋白酶。由于這些酶在C0PD中起著重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-1將是針對(duì)C0PD的合理治療干預(yù)方式。DPP-1抑制劑的其他治療適應(yīng)癥是哮喘、鼻炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。仍然需要DPP-1抑制劑以用于治療DPP-1介導(dǎo)的疾病和病癥，所述疾病和病癥包括但不限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、敗血病、腸易激綜合征(irritableboweldisease)、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式⑴化合物及其可藥用鹽權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為0-1的整數(shù)；R1選自鹵素、Q_2烷基、-CH2-0H、Ch烷氧基、苯基、5至6元雜芳基、苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、_C02H、-C(0)-NRaRb、-C(0)-NH-((^_4烷基)-0-((^_4烷基)、-C(0)-NH-苯基、-C(0)_NH_CH2_苯基、_C(0)_NH_C3_6環(huán)燒基和_CH2_NH_C3_6環(huán)燒基；其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和Ci_4烷基；并且其中所述苯基，無(wú)論是單獨(dú)的還是作為取代基的一部分，均任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代齒素、輕基、Cj_4燒基、氣化Ci_2燒基、0^4燒氧基和氣化Ci_2燒氧基;X選自0和S;L選自-NH-CH2CH2-N(Rc)-和3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為0-1的整數(shù)；R1選自鹵素、-CHfOHX"烷氧基、苯基、6元雜芳基、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、-C02H、-C(0)-NRaRb、-C(0)-NH-(CV4烷基)-0-(C^2烷基)、_C(0)-NH-苯基、_C(0)-NH_CH2_苯基、-C(0)-nh-c5_6環(huán)烷基和-ch2-nh-c5_6環(huán)烷基；其中RA和RB各自獨(dú)立地選自氫和Q_4烷基；并且其中所述苯基，無(wú)論是單獨(dú)的還是作為取代基的一部分，均任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代齒素、輕基、C1^焼基、CF3和Cp2焼氧基；X選自O(shè)和S;L選自-NH-CH2CH2-N(Rc)-和4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為0-1的整數(shù)；R1選自6-(溴)、6-(羧基)、6-(羥甲基)、6-(甲氧基)、6-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)、6_(吡啶-3-基)、6_(4-甲基苯基)、6_(3，4-二甲氧基苯基)、6_(3，4-二氣苯基)、6_(4-二氣甲基_苯基)、6_(4-輕基苯基)、6_(2-氣苯基)、6_(3,5-二氣苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-擬基)、6_(環(huán)戍基-氨基_擬基)、6_(4-氟苯基-氨基-擬基)、6_(正丁基-氨基_擬基)、6_(甲氧基-正丙基-氨基-擬基)、6_(二甲基氨基_擬基)、6_(4-乙氧基苯基-氨基-擬基)、6_(正丙基氨基_擬基)、6-(環(huán)己基-氨基-擬基)、6-(3_甲氧基-芐基-氨基-羰基)和6-(環(huán)戊基-氨基-甲基)；X選自O(shè)和S;L選自-NH-CH2CH2-NH-、_NH-CH2CH2-N(CH3)_和5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為0-1的整數(shù)；R1選自6-(溴)、6-(羥甲基)、6-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)、6-(批唆-3-基)、6-(4_甲基苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基)、6-(3，4-二氟苯基)、6_(4_三氟甲基-苯基)、6_(4_輕基苯基)、6_(2_氣苯基)、6_(3，5-二氣苯基)、6_(3，4-二甲氧基苯基_氨基_擬基)、6-(環(huán)戍基_氨基_擬基)、6_(4_氟苯基-氨基-擬基)、6_(正丁基-氨基_擬基)、6_(甲氧基-正丙基-氨基-擬基)、6_(二甲基氨基_擬基)、6_(4-乙氧基苯基_氨基_擬基)、6_(正丙基氨基_擬基)、6_(環(huán)己基-氨基_擬基)、6_(3-甲氧基-節(jié)基_氨基_擬基)和6-(環(huán)戍基-氨基_甲基)；X選自O(shè)和S;L選自-NH-CH2CH2-NH-、_NH-CH2CH2-N(CH3)_和6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為0-1的整數(shù)；R1選自6-(羥甲基)、6-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)、6-(卩比啶-3-基)、6-(3,4_二甲氧基苯基)、6_(3，4_二氣苯基)、6_(4_輕基苯基)、6_(2_氣苯基)、6_(3，4-二甲氧基苯基_氨基_擬基)、6_(環(huán)戍基_氨基_擬基)、6_(4-氟苯基-氨基-擬基)、6_(正丁基-氨基_羰基)和6-(環(huán)戍基-氨基_甲基)；X選自0和S;IIL選自-NH-CH2CH2-NH-、-NH-CH2CH2-N(CH3)-和7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為1;R1選自6-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)、6-(卩比啶-3-基)、6-(4_羥基苯基)和6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-擬基)；X為S;L選自-NH-CH2CH2-N(CH3)-和8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和權(quán)利要求1所述的化合物。9.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過(guò)將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合來(lái)制備。10.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合。11.一種治療由DPP-1介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述由DPP-1介導(dǎo)的疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、敗血病、腸易激綜合征、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤。13.一種在有需要的受試者體內(nèi)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、敗血病、腸易激綜合征、囊性纖維變性或腹主動(dòng)脈瘤的方法，所述方法包括向所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求8所述的組合物。14.一種治療選自以下的疾病的方法類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、敗血病、腸易激綜合征、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤，所述方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于對(duì)有需要的受試者治療以下疾病(a)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)敗血病、(e)腸易激綜合征、(f)囊性纖維變性或(g)腹主動(dòng)脈瘤。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在用于在有需要的受試者體內(nèi)治療選自以下的疾病的方法中的用途類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、敗血病、腸易激綜合征、囊性纖維變性和腹主動(dòng)脈瘤。全文摘要本發(fā)明涉及取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物、包含它們的藥物組合物及它們?cè)谥委熡蒁PP-1調(diào)節(jié)的疾病和病癥方面的用途。文檔編號(hào)A61P11/00GK102666506SQ201080057664公開(kāi)日2012年9月12日申請(qǐng)日期2010年12月17日優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日發(fā)明者A.D.喬丹,C.舒伯特,D.J.赫拉斯塔,K.B.懷特,M.H.帕克,R.L.德斯賈萊斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司