專利名稱：緩釋制劑的制作方法
緩釋制劑
背景技術(shù)：
I.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的緩釋制劑等等，其可以有效地治療癌癥等等。2.相關(guān)技術(shù)作為具有出色的腫瘤遷移抑素(metastin)樣活性的穩(wěn)定的腫瘤遷移抑素衍生物(例如，公開(kāi)在W007/72997中的化合物)是已知的。此外，作為含有腫瘤遷移抑素或其衍生物的緩釋制劑(例如，公開(kāi)在W002/85399中的制劑)也是已知的。為了降低副作用(為了獲得藥物效果而不需要使用高劑量)、為了增加患者的便利性和克服疼痛(通過(guò)減少給藥次數(shù))和為了獲得長(zhǎng)時(shí)間的藥物效果，需要開(kāi)發(fā)能夠長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放腫瘤遷移抑素衍生物并且具有出色的臨床藥物性能的緩釋制劑。發(fā)明概述為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)的含有腫瘤遷移抑素衍生物或其鹽以及具有大約5，000至大約40，000的重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的緩釋制劑，在藥物效果、安全性、穩(wěn)定性、劑量、劑型和使用方法方面具有臨床藥物所需要的出色性能，然后得到了本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明涉及下面的緩釋制劑(制品)及其制備方法。[I]緩釋制劑，其包含下式所代表的化合物Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) (在本說(shuō)明書(shū)中，有時(shí)簡(jiǎn)稱為化合物(I))或其鹽，以及具有大約5，000至大約40, 000重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽；[2]根據(jù)上面條目[I]的緩釋制劑，其中乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量為大約6，000 至大約 20，000 ；[3]根據(jù)上面條目[I]的緩釋制劑，其中乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽中的乙醇酸含量為大于0wt%且大約60wt%或更低；[4]根據(jù)上面條目[I]的緩釋制劑，其中乳酸-乙醇酸共聚物中的乙醇酸含量為大約5wt%或更高且大約50wt%或更低；[5]根據(jù)上面條目[I]的緩釋制劑，其中該制劑是癌癥的治療或預(yù)防性藥劑；[6]根據(jù)上面條目[I]的緩釋制劑，其中該制劑是腸胃道外藥劑；[7]制備上面條目[I]的緩釋制劑的方法，該方法包括制備由油相和內(nèi)部水相形成的W/0乳液，其中內(nèi)部水相含有下式所代表的化合物或其鹽Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)油相含有乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽，進(jìn)一步乳化該W/0乳液，獲得W/0/W乳液，并且將W/0/W乳液進(jìn)行水中干燥法；和[8]根據(jù)上面條目[7]的方法，其中W/0乳液在31°C或更高的溫度制備。此外，本發(fā)明還涉及按照下列方面的緩釋制劑和治療方法。[9]緩釋制劑，其包含化合物(I)或其鹽以及乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽，其中乳酸-乙醇酸共聚物具有大約5，OOO至大約40，000的重均分子量，其如下使用以大約0. 01至大約4mg/kg體重的劑量給予患者化合物(I)或其鹽，每隔3周或3周以上(優(yōu)選一個(gè)
月)給予一次；[10]通過(guò)使用W/0/W乳液的方法所制備的根據(jù)上面條目[9]的緩釋制劑；[11]緩釋制劑，其包含化合物(I)或其鹽以及乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽，其中乳酸-乙醇酸共聚物具有大約5，000至大約40，000的重均分子量，其如下使用以大約0. 09至大約I. 8mg/kg體重的劑量給予患者化合物(I)或其鹽， 每隔12周或12周以上(優(yōu)選3個(gè)月)給予一次；[12]根據(jù)上面條目[I]至[6]和[9]至[11]的緩釋制劑，其用于治療或預(yù)防癌癥(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、腦腫瘤)、胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌)、絨毛膜瘤、葡萄胎、侵襲性葡萄胎、流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良、糖代謝異常、脂沉積和異常分娩；[13]根據(jù)上面條目[12]的緩釋制劑，其中該制劑是微囊制劑；和[14]治療或預(yù)防癌癥(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、腦腫瘤)、胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)、絨毛膜瘤、葡萄胎、侵襲性葡萄胎、流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良、糖代謝異常、脂沉積和異常分娩的方法，該方法給予哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)上面條目[12]或[13]的緩釋制劑。本發(fā)明的緩釋制劑緩慢和穩(wěn)定地長(zhǎng)時(shí)間釋放化合物(I)或其鹽，并且長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮化合物(I)或其鹽的藥物效果。此外，通過(guò)減少給藥次數(shù)來(lái)提高患者便利性的本發(fā)明的緩釋制劑是出色的臨床藥物制劑。發(fā)明詳述 下面更具體地描述本發(fā)明。在本發(fā)明中所使用的并且由下列式⑴代表的腫瘤遷移抑素衍生物(在本說(shuō)明書(shū)中有時(shí)簡(jiǎn)稱為化合物(I))Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) (SEQ IDNO:I)或其鹽，可以利用已知的肽合成方法來(lái)制備，更具體地，可以利用W007/72997中所公開(kāi)的方法制備。在本發(fā)明中所使用的化合物⑴可以以鹽的形式存在。對(duì)于與化合物⑴所形成的鹽，尤其優(yōu)選藥理學(xué)可接受的鹽。這種鹽的例子包括與無(wú)機(jī)酸(例如,鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)形成的鹽；與有機(jī)酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的鹽；與無(wú)機(jī)堿形成的鹽(例如，堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽、銨鹽)和與有機(jī)堿(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N-二芐基乙二胺)形成的鹽?？梢栽诒景l(fā)明中使用的、與化合物(I)形成的鹽的優(yōu)選例子包括與乙酸形成的鹽。本發(fā)明的緩釋制劑含有具有大約5，000至大約40，000的重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物(在本說(shuō)明書(shū)中，有時(shí)簡(jiǎn)稱為乳酸-乙醇酸共聚物)或其鹽。在本發(fā)明中，乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽是指由乳酸和乙醇酸形成的聚合物或其鹽。在本發(fā)明所使用的乳酸-乙醇酸共聚物中，乙醇酸的含量為超過(guò)Owt%且大約60wt%或更低，優(yōu)選為大約lwt%或更高且大約55wt%或更低，更優(yōu)選為大約5wt%或更高且大約50wt%或更低，進(jìn)一步優(yōu)選為大約15wt%或更高且為大約35wt%或更低，尤其優(yōu)選為大約25wt%0在本發(fā)明中所使用的乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量為大約5,000至大約40，000，優(yōu)選為大約5，000至大約30，000，進(jìn)一步優(yōu)選為大約6，000至大約20，000。乳酸-乙醇酸共聚物的多分散性(重均分子量/數(shù)均分子量)優(yōu)選為大約I. 2至大約4. 0，進(jìn)一步優(yōu)選為大約I. 5至大約3. 5。本說(shuō)明書(shū)所使用的重均分子量和多分散性指的是通過(guò)凝膠滲透色譜(GPC)測(cè)量所獲得的值。每個(gè)聚合物的重均分子量和含量是聚苯乙烯當(dāng)量重均分子量，其通過(guò)GPC測(cè)量獲得，例如，使用單分散聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并且分別由此計(jì)算每個(gè)聚合物的含、量。每個(gè)聚合物的重均分子量和含量可以例如利用高速GPC裝置(HLC-8120 GPC, TohsoCorporation制造)測(cè)定。對(duì)于柱，可以使用Super H4000X 2和Super H2000 (均由TohsoCorporation制造)。對(duì)于移動(dòng)相，可以使用四氫呋喃，流速可以設(shè)置為0. 6mL/分鐘。對(duì)于檢測(cè)方法，可以使用鑒別折光指數(shù)(differential refractive index)。對(duì)于乳酸-乙醇酸共聚物，可以使用商購(gòu)的產(chǎn)品。在本發(fā)明中，乳酸-乙醇酸共聚物可以以鹽的形式存在。鹽的例子包括與無(wú)機(jī)堿(例如，堿金屬，例如鈉和鉀，堿土金屬，例如鈣和鎂)和有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺，例如三乙胺，堿性氨基酸，例如精氨酸)形成的鹽或與過(guò)渡金屬(例如，鋅、鐵、銅)形成的鹽和絡(luò)合鹽。例如，本發(fā)明的緩釋制劑如下制備將化合物(I)或其鹽與乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽混合，如有必要，將由此獲得的混合物進(jìn)行塑型。相對(duì)于乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽，所使用的化合物(I)或其鹽的量為例如大約0.01至大約50%(w/w)，優(yōu)選為大約0. I至大約30%(w/w)?，F(xiàn)在，在下面更具體地描述制備本發(fā)明的緩釋制劑的方法。(I)制備棒狀塑型以及類似物的方法(1-a)將乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽溶于有機(jī)溶劑(優(yōu)選二氯甲烷，等等)中，并加入化合物(I)或其鹽的水溶液，然后乳化。將得到的乳液真空干燥，得到含有化合物(I)或其鹽的粉末，乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽均勻地分散于其中。將該粉末加熱，并冷卻，得到圓盤狀、薄膜狀和棒狀等等的塑型。加熱溫度為例如大約50至大約100°C，冷卻溫度為例如大約0至大約40°C。所使用的化合物(I)或其鹽的量根據(jù)化合物(I)或其鹽的類型、所需藥理學(xué)效果和效果持續(xù)時(shí)間等等而改變；然而，相對(duì)于乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽，該量為例如大約0. 01至大約50%(w/w),優(yōu)選為大約0. I至大約30%(w/w),尤其優(yōu)選為大約I至大約 20%(w/w)。(1-b)將乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽溶于有機(jī)溶劑(優(yōu)選二氯甲烷，等等)中，并均勻地分散化合物(I)或其鹽。將得到的分散體真空干燥，得到乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的粉末，化合物(I)或其鹽均勻地分散于其中。將該粉末加熱，并冷卻，得到圓盤狀、薄膜狀和棒狀等等的塑型。加熱溫度、冷卻溫度和所使用的化合物(I)或其鹽的量與上面(1-a)部分所描述的相同。(2)制備微囊(還稱為微球)的方法
(2~a)水中干燥法(in-water drying method)通過(guò)對(duì)下列⑴或(ii)進(jìn)行水中干燥法得到微囊⑴W(內(nèi)部水相)/0(油相)/W(外部水相)乳液，其通過(guò)將由含有化合物(I)或其鹽的內(nèi)部水相和含有乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的油相形成的W(內(nèi)部水相)/0(油相)乳液乳化獲得，或(ii)o(油相)/W(夕卜部水相)乳液，其通過(guò)將含有化合物(I)或其鹽和乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的油相乳化
