專利名稱：N1-吡唑并螺酮乙酰輔酶a羧化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作こ酰輔酶A羧化酶的抑制劑的經(jīng)取代的吡唑并螺酮(pyrazolospiroketone)化合物,及其用于治療可通過抑制こ酰輔酶A羧化酶而進行調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的用途。
背景技術(shù)：
こ酰輔酶A羧化酶(ACC)為在大多數(shù)物種中發(fā)現(xiàn)的酶家族，且經(jīng)由催化從こ酰輔酶A產(chǎn)生丙ニ?；?CoA而與脂肪酸合成和代謝有夫。在哺乳動物中，已確定了 ACC酶的2種同種型。ACC1，其在脂質(zhì)合成組織(諸如脂肪和肝臟)中以高水平表達，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關(guān)鍵步驟。如果こ酰輔酶A不被羧酸化以形成丙ニ?；?CoA，那么其將使用檸檬酸循環(huán)(Krebs cycle)進行代謝。ACC2，其是肝臟ACC的次要組分，但在心臟和骨骼肌肉中是主要的同種型，催化在線粒體的胞質(zhì)表面產(chǎn)生丙ニ酰基-CoA，且通過抑制肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通過增加脂肪酸利用和通過阻止從頭脂肪酸合成的増加，ACC抑制劑(ACC-I)的慢性施用也可在消費高或低脂飲食的肥胖者體內(nèi)耗盡肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存，從而導(dǎo)致體脂肪的選擇性損耗。Abu-Etheiga等人進行的研究表明，ACC2在控制脂肪酸氧化中起關(guān)鍵作用，因此，其提供了抗肥胖和肥胖相關(guān)疾病(諸如2型糖尿病)的治療靶標。參見Abu_Etheiga，L.，等人，‘-Acetyl-しoA carboxylase2 mutant mice are protected against obesity anddiabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets’TNAS, 100(18) 10207-10212(2003)。也參見Choi, C. S.，等人,“Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improvesinsulin sensitivity”PNAS, 104(42) 16480-16485(2007)。肝脂質(zhì)累積引起肝臟胰島素抗性且促成2型糖尿病的發(fā)病變得越來越清楚。Salvage等人證明，ACCl和ACC2兩者都參與調(diào)節(jié)肝細胞中的脂肪氧化，而ACCl (大鼠肝臟中的主要同種型)為脂肪酸合成的唯一調(diào)節(jié)劑。此外，在他們的模型中，需要2種同種型的組合減少以顯著地降低肝臟的丙ニ酰基-CoA水平、增加喂食狀態(tài)的脂肪氧化、減少脂質(zhì)積累和改善胰島素的體內(nèi)作用。因此，顯示肝臟ACCl和ACC2抑制劑可用于治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性。參見,Savage, D. B.等人,“Reversal of diet-inducedhepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisenseoligonucleotideinhibitors of acetyl-CoA carboxyla ses I and 2，，J Clin Invest doi :10. 1172/JCI27300。也參見，Oh, ff.,等人，“ Glucose and fat metabolism in adipose tissue ofacetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice”PNAS, 102(5) 1384-1389(2005)。因此，需要包含ACCl和/或ACC2抑制劑的藥物，以通過抑制脂肪酸合成和通過增加脂肪酸氧化來治療肥胖和肥胖相關(guān)疾病(諸如，NAFLD和2型糖尿病)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具式(I)結(jié)構(gòu)的化合物權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為((^-(6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或四氫呋喃基；且妒為氫或甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為こ基、異丙基或叔丁基；各R3為氫；且R4為苯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噴哚基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噴唑基、噴哚啉酮基、萘啶基、喹啉基、喹啉酮基、ニ氫喹啉酮基、氧代-ニ氫喹啉酮基、異喹啉基、異喹啉酮基、dihydro isoquinony I或oxo-dihydroisoquinonyl,各自任選地經(jīng)I至3個獨立地選自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、ニ甲氨基、酰氨基、氰基、苯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、批啶基或嗎啉基的取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為異丙基或叔丁基；R2為氫； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4為吲唑基、苯并咪唑基、I-氧代-1，2-ニ氫異喹啉基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基、2-氧代-2，3- ニ氫-IH-苯并[d]咪唑基、IH-吡唑基苯基、IH-吡唑基吡啶基或IH-咪唑基苯基，各自任選地經(jīng)I至2個甲基、氯或氟取代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.