專利名稱：芳基或者雜芳基砜類用作治療神經(jīng)學(xué)上的功能失調(diào)的mglur4變構(gòu)增效劑、組合物和方法
芳基或者雜芳基砜類用作治療神經(jīng)學(xué)上的功能失調(diào)的MGLUR4變構(gòu)增效劑、組合物和方法
背景技術(shù)：
氨基酸L-谷氨酸(在這里簡稱為谷氨酸)是一種存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要的刺激性神經(jīng)傳遞介質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)部，谷氨酸對突觸可塑性(例如，長效增強作用(學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)))、發(fā)力控制和感官知覺起到重要作用?，F(xiàn)在已經(jīng)很好的了解到，許多種神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂都與谷氨酸系統(tǒng)的功能失調(diào)有關(guān)，所述神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂包括但不限于精神分裂癥、一般的精神異常和認(rèn)知能力缺陷。因此，谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一種重要的治療目標(biāo)。谷氨酸通過兩種不同的受體發(fā)揮作用:離子移變的谷氨酸受體和親代謝性谷氨酸受體。第一類受體，即離子移變的谷氨酸受體，由多個亞基配位體-集合的離子通道組成，所述離子通道能夠調(diào)節(jié)刺激性的突觸后電流。目前已經(jīng)識別出三種亞類的離子移變的谷氨酸受體，并且，盡管谷氨酸可以作為這三種受體亞類的激動劑，但是還發(fā)現(xiàn)了可以活化這些亞類的選擇性的配位體。離子移變的谷氨酸受體根據(jù)其各自的選擇性配位體命名:kainate受體、AMP A受體和NMD A受體。第二類谷氨酸受體被命名為親代謝性谷氨酸受體(mGluR)，這是一種G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)，根據(jù)其位點(突觸之前或者突觸之后)，這種受體能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放或者突觸傳遞的力量。所述親代謝性谷氨酸受體(mGluR)是C族G蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)，其特征是在該受體的氨基末端區(qū)域具有一種大型的(大約560個氨基酸)“捕蠅草”激動劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)。這種獨特的激動劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)將C族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)與A族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)區(qū)別開來，在A族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質(zhì)耦合受體(GPCR)中，激動劑結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)存在于7-鏈橫跨膜跨度(7TM)區(qū)域或者存在于將該鏈與該區(qū)域連接在一起的細(xì)胞外環(huán)中。迄今為止，已經(jīng)識別、克隆并測序了八種不同的親代謝性谷氨酸受體(mGluR)。根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性，并主要結(jié)合細(xì)胞內(nèi)信號途徑和藥理學(xué)，所述親代謝性谷氨酸受體(mGluR)被分為三組:組I (親代謝性谷氨酸受體I (mGluRl)和親代謝性谷氨酸受體5 (mGluR5))、組II (親代謝性谷氨酸受體2 (m GluR2)和親代謝性谷氨酸受體3 (mGluR3))和群III (親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性谷氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性谷氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性谷氨酸受體8(mGluR8))。組I的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)于Gaq/ΙΙ耦合從而增加肌醇磷酸和新陳代謝，并因此增加細(xì)胞內(nèi)的鈣。組I的親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)主要是在突觸后發(fā)現(xiàn)的，并且對離子通道活動性和神經(jīng)元的興奮性具有調(diào)節(jié)作用。組11(親代謝性谷氨酸受體2(mGluR2)和親代謝性谷氨酸受體3 (mGluR3))和組III (親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性谷氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性谷氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性谷氨酸受體8(mGluR8))中，親代謝性谷氨酸受體(mGluR)主要在突觸后被發(fā)現(xiàn)，其中，他們能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞介質(zhì)(例如，谷氨酸)的釋放。組II的親代謝性谷氨酸受體(mGluR)和組III的親代謝性谷氨酸受體(mGluR)與Gai以及他們的關(guān)聯(lián)效應(yīng)因子(例如，腺苷酸環(huán)化酶)相耦合。親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)屬于組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)亞族，并且顯著性的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸前的位置(Benitez et al.,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作為一種自動受體和異源受體，來調(diào)節(jié)GAB A和谷氨酸的釋放。親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)還顯示能夠在一些突觸后的位置低水平表達(dá)(Benitez et al.，2000).許多的報告指出，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)最常見的在腦部區(qū)域表達(dá)，尤其在已知對基底神經(jīng)節(jié)的功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Bradley et al., 1999 ；Corti et al., 2002 ；Kuramoto et al., 2007 ；Marino et al., 2003a),在已知對學(xué)習(xí)和記憶功能發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Bradley et al., 1996),在已知對視力發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知對小腦功能發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Makoff et al.