獲得。乳液⑴，即W/0乳液，其由含有化合物⑴或其鹽的內(nèi)部水相和含有乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的油相形成，如下制備。首先，將化合物⑴或其鹽溶解在水中，分散或懸浮以制備內(nèi)部水相。化合物(I)或其鹽在水中的濃度為例如0. 001至90%(w/w)，優(yōu)選為0. 01至80%(w/w)。所使用的化合物(I)或其鹽的量根據(jù)化合物(I)或其鹽的類型、所需藥理學(xué)效果和效果持續(xù)時(shí)間等等而改變；然而，相對(duì)于乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽，該量為例如大約0. 01至大約50%(w/w),優(yōu)選為大約0. I至大約30%(w/w),進(jìn)一步優(yōu)選為大約I至大約20%(w/w)。如有必要，為了提高化合物(I)或其鹽在微囊中的包封，可以將藥物容納物質(zhì)(例如凝膠、瓊脂、海藻酸鈉、聚乙烯醇或堿性氨基酸(例如，精氨酸、組氨酸、賴氨酸))加入到內(nèi)部水相中。相對(duì)于化合物(I)或其鹽，藥物容納物質(zhì)的加入量通常為大約0. 01至大約10
倍重量。此外，如有必要，可以將氨基酸(例如，色氨酸或精氨酸)加入到內(nèi)部水相中。加入氨基酸有時(shí)可以防止給予本發(fā)明緩釋制劑之后，化合物(I)或其鹽在初期(給藥之后至多大約2周)的血藥濃度降低。相對(duì)于化合物(I)或其鹽，氨基酸的加入量通常為大約0.01至大約10倍重量，優(yōu)選為大約0. 05至大約10倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為大約0. I至大約5倍重量?？梢詫?nèi)部水相暫且冷凍干燥為粉末，而后加入水進(jìn)行溶解，以便得到合適的濃度，然后使用。分別地，將乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽溶于有機(jī)溶劑中，制備油相。有機(jī)溶劑的例子包括鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯)和芳香烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)。它們當(dāng)中，優(yōu)選二氯甲烷。乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽在有機(jī)溶劑中的濃度根據(jù)乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的類型和重均分子量以及有機(jī)溶劑的類型而改變；然而，通過(guò)下列公式表達(dá)的值通常為大約0. 01至大約90%(w/w),優(yōu)選為大約0. 01至大約70%(w/w)[乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的重量/(有機(jī)溶劑的重量+乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的重量)](X100%)期望油相不包含不溶性物質(zhì)。向由此得到的乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的有機(jī)溶劑溶液(油相)中加入化合物(I)或其鹽的水溶液、分散體或懸浮液(內(nèi)部水相)，并利用均勻混合器(homomixer)進(jìn)行分散和乳化，制備W/0乳液。當(dāng)在室溫(大約19至25°C)制備W/0乳液時(shí)，得到的W/0乳液隨著時(shí)間推移而改變狀態(tài)(例如，凝膠狀態(tài))，這對(duì)于二次乳化是不利的(隨后描述)。在這種情況下，有時(shí)很難以高產(chǎn)率(本文使用的產(chǎn)率是指包含在微囊中的化合物(I)或其鹽的重量與W/0乳液所使用的化合物(I)或其鹽的重量的比例)制備微囊。為了防止這種改變，優(yōu)選在31°C或更高溫度(優(yōu)選31至33°C )制備W/0乳液。另一方面，含有化合物(I)或其鹽和乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的上述乳液(ii)，即油相，如下制備。首先，制備乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的有機(jī)溶劑溶液。對(duì)于有機(jī)溶劑，使用與制備上述W/0乳液所使用的相同有機(jī)溶劑。
乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽在有機(jī)溶劑溶液中的濃度根據(jù)乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的類型和重均分子量以及有機(jī)溶劑的類型而改變；然而，通過(guò)下列公式表達(dá)的值通常為大約0. 01至大約70%(w/w),優(yōu)選為大約I至大約60%(w/w)[乳酸-乙醇酸共聚物的重量/(有機(jī)溶劑的重量+乳酸-乙醇酸共聚物的重量)](X100%)。然后，將化合物(I)或其鹽溶解或懸浮在乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的有機(jī)溶劑溶液中，制備油相。油相還可以如下制備通過(guò)將化合物(I)或其鹽溶解在醇中所制備的溶液溶解或懸浮在乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的有機(jī)溶劑溶液中。溶解化合物(I)或其鹽的醇的例子包括甲醇。對(duì)于醇，可以使用含有乙酸的乙酸-醇的溶液混合物(例如，乙酸-甲醇混合溶液)。相對(duì)于醇的重量，乙酸在乙酸-醇混合溶液中的含量通常為大約0. I至大約100倍重量?？梢韵蛞宜?醇混合溶液中加入氨基酸(色氨酸或精氨酸，等等)。使用氨基酸有時(shí)可以防止給予本發(fā)明的緩釋制劑之后，化合物(I)或其鹽在初期(給藥之后至多大約2周)的血藥濃度降低。相對(duì)于醇的重量，氨基酸的加入量通常為大約0.0002至大約0. 2倍重量，優(yōu)選為大約0. 001至大約0. 2倍重量，進(jìn)一步優(yōu)選為大約0. 001至大約0. 05倍重量?？梢赃x擇所使用的化合物⑴或其鹽的量，使得化合物⑴或其鹽相對(duì)于乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的比例等于制備上述(i)W/0乳液中所使用的比例。隨后，將上述(i)W/0乳液或(ii)油相加入到外部水相中，利用均勻混合器等等進(jìn)行分散和乳化(二次乳化)，制備乳液(在下文，由W/0乳液得到的乳液有時(shí)稱為W/0/W乳液，而由(ii)油相得到的乳液有時(shí)稱為0/W乳液)。相對(duì)于W/0乳液或油相，所使用的外部水相的量通常為大約I至大約10，000倍體積，優(yōu)選為大約10至大約5，000倍體積，尤其優(yōu)選為大約50至大約1，000倍體積。通常向外部水相中加入乳化劑。對(duì)于乳化劑，可以使用任何乳化劑，只要其可以通常形成穩(wěn)定的w/0/w乳液或0/W乳液即可。其實(shí)例包括陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、凝膠和透明質(zhì)酸。它們當(dāng)中，優(yōu)選聚乙烯醇。乳化劑在外部水相中的濃度通常為大約0.001至大約20%(w/w)，優(yōu)選為大約0. 01至大約10%(w/w)，尤其優(yōu)選為大約0. 05至大約5%(w/w)。對(duì)由此得到的W/0/W乳液或0/W乳液(在下文，這些有時(shí)簡(jiǎn)稱為乳液)進(jìn)行水中干燥法，以便除去包含在乳液中的有機(jī)溶劑。用這樣的方式，可以制備微囊。此外，除了使用上述W/0/W乳液或0/W乳液的方法以外，還有其它制備方法，在該制備方法中，對(duì)由含有化合物(I)或其鹽的固相以及含有乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的油相形成的S (固相)/0(油相)乳液進(jìn)行水中干燥法。首先，將乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽溶于有機(jī)溶劑中。在得到的有機(jī)溶劑溶液中，化合物(I)或其鹽被分散。此時(shí)，可以選擇所使用的化合物(I)或其鹽以及乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的量，使得化合物(I)或其鹽與乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的比例與制備上述(i) W/0乳液中的比例相同。對(duì)于有機(jī)溶劑，使用與制備W/0乳液所使用的相同有機(jī)溶劑。此外，為了在有機(jī)溶劑中均勻地分散化合物(I)或其鹽，使用例如超聲輻射、渦輪式攪拌器或均化器。然后，將由此制備的S/0乳液進(jìn)一步加入到外部水相中，并利用例如超聲輻射、渦輪式攪拌器或均化器進(jìn)行分散和乳化，制備乳液(在下文有時(shí)稱為S (固相)/0(油相)/W(水相)乳液)。而后，蒸發(fā)油相溶劑，制備微囊。此時(shí)，水相的體積通常選自油相體積的大約I倍至大約10，000倍，進(jìn)一步優(yōu)選為大約10倍至大約5，000倍，尤其優(yōu)選為大約50倍至大約I，000倍。
可以向外部水相中加入上述乳化劑。外部水相的使用量和加入到外部水相中的乳化劑的類型和濃度與制備上述w/0/w乳液所使用的相同。對(duì)由此得到的S/0/W乳液進(jìn)行水中干燥法，以便除去有機(jī)溶劑。用這樣的方式，可以制備微囊。將使用W/0/W乳液、0/W乳液、S/0/W乳液得到的微囊通過(guò)離心、篩分或過(guò)濾來(lái)進(jìn)行分離，然后，如有必要，用蒸餾水洗滌，以便除去微囊表面附著的乳化劑等等。而后，將微囊分散于蒸餾水等等中，冷凍干燥，如有必要，進(jìn)行加熱，以便進(jìn)一步除去微囊中的水和有機(jī)溶劑。加熱可以在減壓下進(jìn)行。對(duì)于加熱步驟的條件，在不低于所使用的乳酸-乙醇酸共聚物的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度和微囊顆粒彼此不粘附的溫度進(jìn)行加熱干燥。優(yōu)選地，在乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度至高于該溫度大約30°c的溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行加熱干燥。本文使用的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度是指使用差示掃描量熱計(jì)(溫度升高速率為10至20°C /分鐘)測(cè)量獲得的溫度的中間點(diǎn)。(2-b)相分離方法當(dāng)利用這種方法制備微囊時(shí)，在攪拌下，將凝聚藥劑逐漸地加入到上面的(2_a)水中干燥法中所描述的w/0乳液中。用這樣的方式，可以使微囊沉淀和凝固。凝聚藥劑的量選自油相體積的大約0. 01至大約1，000倍，優(yōu)選為大約0. 05至大約500倍，尤其優(yōu)選為大約0. I至大約200倍。對(duì)凝聚藥劑沒(méi)有特別限制，只要它是與有機(jī)溶劑互溶的聚合物、礦物油質(zhì)化合物或植物油質(zhì)化合物，并且不會(huì)溶解乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽即可。可以使用的其具體實(shí)例包括硅油、芝麻油、大豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻子油、礦物油、正己烷和正庚烷。這些可以以兩種類型或更多種類型的混合物形式使用。將由此得到的微囊分離之后，用庚烷等等反復(fù)地洗滌它們，以便除去凝聚藥劑等等，并減壓干燥?；蛘撸门c上面的(2-a)水中干燥法中所描述的相同方法進(jìn)行洗滌，而后冷凍干燥，并加熱干燥。(2-c)噴霧干燥法當(dāng)利用這種方法制備微囊時(shí)，將上面的(2_a)水中干燥法中所描述的W/0乳液通過(guò)噴霧干燥器的脫水艙中的噴嘴進(jìn)行噴霧，以便在極短時(shí)間之內(nèi)使微液滴內(nèi)的有機(jī)溶劑揮發(fā)。噴嘴的例子包括兩液噴嘴類型、壓力噴嘴類型和轉(zhuǎn)盤類型。而后，如有必要，用與上面的(2-a)水中干燥法中所描述的相同方法進(jìn)行洗滌，而后可以冷凍干燥，并進(jìn)一步加熱干燥。對(duì)于不同于上述微囊的劑型，可以提及微粒，其如下獲得利用(例如)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，將上面的(2-a)水中干燥法中所描述的W/0乳液干燥為固體，同時(shí)，通過(guò)控制真空度來(lái)蒸發(fā)有機(jī)溶劑和水，而后用噴射磨等等進(jìn)行粉碎。此外，用與上面的(2-a)水中干燥法中所描述的相同方法來(lái)洗滌粉碎的微粒，而后可以冷凍干燥，并進(jìn)一步加熱干燥。在蒸餾水等等中分散上面的(2-a)、(2-b)或(2_c)部分中制備的微囊時(shí)，可以加