ー種化合物，其選自 I-異丙基-I’ - (I-氧代-1，2- ニ氫異喹啉-6-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-異丙基-I’ - (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; 1-(叔丁基)-1’ -(2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-1’ - (IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮;I-(叔丁基)-1’ - (IH-吲唑-5-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮； I-(叔丁基)-1’ - (2-氧代-2，3- ニ氫-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; I-異丙基-I’ - (2-氧代-2，3- ニ氫-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; I’ - (7-氟-IH-吲唑-5-羰基)-ト異丙基_4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮； I-異丙基-I’ - (I-甲基-2-氧代-2，3- ニ氫-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (1H)-酮； I’ - (7-氯-2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-ト異丙基_4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; Γ- (IH-吲唑-6-羰基)-1-異丙基-4，6-ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; I-異丙基-I’ - (3- (1H-吡唑-4-基)苯甲?；?-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7(1H)-酮； I-異丙基-I’ - (2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; Γ- (IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6-ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; Γ- (IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-3-甲基-4，6-ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7(1H)-酮； I-(叔丁基)-1’ -(2-( IH-吡唑-3-基)吡啶-4-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-I’ -(3-( IH-吡唑-3-基)苯甲酰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-異丙基-I’ - (1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-I’ - (4- (1H-咪唑-2-基)苯甲?；?-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮; I-(叔丁基)-I’ - (3- (1H-咪唑-2-基)苯甲酰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮；或 I-(叔丁基)-1’ - (IH-吲唑-6-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]_7 (IH)-酮； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求6的化合物，其選自 I-異丙基-I’ - (2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-羰基)-4，6- ニ氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮;1’ - (IH-吲唑-6-羰基)-1-異丙基-4，6-ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; 1’- (IH-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4，6-ニ氫螺[吲唑-5，4’-哌啶]-7 (IH)-酮; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.ー種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I至7中任ー項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求8的組合物，其進ー步包含至少ー種另外的抗糖尿病劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述抗糖尿病劑選自ニ甲雙胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列本脲、格列美服、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃他丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、こ格列酷、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、沙司他丁、巴格列酮、環(huán)格列酮、達格列酮、恩格列酮、伊格列酮、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、艾生丁-3、艾生丁 _4、曲度奎明、白藜蘆醇、西替歐醛萃取物、西格列汀、維格列汀、阿格列汀和沙格列汀。
11.用于治療或延遲動物2型糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥的進展或發(fā)作的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求I至7中任ー項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用給需要該治療的動物的步驟。
12.用于治療動物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求I至7中任ー項的化合物施用至需要該治療的動物的步驟。
13.用于治療或延遲動物2型糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥的進展或發(fā)作的方法，其包括將權(quán)利要求8至10中任一項的藥物組合物施用給需要該治療的動物的步驟。
14.權(quán)利要求13的方法，其中2型糖尿病和糖尿病相關(guān)病癥的進展或發(fā)作被延遲。
15.用于治療動物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的方法，其包括將權(quán)利要求8至10中任一項的藥物組合物施用至需要該治療的動物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3及R4如本文中所定義；其藥物組合物；以及其在治療動物中的可通過抑制乙酰輔酶A羧化酶進行調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥中的用途。
文檔編號A61P1/16GK102695708SQ201080059647
公開日2012年9月26日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
發(fā)明者D·A·格里菲斯, D·W-S·孔, S·W·巴格利 申請人:輝瑞大藥廠