，1996)，在已知對飲食和下丘腦激素的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Flor et al.，1995)，在已知對睡眠和醒覺發(fā)揮重要作用的神經(jīng)元中表達(dá)(Noriega et al，2007)，以及在其他神經(jīng)元中表達(dá)。有很多文章報道描述了親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)在調(diào)節(jié)帕金森氏癥中的作用(Battaglia et al.,2006 ；Lopez et al., 2007 ；Marino et al., 2005 ；Marino et al.，2003b ；0ssowska et al.,2007 ；Valenti et al., 2003),在調(diào)節(jié)憂慮癥中的作用(Stachowicz et al.,2006 ；Stachowiczet al.,2004),在調(diào)節(jié)飲用酒精之后的發(fā)力效果中的作用(Blednov et al., 2004),在承認(rèn)神經(jīng)元死亡和神經(jīng)元存活中的作用(Saxe et al, 2007),對癲癇癥的作用(Chapman et al,2001 ；Pitsch et al，2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al.,2005)和對癌癥，尤其是髓母細(xì)胞瘤的作用(Iacovelli et al.,2004)。另外，有證據(jù)說明親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體的活化作用(用郎格罕氏島(islets of Langerhans)表示)會抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)的活化作用可能有效地治療涉及葡萄糖代謝缺損的疾病，例如，低血糖癥、2類糖尿病，和肥胖。同時，有報道說，組III親代謝性谷氨酸受體(mGluR)的活化作用，尤其是親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治療神經(jīng)發(fā)炎性疾病,例如,多發(fā)性硬化和有關(guān)的紊亂(Besong et al, 2002) 親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體有兩種可以在味覺組織中表達(dá)的變體；并且因此，親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的活化作用可以被用作味覺增強劑、某些味道的阻斷劑、或者增味劑、調(diào)味劑或者其他的食品添加劑(Kurihara，2009 ;Chaudhari et al,2009).
盡管關(guān)于親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但是仍然缺少能夠有效強化親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)的化合物，從而更為有效的治療與谷氨酸的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂疾病，以及炎癥性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、紊亂的新陳代謝功能和與谷氨酸的機(jī)能障礙有關(guān)的胃口增大和涉及親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)的疾病。進(jìn)一步來說，傳統(tǒng)的親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體調(diào)節(jié)因子通常不能滿足水溶性的要求并且顯示出較差的口服生物利用率。本發(fā)明可以滿足這些需要以及其他需 要
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的目的，如這里所包含的和廣泛的描述的，本發(fā)明，在一個方面，涉及能夠有效用作親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)受體活性異構(gòu)調(diào)節(jié)因子的化合物，制造該化合物的方法，包括該化合物的藥物組合物，以及使用這些治療與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂(例如，帕金森氏癥)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步公開了能夠有效用于治療與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病的方法和藥物組合物。在一個方面，這里公開的化合物會影響親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)對激動劑的敏感性，且不與正構(gòu)激動劑結(jié)合位點結(jié)合，或者，本發(fā)明化合物不會作為正構(gòu)激動劑。這里公開的是用于治療哺乳動物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過下式(I)表示:
權(quán)利要求
1.用于治療哺乳動物中神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙或者其他與親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效治療該哺乳動物的機(jī)能障礙，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過式(I)表示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述機(jī)能障礙是帕金森氏病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述機(jī)能障礙是精神分裂癥，精神病，“精神分裂譜系”疾病，抑郁癥，雙向疾病，認(rèn)知能力障礙，精神錯亂，健忘癥，焦慮癥，注意力問題，肥胖病，飲食疾病，或者NMDA受體有關(guān)的疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述機(jī)能障礙是帕金森氏癥、焦慮癥、飲酒后發(fā)力效果、神經(jīng)元的最終執(zhí)行和神經(jīng)存活、癲癇癥、或者某些癌癥，例如，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、發(fā)炎(例如，多發(fā)性硬化)和代謝失調(diào)(例如，糖尿病)和與谷氨酸功能障礙有關(guān)的味覺增強和涉及親代謝性谷氨酸受體4的疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述哺乳動物被診斷出機(jī)能失調(diào)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括識別需要治療機(jī)能失調(diào)的哺乳動物的步驟。