入防止聚集的試劑，以免粒子互相聚集。防止聚集的試劑的例子包括水溶性的多糖，例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉(例如，玉米淀粉)和透明質(zhì)酸或其堿金屬鹽；蛋白，例如甘氨酸、纖維和膠原；和無(wú)機(jī)鹽，例如氯化鈉和磷酸氫鈉。它們當(dāng)中，優(yōu)選甘露醇。相對(duì)于微囊(100重量份數(shù))，所使用的防止聚集的試劑的量?jī)?yōu)選大約2至大約100重量份數(shù)，進(jìn)一步優(yōu)選為大約10至大約25重量份數(shù)。此外，將微囊加熱，然后用與上面的(1-a)所描述方法的相同方法進(jìn)行冷卻，得到圓盤狀、薄膜狀和棒狀等等的塑型。對(duì)化合物(I)或其鹽在微囊中的含量沒(méi)有特別限制；然而，就一個(gè)月的緩釋制劑而論，其含量為例如大約4wt%或更多至大約10wt%或更少,優(yōu)選為大約6wt%或更多至大約10wt%或更少。在如上所述的各種制備方法中，在有機(jī)溶劑中溶解乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽時(shí)，可以將氧化鋅加入到有機(jī)溶劑中。相對(duì)于乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽(100重量份數(shù))，所使用的氧化鋅的數(shù)量為例如大約0. 01至大約100重量份數(shù)，優(yōu)選為大約0. I至大約20重量份數(shù)。此外，氧化鋅的粒徑通常為大約0. 001至大約10 U m,優(yōu)選為大約0. 005至大約I U m0同樣，通過(guò)使用氧化鋅所得到的緩釋制劑具有出色的性能，更具體地，“藥物的攝入率高”和“藥物可以長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋放”等等。在制備本發(fā)明的緩釋制劑過(guò)程中，可以將化合物(I)或其鹽溶于揮發(fā)性鹽(例如乙酸銨)的水溶液中，冷凍干燥，然后使用。在這種方法中，用乙酸銨處理所得到的化合物(I)或其鹽的冷凍干燥產(chǎn)品具有小的粒徑和出色的操作性，由此有利于制備緩釋制劑。如果需要的話，可以向由此得到的本發(fā)明的緩釋制劑中適當(dāng)?shù)丶尤肟伤幱锰砑觿?例如，穩(wěn)定劑、防腐劑、撫慰劑)。本發(fā)明的緩釋制劑的劑型的例子包括腸胃道外藥劑(例如，注射劑、植入劑、栓劑)和口服給藥藥劑(例如，固體制劑，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、粉劑；液體制劑，例如糖漿劑、乳液和混懸劑)。穩(wěn)定劑的例子包括人血清白蛋白和聚乙二醇。防腐劑的例子包括苯甲醇和苯酚。撫慰劑的例子包括苯扎氯銨和鹽酸普魯卡因。在本發(fā)明的緩釋制劑中，相對(duì)于整個(gè)緩釋制劑，通常在大約0. 01至大約33%(w/w)的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇化合物(I)或其鹽的含量。通過(guò)使用含有化合物(I)或其鹽的W/0/W乳液的方法所制備的一個(gè)月緩釋制劑，可以在緩釋期間以更高水平保持血藥濃度，并由此比利用0/W乳液制備的一個(gè)月緩釋制劑更出色。本發(fā)明的緩釋制劑因化合物(I)或其鹽的血藥濃度在緩釋期間是穩(wěn)定的而出色。優(yōu)選地，本發(fā)明的緩釋制劑是腸胃道外藥劑，進(jìn)一步優(yōu)選注射劑。例如，當(dāng)緩釋制劑是微囊形式時(shí)，為了制備水性懸浮液，微囊與下列聯(lián)合使用分散劑(例如，表面活性劑，例如Tween 80和HC0-60 ;多糖，例如羧甲基纖維素、海藻酸鈉和透明質(zhì)酸)、防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯)和等滲劑(例如，氯化鈉、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖)，等等。用這樣的方式，可以得到緩釋注射劑。此外，通過(guò)將微囊分散于植物油(例如芝麻油和玉米油)或分散于加入磷脂(例如卵磷脂)的植物油中、或分散于中鏈甘油三酯(例如，Miglyol 812)中，得到油狀混懸劑，也可以得到緩釋注射劑。當(dāng)緩釋制劑為例如微囊形式時(shí)，如果它滿足多分散性和通過(guò)注射針頭的范圍，則注射混懸劑形式的微囊的粒徑可以令人滿意。對(duì)于其平均粒度，例如，可以提及大約0. I至大約300iim的范圍。其平均粒度優(yōu)選在大約I至大約150 iim范圍內(nèi)，特別優(yōu)選大約2至大約 100 ii m。利用在無(wú)菌條件下進(jìn)行整個(gè)制備步驟的方法、用Y射線消毒的方法和加入滅菌試劑的方法，可以將上述微囊進(jìn)行無(wú)菌處理。對(duì)方法沒(méi)有特別限制。由于本發(fā)明的緩釋制劑毒性低，所以，可以將其穩(wěn)定地口服或胃腸外給予哺乳動(dòng)物(例如，人、猴子、狒狒、黑猩猩、豬、牛、羊、馬、狗、貓、小鼠、大鼠)。可以使用本發(fā)明的緩釋制劑來(lái)治療或預(yù)防腫瘤遷移抑素的生理活性所涉及的所有疾病。尤其，本發(fā)明的緩釋制劑可以有效地用于治療或預(yù)防癌癥(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、腎臟癌、膀胱癌、腦腫瘤)、胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)、絨毛膜瘤、葡萄胎、侵襲性葡萄胎、流產(chǎn)、胎J L發(fā)育不良、糖代謝異常、脂沉積和分娩異常。本發(fā)明的緩釋制劑尤其用作癌癥(優(yōu)選前列腺癌，更優(yōu)選雄激素非依賴性前列腺 癌)的治療劑或預(yù)防劑。可以根據(jù)用作有效成份的化合物⑴或其鹽的類型和含量、劑型、釋放的持續(xù)時(shí)間、給藥靶點(diǎn)、給藥途徑、給藥目的、靶向疾病和癥狀等等來(lái)恰當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明緩釋制劑的劑量；然而，在有效成份可以在所需持續(xù)時(shí)間內(nèi)以藥學(xué)有效濃度保持在生物體內(nèi)的時(shí)候，劑量才符合要求。例如，在成年癌癥患者的治療過(guò)程中，當(dāng)給予本發(fā)明的緩釋制劑時(shí)，例如，對(duì)于大約一個(gè)月緩釋注射劑，以大約0. 01至大約4mg/kg體重的范圍內(nèi)的量使用化合物(I)或其鹽，優(yōu)選每次給予大約0. 03至0. 6mg/kg體重的量。此外，當(dāng)給予本發(fā)明的緩釋制劑時(shí)，例如，對(duì)于大約三個(gè)月緩釋注射劑，以0. 03至大約12mg/kg體重的范圍內(nèi)的量使用化合物(I)或其鹽，優(yōu)選每次給予0. 09至I. 8mg/kg體重的量。給予頻率為例如每3周一次、每月一次或每三個(gè)月一次，并且可以根據(jù)化合物(I)或其鹽的含量、劑型、釋放的持續(xù)時(shí)間、靶向疾病和給藥靶點(diǎn)等等來(lái)恰當(dāng)?shù)剡x擇。對(duì)于本發(fā)明的緩釋制劑，優(yōu)選3周至4個(gè)月緩釋制齊U，進(jìn)一步優(yōu)選I個(gè)月至4個(gè)月緩釋制劑。此外，本發(fā)明的緩釋制劑可以與各種疾病所使用的其它藥物(在下文簡(jiǎn)稱為聯(lián)用藥物)組合使用，化合物(I)或其鹽可藥學(xué)有效地用于這種疾病，尤其是用于癌癥治療的藥齊U，例如化學(xué)治療劑、激素治療劑和免疫治療劑。此時(shí)，對(duì)本發(fā)明的緩釋制劑和聯(lián)用藥物的給藥時(shí)間沒(méi)有限制?？梢詫⑺鼈兺瑫r(shí)給予給藥靶點(diǎn)，或以一定時(shí)間間隔給予。可以基于臨床劑量來(lái)恰當(dāng)?shù)剡x擇聯(lián)用藥物的劑量。此外，可以根據(jù)給藥靶點(diǎn)、給藥途徑、靶向疾病、癥狀和聯(lián)用等等來(lái)恰當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明緩釋制劑和聯(lián)用藥物的混合比例。化學(xué)治療劑的例子包括烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、嘧啶亞硝脲、雷莫司汀、卡波醌)、代謝拮抗劑(例如，氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、UFT、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依諾他濱、巰基嘌呤、巰基嘌呤核糖苷、硫鳥(niǎo)嘌呤)、抗癌抗生素物質(zhì)(例如，絲裂霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星、博來(lái)霉素、培洛霉素、納霉素)和植物衍生的抗癌劑(例如，長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛、依托泊苷、喜樹(shù)堿、依立替康)、順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、紫杉醇、多西他賽和雌莫司汀。激素治療劑的例子包括腎上腺皮質(zhì)激素(例如，潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、醋酸可的松)、雌激素(例如，雌二醇、炔雌醇、磷雌酚、氯烯 雌醚)、抗雌激素藥(例如，環(huán)硫雄醇、美雄烷、他莫昔芬、氯米芬)、激孕留酮(例如，己酸羥孕酮、地屈孕酮、甲羥基孕酮、諾塞甾酮、炔諾酮)和LHRH衍生物(例如，醋酸亮丙瑞林)。免疫治療劑的例子包括微生物或細(xì)菌組份(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶鏈菌制劑(picibanil))、具有提高免疫活性的多糖(例如，香菇多糖、西佐喃、云芝多糖K(krestin))、通過(guò)遺傳工程途徑得到的細(xì)胞因子(例如,干擾素、白介素2 (IL-2)、白介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子(TNF))和集落刺激因子(例如，粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素)。此外，在動(dòng)物模型或臨床實(shí)踐中證明具有改善惡病體質(zhì)效果的藥物可以與本發(fā)明的緩釋制劑聯(lián)合使用；更具體地，環(huán)加氧酶抑制劑(例如，噴哚美辛)[Cancer Research,Vol. 49，5935至5939頁(yè)，1989]、黃體酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)[Journal ofClinical Oncology, Vol. 12，213至225頁(yè)，1994]、糖皮質(zhì)類固醇(例如，地塞米松)、基于甲氧氯普胺的藥物、基于四氫大麻酚的藥物(文獻(xiàn)與上述相同)、脂肪代謝提高藥劑(例如，二十碳五烯酸)[British Journal of Cancer, Vol. 68, 314 至 318 頁(yè)，1993]、生長(zhǎng)激素、IGF-I或針對(duì)誘導(dǎo)惡病體質(zhì)的因子的抗體，即TNF- a、LIF、IL-6、制瘤素M。除這些以外，用于治療或預(yù)防胎盤和胰腺的疾病的一般藥物也可以用作聯(lián)用藥物。這種藥物的例子包括臨床上通常使用的抗炎劑、退熱/止痛藥劑、抗菌劑、抗病毒劑和激素藥劑。在本說(shuō)明書(shū)中，當(dāng)用縮寫(xiě)表示堿和氨基酸時(shí)，基于IUPAC IUB Commission onBiochemical Nomenclature或本領(lǐng)域通常使用的常規(guī)縮寫(xiě)來(lái)表示它們。實(shí)例如下。當(dāng)可能存在氨基酸的光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，除非另作說(shuō)明，否則顯示的是L型氨基酸。Ac: 乙酰基AzaGly 氮雜甘氨酸Hyp 反式-4-羥基脯氨酸Leu 亮氨酸Thr 蘇氨酸Arg(Me) :NO-甲基精氨酸Phe :苯丙氨酸Tyr:酪氨酸
Trp :色氨酸Asn :天冬酰胺
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例來(lái)更具體地解釋本發(fā)明；然而；本發(fā)明不局限于此。在以實(shí)施例描述的處方中，對(duì)于不同于活性組分的組份(添加劑)，使用例如日本藥典(第 15 次修訂，Japanese Standards for Pharmaceutical Ingredients or adaptivesubstances listed in the standard for pharmaceutical additive 2003)所描述的物