8.增強主體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括對主體給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效增強主體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性，該化合物具有的結(jié)構(gòu)可以通過式(1)表示:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述主體是哺乳動物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述主體是人。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述主體被診斷出需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，進(jìn)一步包括識別需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的主體的步驟。
13.強化至少一個細(xì)胞中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)活性的方法，包括將至少一個細(xì)胞與至少一個具有如下式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物相接觸的步驟:
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述細(xì)胞是哺乳動物細(xì)胞。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述細(xì)胞是人類細(xì)胞。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，在接觸步驟之前，所述細(xì)胞被從主體中分離出來。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述主體是哺乳動物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述主體是人。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述接觸是通過對主體給藥完成的。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0xlO-8.
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.ΟχΙΟΛ
25.具有由下式(I)所代表的結(jié)構(gòu)的化合物:
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R2和/或R3、以及W可以一起環(huán)化形成選擇性的被一個或者一個以上R8取代的、在包括R2和R3的任意位置包含C、0、S或者N的3_8元環(huán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中，R2和/或1 3、以及W可以一起環(huán)化形成選擇性的被一個或者一個以上R8取代的、在包括R2和R3的任意位置包含C、0、S或者N的4元或者5元環(huán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R2、R3、以及W、環(huán)化形成C3_7環(huán)烷基、芳基、惡嗪、噻嗪、二惡噻嗪、吡嗪、咪唑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R2、R3、以及W、環(huán)化形成咪唑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R2、R3、以及W、環(huán)化形成 下式(II)所示化合物:
31.根據(jù)權(quán)利要求30所示的化合物，其中，其中，X，Z，Y是C。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所示的化合物，其中，R1是選擇性取代的吡啶、噻唑、嘧啶、呋喃。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所示的化合物，其中，R1是選擇性取代的2-吡啶。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所示的化合物，其中，X1是SO2或者S。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所示的化合物，其中，R4是選擇性取代的苯甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所示的化合物，其中，R4是選擇性的被至少一個鹵素取代的苯甲基。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，R7是鹵素。
38.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，X，W，Z，Y是C。
39.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，X1是SO2或者S。
40.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，X2是NH。
41.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R4是選擇性取代的苯甲基。
42.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R4是被至少一種鹵素取代的苯甲基。
43.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R2和R3—起形成CO。
44.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R1是選擇性取代的雜芳基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中，R1是選擇性取代的吡啶。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中，R1是選擇性取代的嘧啶。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中，R1是選擇性取代的呋喃。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中，吡啶是鹵素取代的和/或烷基取代的吡啶。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中，R1選擇性取代的2-吡啶。
50.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，W，X，Y，Z都是C；X2是NH，R2和R3 —起形成CO，X1是S02，R4是選擇性取代的苯甲基。
51.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，具有下式:
52.—種藥物組合物,包括具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物:
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.ΟχΙΟΛ
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.ΟχΙΟΛ
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中，R2和/或1 3、以及W可以一起環(huán)化形成選擇性的被一個或者一個以上R8取代的、在包括R2和R3的任意位置包含C、0、S或者N的3-8元環(huán)。
59.根據(jù)權(quán)利要求52所 述的藥物組合物，其中，R2和/或1 3、以及W可以一起環(huán)化形成選擇性的被一個或者一個以上R8取代的、在包括R2和R3的任意位置包含C、0、S或者N的4元或者5元環(huán)。
60.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中，R2、R3、以及W、環(huán)化形成C3_7環(huán)烷基、芳基、惡嗪、噻嗪、二惡噻嗪、吡嗪、咪唑。
61.根據(jù)權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其中，R2、R3、以及W、環(huán)化形成咪唑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其中，R2、R3、以及W、環(huán)化形成具有下式(II)的化合物:
63.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中，其中，X，Z，Y是C。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中,R1是選擇性取代的吡啶、噻唑、嘧啶、呋喃。
65.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中，R1是選擇性取代的2-吡啶。
66.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中，X1是SO2或者S。
67.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中，R4是選擇性取代的苯甲基。
68.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中，R4是選擇性的被至少一個鹵素取代的苯甲基。
69.根據(jù)權(quán)利要求62所示的藥物組合物，其中，R7是鹵素。
70.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，X，W，Z，Y是C。
71.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，X1是SO2或者S。
72.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，X2是NH。
73.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，R4是選擇性取代的苯甲基。
74.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，R4是被至少一種鹵素取代的苯甲基。
75.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，R2和R3—起形成CO。
76.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，R1是選擇性取代的雜芳基。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所示的藥物組合物，其中，R1是選擇性取代的吡啶。
78.根據(jù)權(quán)利要求76所示的藥物組合物，其中，R1是選擇性取代的嘧啶。
79.根據(jù)權(quán)利要求76所示的藥物組合物，其中，R1是選擇性取代的呋喃。
80.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中，吡啶是鹵素取代的和/或烷基取代的吡啶。
81.根據(jù)權(quán)利要求77所示的藥物組合物，其中，R1選擇性取代的2-吡啶。
82.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，其中，W，X，Y，Z都是C；X2是NH，R2和R3 —起形成CO，X1是S02，R4是選擇性取代的苯甲基。
83.根據(jù)權(quán)利要求52所示的藥物組合物，具有下式:
84.一種用于增強至少一個細(xì)胞中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)活性的方法，包括將至少一個細(xì)胞與至少一種權(quán)利要求25所述的化合物相接觸的步驟，化合物的量能夠有效加強所述至少一個細(xì)胞中的親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性。
85.一種用于增強主體中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)活性的方法，包括對主體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求25所述的化合物的步驟，給藥劑量或者數(shù)量能夠有效加強主體中的親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述主體是哺乳動物。
87.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中，所述主體是人。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述主體被診斷出需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性。
89.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，進(jìn)一步包括識別需要增強親代謝性谷氨酸受體4(mGluR4)活性的主體的步驟。
90.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個權(quán)利要求25所述的化合物的步驟，給藥劑量和數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的疾病。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中，所述疾病選自:精神病，精神分裂癥，行為疾病，分裂性行為失常，雙向疾病，憂慮的精神病情節(jié)，與精神病有關(guān)的焦慮，精神病性情緒性疾病，比如嚴(yán)重的抑郁癥；與精神病有關(guān)的情緒性疾病，急性躁狂，與雙向疾病有關(guān)的抑郁癥，與精神分裂癥有關(guān)的情緒性疾病，智力遲鈍的行為表現(xiàn)，行為疾病，孤獨癥；運動障礙，Tourette氏綜合癥，運動不能的強直綜合癥，與帕金森癥有關(guān)的運動障礙，遲發(fā)性運動障礙、藥物誘發(fā)的和基于神經(jīng)退化的運動障礙，注意力不足多動癥，能力障礙，癡呆，并且記憶疾病。
92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法、其中所述疾病是帕金森癥。
93.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述疾病是與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性機(jī)能障礙有關(guān)的有關(guān)神經(jīng)學(xué)疾病和/或精神錯亂。
94.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述疾病是與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受:體活性機(jī)能障礙有關(guān)的有關(guān)神經(jīng)學(xué)疾病和/或精神錯亂，選自:精神分裂癥、精神病、“精神病譜”疾病、抑郁癥、雙向疾病、認(rèn)識能力疾病、精神錯亂、健忘癥、憂慮癥、注意力疾病、肥胖病、飲食疾病，和NMDA受體有關(guān)的疾病。