質(zhì)。 實(shí)施例1將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :7，900，數(shù)均分子量Mn :3，400,Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 2469g)溶于二氯甲烷(10. 9328g)中。將此溶液(13. 2188g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 4796g)溶解在甲醇(5.6505g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5min)。將其再次分散于蒸懼水中,進(jìn)一步離心,沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.8075g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是15. 5%。實(shí)施例2將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw: 14，000，數(shù)均分子量 Mn :5，500,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 9815g、5. 9824g、5. 9846g、5. 9825g)分別溶于二氯甲烷(10. 9244g、11. 0231g、10. 9199g、
11.0646g)中。將這些溶液(13. 4331g、13. 3842g、13. 0452g、13. 0603g)分別稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 5744g、0. 5739g、0. 5752g、0. 5707g)分別溶解在蒸餾水(0. 5333g、0. 5318g、0. 5597g、0. 5479g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液分別傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))的4個(gè)0. l%(w/w)水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將每個(gè)0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球全部再分散于少量蒸餾水中，將它們合并，并加入甘露醇(2. 592g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6.4%。
實(shí)施例3將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :7，900，數(shù)均分子量 Mn :3，400, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 9852g、5. 9858g、5. 9857g、5. 9819g)分別溶于二氯甲烷(11. 0099g、10. 9211g、10. 9389g、10. 9393g)中。將這些溶液(13. 0645g、13. 0548g、13. 0728g、13. 0405g)分別稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 5705g、0. 5735g、0. 5736g、0. 5702g)分別溶解在蒸餾水(0. 5552g、0. 6459g、0. 5054g、0. 5292g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液分別傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 4 個(gè) 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將每個(gè)W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,、Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球全部再分散于少量蒸餾水中，將它們合并，并加入甘露醇(2. 596g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7.7%。實(shí)施例4將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=65/35，重均分子量Mw :10,000，數(shù)均分子量 Mn -A, 200, Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 85g)溶于二氯甲烷(10.92g)中。將此溶液(12. 9g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 573g)溶解在蒸餾水(0. 5g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，得到W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 85g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6. 0%。實(shí)施例5將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=65/35，重均分子量Mw :14，200，數(shù)均分子量 Mn :5，700, Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 85g)溶于二氯甲烷(10.92g)中。將此溶液(12. 9g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 573g)溶解在蒸餾水(0. 5g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化,制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 85g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6. 6%。實(shí)施例6將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=50/50，重均分子量Mw : 13，900，數(shù)均分子量 Mn :5，000, Mw/Mn 比例2. 8 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 85g)溶于二氯甲烷(10.92g)中。將此溶液(12. 9g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 573g)溶解在蒸餾水(0. 5g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18 °C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化,制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 85g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7. 0%。實(shí)施例7將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=50/50，重均分子量Mw : 15，900，數(shù)均分子量 Mn :5，400, Mw/Mn 比例2. 9 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 85g)溶于二氯甲烷(10.92g)中。將此溶液(12. 9g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 573g)溶解在蒸餾水(0. 5g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化,制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 85g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6. 6%。實(shí)施例8將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=50/50，重均分子量Mw : 17，800，數(shù)均分子 量 Mn -A, 900, Mw/Mn 比例3. 6 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 85g)溶于二氯甲烷(10.92g)中。將此溶液(12. 9g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 573g)溶解在蒸餾水(0. 5g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化,制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 85g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6. 1%。實(shí)施例9將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :8，000，數(shù)均分子量 Mn :3，500, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(42. llg)溶于二氯甲烷(78. 81g)中。將此溶液(15. 50g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 710g)溶解在蒸餾水(0.60g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳 液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. 001%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化,制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 706g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6. 7%。實(shí)施例10將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :7，800，數(shù)均分子量Mn :3，400,Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(409. 80g)溶于二氯甲烷(757. 76g)中。將此溶液(795. 45g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(35. IOg)溶解在蒸懼水(30. 60g)中所制備的水溶液混合,使用Robomix (Tokushukika制造)乳化,形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, I分鐘)。隨后，將該W/0乳液大約冷卻至大約10°C，然后傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. 1%(w/w)聚乙烯醇(EG-40,Nippon Synthetic ChemicalIndustry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(50 升)中，使用 H0M0MIC LINE FLOW (Tokushukika 制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，得到W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm，循環(huán)泵旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2000rpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，并使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分。隨后，使用離心機(jī)(H-600S，K0KUSAN Co. , Ltd.制造)連續(xù)地離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，OOOrpm，流速大約550ml/分鐘)。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，使用90 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后加入甘露醇(42.436g)。使用冷凍干燥器(DFM-05A-S，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8.2%。實(shí)施例11將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :8，200，數(shù)均分子量 Mn :3，400, Mw/Mn 比例2. 4 ;Wako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(1423. 4g)溶于二氯甲烷(2626. Og)中。將此溶液(3116g)稱重，與化合物⑴的乙酸鹽(136. 12g)溶解在蒸懼水(120. 02g)中所制備的水溶液混合,使用微型混合器(Tokushukika制造)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約5，800rpm, 12分鐘)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical IndustryCo. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(200 升)中，使用 HOMOMIC LINE FLOW (Tokushukika 制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，得到W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm，循環(huán)泵旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(H-1002特殊型，K0KUSAN Co.，Ltd.制造)連續(xù)地離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，OOOrpm,流速大約600ml/分鐘)。將其再次分散于蒸懼水中,進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，使用90 標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后加入甘露醇(169. 40g) o 使用冷凍干燥器(RL-402BS, Kyowa Vacuum Engin eering. Co. , Ltd.制造)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7.6%，化合物(I)的產(chǎn)率是63. 2%。實(shí)施例11-2將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :8，000，數(shù)均分子量 Mn :3，239, Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(1431. 8g)溶于二氯甲烷(2626. Og)中。將此溶液(3121g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(137. Ig)溶解在蒸懼水(120. Og)中所制備的水溶液混合,使用微型混合器(Tokushukika制造)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約5，800rpm, 12分鐘)。隨后，將調(diào)節(jié)至32°C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic ChemicalIndustry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(200升)中，使用渦輪式均勻混合器(HOMOMIC LINEFLOW =Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，得到W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm,循環(huán)泵旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(H-1002特殊型，K0KUSAN Co.，Ltd.制造)連續(xù)地離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，OOOrpm,流速大約600ml/分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，使用90 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后加入15%甘露醇水溶液(1300g)。使用冷凍干燥器(RL-402BS,Kyowa Vacuum Engineering. Co. , Ltd.制造)將該混合物冷凍干燥,得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8.0%，化合物(I)的產(chǎn)率是81.2%。據(jù)證實(shí)了通過(guò)將W/0乳液的溫度調(diào)節(jié)至31°C或更高(更具體地，32°C )可以以高產(chǎn)率制備微囊。實(shí)施例12將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw: 16，000，數(shù)均分子量Mn :5,900,Mw/Mn 比例2. 7 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 2400g)溶于二氯甲烷(10. 9393g)中。將此溶液(13. 2986g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 4467g)溶解在甲醇(5.6115g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相冷卻至大約10°C,然后傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, NipponSynthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2, 500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 7430g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是14.4%。實(shí)施例13將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw: 17，600，數(shù)均分子量 Mn :6，100,Mw/Mn 比例2. 9 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 2402g)溶于二氯甲烷(10. 9499g)中。將此溶液(13. 2229g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 4367g)溶解在甲醇(5.6085g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相冷卻至大約10 °C,然后傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, NipponSynthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該0/W 乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2, 500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 7425g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是13.5%。實(shí)施例14將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw :8，100，數(shù)均分子量 Mn :3，500, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 03g)溶于二氯甲烷(13. 14g)中。將此溶液(15. 48g)稱重，并與化合物⑴的乙酸鹽(0. 68g)溶解在甲醇(2.80g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.847g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8. 1%。實(shí)施例15將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw : 12，100，數(shù)均分子量 Mn :5，200, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 02g)溶于二氯甲烷(13. 16g)中。將此溶液(15. 59g)稱重，并與化合物⑴的乙酸鹽(0.68g)溶解在甲醇(2.80g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.847g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7. 6%。實(shí)施例16將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw :14，300，數(shù)均分子量 Mn :6，200, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 24g)溶于二氯甲烷(10. 92g)中。將此溶液(13. 19g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(1.36g)溶解在甲醇(5. 59g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集 微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.855g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是14. 1%。實(shí)施例17將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw 10, 200，數(shù)均分子量 Mn -A, 400, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 02302g)溶于二氯甲烷(13.07g)中。將此溶液(15. 25g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0.68223g)溶解在蒸餾水(0. 60332g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 917g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物⑴的含量是7. 4%。實(shí)施例18將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw :14，300，數(shù)均分子量 Mn :6，200, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 03252g)溶于二氯甲烷(13. 14g)中。將此溶液(15. 51g)稱重，與化合物⑴的乙酸鹽(0.68946g)溶解在蒸餾水(0. 59202g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 838g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7. 3%。實(shí)施例19將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw : 12，100，數(shù)均分子量 Mn :5，200, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 25043g)溶于二氯甲烷(10.95g)中。將此溶液(13. 25g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(1.36512g)溶解在蒸餾水(I. 20535g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 852g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是12. 4%。實(shí)施例20將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw 14, 300，數(shù)均分子量 Mn :6，200, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 24105g)溶于二氯甲烷(10.93g)中。將此溶液(13. 21g)稱重，與化合物⑴的乙酸鹽(1.36150g)溶解在蒸餾水(I. 20335g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 855g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物⑴的含量是11. 8%。實(shí)施例21將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw 10, 100，數(shù)均分子量Mn -A, 100,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 0461g)溶于二氯甲烷(13.33g)中。將此溶液(15.55g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0.6874g)溶解在甲醇(2.84g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.853g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8. 0%。實(shí)施例22、