95.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法、其中所述哺乳動物是人類。
96.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法、在給藥步驟之前，其中所述哺乳動物已經(jīng)診斷出所述疾病。
97.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，進(jìn)一步包括識別需要治療這些疾病的哺乳動物的方法。
98.一種用于制備用于增強哺乳動物中親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性的藥物的方法，包括將具有下式(I)所表示結(jié)構(gòu)的化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合:
99.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的衍生物在增強哺乳動物體內(nèi)親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性方面的應(yīng)用，其中，所述化合物具有由下式所表示的結(jié)構(gòu):
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體.4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體.4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
102.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體.4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.0x10'
103.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.ΟχΙΟΛ
104.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中所述化合物顯示的親代謝性谷氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小于大約1.ΟχΙΟΛ
105.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中，所述化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
106.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中，所述哺乳動物是人。
107.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，作為味覺增強劑。
108.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，作為哺乳動物疾病的治療。
109.根據(jù)權(quán)利要求99所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是神經(jīng)病學(xué)疾病和/或精神錯亂，或者其他與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)受體活性機(jī)能障礙相關(guān)的疾病狀態(tài)。
110.根據(jù)權(quán)利要求85所述的應(yīng)用，其中，所述疾病是帕金森癥。
111.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和已知具有增加親谷氨酸受體活性的副作用的藥物的步驟，所述化合物的給藥劑量或者數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的機(jī)能障礙，所述化合物具有由下式所表示的結(jié)構(gòu):
112.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和已知能夠治療與增加的親代謝性谷氨酸受體活性有關(guān)的疾病的藥物的步驟，所述化合物的給藥劑量或者數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的機(jī)能障礙，所述化合物具有由下式(I)所表示的結(jié)構(gòu):
113.一種用于治療哺乳動物中與親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)有關(guān)的神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙及其他疾病狀態(tài)的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和已知能夠治療神經(jīng)傳遞機(jī)能缺陷或者其他與mGluR4有關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物的步驟，所述化合物的給藥劑量或者數(shù)量能夠有效的治療哺乳動物中的機(jī)能障礙，所述化合物具有由下式(I)所表示的結(jié)構(gòu):
114.根據(jù)權(quán)利要求111-113中任意一項所述的方法，其中，所述共同給藥是基本上同時的。
115.根據(jù)權(quán)利要求111-113中任意一項所述的方法，其中，所述共同給藥是先后進(jìn)行的。
116.根據(jù)權(quán)利要求111-113中任意一項所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
117.根據(jù)權(quán)利要求111-113中任意一項所述的方法，其中，所述機(jī)能障礙是帕金森氏癥。
118.根據(jù)權(quán)利要求111-113中任意一項所述的方法，其中所述機(jī)能障礙是精神分裂癥、精神病、“精神病譜”疾病、抑郁癥、雙向疾病、認(rèn)識能力疾病、精神錯亂、健忘癥、憂慮癥、注意力疾病、肥胖病、飲食疾病，和NMDA受體有關(guān)的疾病。
119.一種試劑盒，包括具有下式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物:
120.根據(jù)權(quán)利要求119所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同配制的。
121.根據(jù)權(quán)利要求96所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同包裝的。
全文摘要
在一個方面，本發(fā)明涉及有效作為親代謝性谷氨酸受體4亞類(mGluR4)變構(gòu)增效劑/陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)物的砜類化合物；制造該化合物的合成方法；包括該化合物的藥物組合物；和這些化合物的使用方法，例如，在治療神經(jīng)病學(xué)上的疾病和精神錯亂或者其他與谷氨酸功能障礙有關(guān)的疾病狀態(tài)方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/53GK103079570SQ201080058971
公開日2013年5月1日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者P·J·康那, C·W·林斯利, C·R·霍普金斯, C·D·韋烏爾, C·M·尼斯溫德, 張耀延 申請人:范德比爾特大學(xué)