將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 12，200，數(shù)均分子量Mn -A, 900,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 0265g)溶于二氯甲烷(13. 21g)中。將此溶液(15. 52g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0.6837g)溶解在甲醇(2.89g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.857g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7. 7%。實(shí)施例23將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 14，000，數(shù)均分子量 Mn :5，900,Mw/Mn 比例2. 4 ;Wako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 25758g)溶于二氯甲烷(24. 09g)中。將此溶液(15. 57g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0. 7413g)溶解在甲醇(2.81g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.840g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8. 3%。實(shí)施例24將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw :16，300，數(shù)均分子量 Mn :6，500,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 25830g)溶于二氯甲烷(24. 07g)中。將此溶液(15. 52g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0. 7396g)溶解在甲醇(2.81g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.875g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8. 4%。實(shí)施例25
將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 18，300，數(shù)均分子量Mn :6,900,Mw/Mn 比例2. 7 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 26369g)溶于二氯甲烷(24. 08g)中。將此溶液(15. 51g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0. 7407g)溶解在甲醇(2.81g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.851g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8. 5%。實(shí)施例26將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 12，200，數(shù)均分子量 Mn -A, 900,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 26412g)溶于二氯甲烷(24. 13g)中。將此溶液(15. 54g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 74057g)溶解在蒸餾水(0.60272g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32°C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 899g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6. 1%。實(shí)施例27將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 14，000，數(shù)均分子量 Mn :5，900,Mw/Mn 比例2. 4 ;Wako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 28203g)溶于二氯甲烷(24.08g)中。將此溶液(15.49g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 73955g)溶解在蒸餾水(0. 60079g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32°C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 896g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6.7%。實(shí)施例28將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 16，300，數(shù)均分子量 Mn :6，500,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 25986g)溶于二氯甲烷(24.05g)中。將此溶液(15. 57g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 74347g)溶解在蒸餾水(0.60239g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32 °C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 857g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是6.0%。實(shí)施例29將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw :18，300，數(shù)均分子量Mn :6,900,Mw/Mn 比例2. 7 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 27697g)溶于二氯甲烷(24.03g)中。將此溶液(15. 71g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 74460g)溶解在蒸餾水(0. 60206g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32°C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 851g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是5.3%。
實(shí)施例30將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw :8，100，數(shù)均分子量Mn :3，500,Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 2733g)溶于二氯甲烷(ll.Olg)中。將此溶液(13. 23514g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 3694g)溶解在甲醇(5. Hg)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.852g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是15.6%。實(shí)施例31將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw 10, 100，數(shù)均分子量Mn -A, 100,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 2776g)溶于二氯甲烷(11. 10g)中。將此溶液(13. 23086g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 3706g)溶解在甲醇(5.67g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.855g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是15.0%。實(shí)施例32將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw :12，200，數(shù)均分子量Mn -A, 900,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 2711g)溶于二氯甲烷(ll.Olg)中。將此溶液(13. 23944g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 3664g)溶解在甲醇(5.66g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收 集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.850g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是14.3%。
實(shí)施例33將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 14，000，數(shù)均分子量 Mn :5，900, Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 2578g)溶于二氯甲烷(24. 09g)中。將此溶液(13. 24g)稱重，并與化合物⑴的乙酸鹽(I. 4783g)溶解在甲醇(5.62g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.854g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是15.7%。
實(shí)施例34將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 16，300，數(shù)均分子量 Mn :6，500,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 25830g)溶于二氯甲烷(24. 07g)中。將此溶液(13. 21g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 4795g)溶解在甲醇(5.60g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.864g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是16.6%。實(shí)施例35將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw :18，300，數(shù)均分子量 Mn :6，900, Mw/Mn 比例2. 7 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 2370g)溶于二氯甲烷(24. 08g)中。將此溶液(13. 24g)稱重，并與化合物⑴的乙酸鹽(I. 4826g)溶解在甲醇(5.62g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18。。的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化，得到0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.852g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是16.5%。
實(shí)施例36將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 12，200，數(shù)均分子量 Mn -A, 900,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 26412g)溶于二氯甲烷(24. 13g)中。將此溶液(13. 31g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(1.48118g)溶解在蒸餾水(I. 20759g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32 °C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 890g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是11. 3%。
實(shí)施例37將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 14，000，數(shù)均分子量 Mn :5，900,Mw/Mn 比例2. 4 ;Wako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 28203g)溶于二氯甲烷(24.08g)中。將此溶液(13. 39g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(1.45645g)溶解在蒸餾水(I. 20538g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32°C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 909g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是12.4%。實(shí)施例38將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 16，300，數(shù)均分子量 Mn :6，500,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 25986g)溶于二氯甲烷(24.05g)中。將此溶液(13. 23g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(1.48385g)溶解在蒸餾水(I. 20734g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32 °C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 886g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是10.9%。實(shí)施例39 將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 18，300，數(shù)均分子量Mn :6,900,Mw/Mn 比例2. 7 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(13. 27697g)溶于二氯甲烷(24.03g)中。將此溶液(13. 28g)稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(1.47734g)溶解在蒸餾水(I. 20452g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將調(diào)節(jié)至32 °C的該W/0乳液傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 878g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是10.9%。實(shí)施例40將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw 16, 200，數(shù)均分子量Mn :6，800,Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 020g)溶于二氯甲烷(13. 132g)中。將此溶液(15. 4976g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0. 6831g)溶解在甲醇(2.79729g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.842g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7. 7%。實(shí)施例41將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw :18，100，數(shù)均分子量 Mn :7，500, Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(7. 022g)溶于二氯甲烷(13. 132g)中。將此溶液(15. 4936g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(0. 6831g)溶解在甲醇(2.8081g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.842g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是8. 2%。實(shí)施例42將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw :16，200，數(shù)均分子量 Mn :6，800, Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 243g)溶于二氯甲烷(10. 924g)中。將此溶液(13. 2289g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 3647g)溶解在甲醇(5.6052g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.856g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是14.9%。實(shí)施例43將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=85/15，重均分子量Mw : 18，100，數(shù)均分子量Mn :7，500,Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 243g)溶于二氯甲烷(10.921g)中。將此溶液(113. 2253g)稱重，并與化合物(I)的乙酸鹽(I. 3668g)溶解在甲醇(5.6024g)中所制備的溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG_40,Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速:大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù):大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0.842g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是14. I %。實(shí)施例44將乙酸(6. 92642g)和甲醇(4. 82027g)混合。將得到的溶液(4. 76611g)用于溶解色氨酸(0.26503g)。將溶解了色氨酸的甲醇/乙酸溶液用于溶解化合物(I)的乙酸鹽(1.21857g)，制備其中溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液。將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw 10, 100，數(shù)均分子量Mn -A, 100,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 26043g)溶于二氯甲烷(11.04g)中。將此溶液(13. 39g)稱重，與溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(潤(rùn)輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 849g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是13.2%。實(shí)施例45將乙酸(6. 91984g)和甲醇(4. 79744g)混合。將得到的溶液(4. 63624g)用于溶解色氨酸(0. 13000g)。將溶解了色氨酸的甲醇/乙酸溶液用于溶解化合物(I)的乙酸 鹽(1.20032g)，制備其中溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液。 將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw 10, 100，數(shù)均分子量Mn -A, 100,Mw/Mn 比例2. 5 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 25830g)溶于二氯甲烷(11.06g)中。將此溶液(13. 40g)稱重，與溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(潤(rùn)輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)■ 大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 217g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。實(shí)施例46將乙酸(6. 91984g)和甲醇(4. 82027g)混合。將得到的溶液(4. 63624g)用于溶解色氨酸(0.26503g)。將溶解了色氨酸的甲醇/乙酸溶液用于溶解化合物(I)的乙酸鹽(1.21100g)，制備溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液。將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 14，000，數(shù)均分子量Mn :5，900,Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 26571g)溶于二氯甲烷(ll.Olg)中。將此溶液(13. 35g)稱重，與溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(潤(rùn)輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 849g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。實(shí)施例47將乙酸(6. 91984g)和甲醇(4. 82027g)混合。將得到的溶液(4. 63624g)用于溶解色氨酸(0. 13000g)。將溶解了色氨酸的甲醇/乙酸溶液用于溶解化合物(I)的乙酸鹽(1.20702g)，制備其中溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液。將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=95/5，重均分子量Mw : 14，000，數(shù)均分子量Mn :5，900,Mw/Mn 比例2. 4 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(6. 27641g)溶于二氯甲烷(10. 96g)中。將此溶液(13. 32g)稱重，與溶解了色氨酸和化合物(I)的乙酸鹽的甲醇/乙酸溶液混合，得到油相。隨后，將該油相傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約18°C的0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，利用潤(rùn)輪式均勻混合器(Tokushukika制造)進(jìn)行乳化,制備0/W乳液(潤(rùn)輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將該0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 y m標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分，然后，使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)■ 大約2，500rpm，5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球再分散于少量蒸餾水中，并加入甘露醇(0. 847g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)
將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。對(duì)比例I將乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量Mw :4，200，數(shù)均分子量 Mn I, 800, Mw/Mn 比例2. 3 ；ffako Pure Chemical Industries Ltd.生產(chǎn))(5. 9212g、
5.9255g、5. 9255g、5. 9229g)分別溶于二氯甲烷(10. 9736g、10. 9566g、11. 0430g、10. 9739g)中。將這些溶液(13. 1036g、12. 9562g、12. 9643g、12. 9602g)分別稱重，與化合物(I)的乙酸鹽(0. 5744g、0. 5767g、0. 5701g、0. 5725g)分別溶解在蒸餾水(0. 5017g、0. 5356g、0. 5119g、0. 5203g)中所制備的水溶液混合，使用小均化器(KINEMATICA)乳化，形成W/0乳液(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約10，OOOrpm, 30秒)。隨后，將該W/0乳液分別傾倒在預(yù)先調(diào)節(jié)至大約 18°C 的 4 個(gè) 0. l%(w/w)聚乙烯醇(EG-40, Nippon Synthetic Chemical IndustryCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液(I升)中，使用渦輪式均勻混合器(Tokushukika制造)對(duì)其進(jìn)行二次乳化，制備W/0/W乳液(渦輪轉(zhuǎn)速大約7，OOOrpm)。將每個(gè)W/0/W乳液攪拌大約3小時(shí)(水中干燥法步驟)，使用75 iim標(biāo)準(zhǔn)篩進(jìn)行篩分,然后,使用離心機(jī)(HIMAC CR 5DL,Hitachi, Ltd.制造)離心收集微球(旋轉(zhuǎn)數(shù)大約2，500rpm, 5分鐘)。將其再次分散于蒸餾水中，進(jìn)一步離心，沖洗掉游離藥物等等。將收集的微球全部再分散于少量蒸餾水中，將它們合并，并加入甘露醇(2. 591g)。用冷凍干燥器(DF-01H，ULVAC)將該混合物冷凍干燥，得到微囊粉末。在得到的微囊粉末中，化合物(I)的含量是7.2%。對(duì)比例2在通過(guò)以實(shí)施例10相同的方式將乳酸-乙醇酸共聚物溶解在二氯甲烷中所制備的溶液與通過(guò)將如W006/1499所公開(kāi)的化合物No 550的乙酸鹽(Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2) (SEQ ID NO:2)溶解在蒸懼水中所制備的水溶液的溶液混合物的情況下，用微型混合器使其懸浮，該溶液混合物形成凝膠。因此，不能得到W/0乳液。試驗(yàn)實(shí)施例I將實(shí)施例I的微囊粉末(L 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約7周。
試駘實(shí)施例2將實(shí)施例2的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約8周。試駘實(shí)施例3將實(shí)施例3的微囊粉末(L 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取 血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約6周。試駘實(shí)施例4將實(shí)施例4的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約5周。試駘實(shí)施例5將實(shí)施例5的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約5周。試驗(yàn)實(shí)施例6將實(shí)施例6的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約3周。試驗(yàn)實(shí)施例7將實(shí)施例7的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約3周。試驗(yàn)實(shí)施例8將實(shí)施例8的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約5周。試驗(yàn)實(shí)施例9將實(shí)施例9的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物⑴)分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約6周。試駘實(shí)施例10將實(shí)施例10的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約5周。試駘實(shí)施例11、
將實(shí)施例11的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約5周。實(shí)施例11-2將實(shí)施例11-2的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(0. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約5周。試駘實(shí)施例12將實(shí)施例12的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80(0. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約12周。試驗(yàn)實(shí)施例13將實(shí)施例13的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80(0. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約16周。試驗(yàn)實(shí)施例14將實(shí)施例14的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80(0. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約14周。試驗(yàn)實(shí)施例15將實(shí)施例15的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80(0. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約12周。試驗(yàn)實(shí)施例16將實(shí)施例16的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(0. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80(0. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約13周。試駘實(shí)施例17將實(shí)施例17的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約12周。試駘實(shí)施例18將實(shí)施例18的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液) 中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約13周。試駘實(shí)施例19將實(shí)施例19的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約13周。試駘實(shí)施例20將實(shí)施例20的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(22. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約14周。試驗(yàn)實(shí)施例21將對(duì)比例I的微囊粉末(I. 6mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 15mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(O. 75mg)、聚山梨酸酯80(0. 15mg)和甘露醇(7. 5mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約2周。試驗(yàn)實(shí)施例22將實(shí)施例25的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約15周。試驗(yàn)實(shí)施例23將實(shí)施例27的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約18周。試驗(yàn)實(shí)施例24將實(shí)施例29的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約18周。試駘實(shí)施例25將實(shí)施例31的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25 mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約18周。試駘實(shí)施例26將實(shí)施例32的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約15周。試駘實(shí)施例27將實(shí)施例33的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約15周。試駘實(shí)施例28將實(shí)施例35的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約15周。試驗(yàn)實(shí)施例29將實(shí)施例37的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約18周。試驗(yàn)實(shí)施例30將實(shí)施例39的微囊粉末(4. 8mg,以游離化合物(I))分散于分散介質(zhì)(O. 45mL)(其中溶解了羧甲基纖維素(2. 25mg)、聚山梨酸酯80 (O. 45mg)和甘露醇(2. 25mg)的溶液)中，并借助于22G注射針皮下給予大鼠的脊部。在給藥之后的預(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)，從尾靜脈抽取血樣，并測(cè)定血漿中化合物(I)的濃度。結(jié)果證明，化合物(I)持續(xù)釋放大約18周。エ業(yè)實(shí)用件本發(fā)明的緩釋制劑長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定地釋放腫瘤遷移抑素衍生物，并且長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮腫瘤遷移抑素衍生物的效果。此外，本發(fā)明的緩釋制劑可以減少給藥頻率，由此提高患者的便利性，并且可以用作臨床藥物。
權(quán)利要求
1.緩釋制劑，其包含下式所代表的化合物Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) 或其鹽，以及具有大約5，OOO至大約40，000重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量為大約6，000至大約20,000。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽中的乙醇酸含量為大于0wt%且大約60wt%或更低。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中乳酸-乙醇酸共聚物中的乙醇酸含量為大約5wt%或更高且大約50wt%或更低。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中該制劑是癌癥的治療或預(yù)防性藥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其中該制劑是腸胃道外藥劑。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑的方法，該方法包括制備由油相和內(nèi)部水相形成的W/0乳液，其中內(nèi)部水相含有下式所代表的化合物或其鹽Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) 油相含有乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽， 進(jìn)一步乳化該W/0乳液，獲得W/0/W乳液，并且將W/0/W乳液進(jìn)行水中干燥法。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中W/0乳液在31°C或更高的溫度制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及緩釋制劑，其包含腫瘤遷移抑素(metastin)衍生物和具有大約5,000至大約40,000重均分子量的乳酸-乙醇酸共聚物或其鹽。本發(fā)明的緩釋制劑緩慢和穩(wěn)定地長(zhǎng)時(shí)間釋放化合物(I)或其鹽，并且長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮化合物(I)或其鹽的藥物效果。此外，通過(guò)減少給藥次數(shù)來(lái)提高患者便利性的本發(fā)明的緩釋制劑是出色的臨床藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102665690SQ20108005873
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者布藤智康, 平光, 村田直之, 水上清太郎 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社